TKK Dissertations 219 Espoo 2010 TOTAL SYNTHESIS OF AMAMINOLS Doctoral Dissertation Esa Kumpulainen Aalto University School of Science and Technology Faculty of Chemistry and Materials Sciences Department of Chemistry TKK Dissertations 219 Espoo 2010 TOTAL SYNTHESIS OF AMAMINOLS Doctoral Dissertation Esa Kumpulainen Doctoral dissertation for the degree of Doctor of Science in Technology to be presented with due permission of the Faculty of Chemistry and Materials Sciences for public examination and debate in Auditorium KE2 (Komppa Auditorium) at the Aalto University School of Science and Technology (Espoo, Finland) on the 17th of April 2010 at 12 noon. Aalto University School of Science and Technology Faculty of Chemistry and Materials Sciences Department of Chemistry Aalto-yliopisto Teknillinen korkeakoulu Kemian ja materiaalitieteiden tiedekunta Kemian laitos Distribution: Aalto University School of Science and Technology Faculty of Chemistry and Materials Sciences Department of Chemistry P.O. Box 16100 (Kemistintie 1) FI - 00076 Aalto FINLAND URL: http://chemistry.tkk.fi/en/research/organic/ Tel. +358-9-470 22527 Fax +358-9-470 22538 E-mail: [email protected] © 2010 Esa Kumpulainen ISBN 978-952-60-3092-0 ISBN 978-952-60-3093-7 (PDF) ISSN 1795-2239 ISSN 1795-4584 (PDF) URL: http://lib.tkk.fi/Diss/2010/isbn9789526030937/ TKK-DISS-2742 Multiprint Oy Espoo 2010 ABSTRACT OF DOCTORAL DISSERTATION AALTO UNIVERSITY SCHOOL OF SCIENCE AND TECHNOLOGY P.O. BOX 11000, FI-00076 AALTO http://www.aalto.fi Author Esa Kumpulainen Name of the dissertation Total Synthesis of Amaminols Manuscript submitted 22.01.2010 Manuscript revised 18.03.2010 Date of the defence 17.04.2010 Monograph Article dissertation (summary + original articles) Faculty Faculty of Chemical and Materials Sciences Department Department of Chemistry Field of research Organic Chemistry Opponent(s) Prof. Markus Kalesse Supervisor Prof. Ari Koskinen Instructor Prof. Ari Koskinen Abstract Amaminols A and B are cytotoxic bicyclic aminoalcohols isolated in 1999 from an unidentified tunicate of the family Polyclinidae, with an IC50 value of 2.1 μg/mL against P388 murine leukaemia cells. These cytotoxic properties could have potential importance in the development of new therapeutical agents for cancer treatment. Since the source of amaminols is practically unknown, the development of a practical synthesis route is probably the only way to obtain material for further evaluation of biological activities of these compounds. This thesis describes the total synthesis of amaminol A using an enantioselective organocalalytic intramolecular Diels-Alder reaction as one of the key steps. The full carbon skeleton of amaminol A is constructed using the Horner-Wadsworth-Emmons reaction of a phosphonate derived from natural amino acid L-alanine. Strategic reduction with copper hydride proved to be highly important and led to further development of this technology. Final reduction followed by removal of protections gave synthetic amaminol A, which was found to be identical with the isolated natural product. Our synthetic amaminol A was tested against various cancer cell lines at the National Cancer Institute. The second part of this thesis focuses on copper hydrides. The literature part presents an extensive review of achiral phosphine stabilized copper hydrides used in conjugate reductions of various α,β-unsaturated systems. Further development by us led to a highly selective method for reduction of α-chiral enones. This was also the first phosphite stabilized copper hydride methodology used in synthesis. Applicability of this new method was demonstrated in the synthesis of amaminol A. The third part of the thesis describes mechanistic studies of aerobic oxidations of alcohols catalyzed by copper- TEMPO system. Detailed evaluation of different catalyst components revealed second order kinetic correlation for copper and first order correlation for TEMPO. This information was used to generate a new mechanistic proposal which was in agreement with the obtained kinetic data. Oxidation of allylic primary alcohols with CuBr2- TEMPO system was found to be highly efficient. Oxidation of aliphatic alcohols proved to be more challenging and required the use of copper triflate. Keywords amaminol, total synthesis, biological activity, copper hydride, oxidation ISBN (printed) 978-952-60-3092-0 ISSN (printed) 1795-2239 ISBN (pdf) 978-952-60-3093-7 ISSN (pdf) 1795-4584 Language English Number of pages 149 p. Publisher Aalto University School of Science and Technology, Department of Chemistry Print distribution Aalto University School of Science and Technology, Department of Chemistry The dissertation can be read at http://lib.tkk.fi/Diss/2010/isbn9789526030937/ VÄITÖSKIRJAN TIIVISTELMÄ AALTO-YLIOPISTO TEKNILLINEN KORKEAKOULU PL 11000, 00076 AALTO http://www.aalto.fi Tekijä Esa Kumpulainen Väitöskirjan nimi Amaminolien kokonaissynteesi Käsikirjoituksen päivämäärä 22.01.2010 Korjatun käsikirjoituksen päivämäärä 18.03.2010 Väitöstilaisuuden ajankohta 17.04.2010 Monografia Yhdistelmäväitöskirja (yhteenveto + erillisartikkelit) Tiedekunta Kemian ja materiaalitieteiden tiedekunta Laitos Kemian laitos Tutkimusala Orgaaninen kemia Vastaväittäjä(t) Prof. Markus Kalesse Työn valvoja Prof. Ari Koskinen Työn ohjaaja Prof. Ari Koskinen Tiivistelmä Amaminolit A ja B ovat bisyklisiä aminoalkoholeja, jotka eristettiin vuonna 1999 tunnistamattomasta Polyclinidae suvun vaippaeläimestä. Amaminolien on havaittu estävän hiiren P388 leukemiasolujen kasvua IC50 arvolla 2.1 μg/mL. Tämä bioaktiivisuus voi osoittautua hyödylliseksi uusien syöpälääkkeiden kehityksessä. Amaminolien luonnollinen lähde on käytännössä tuntematon, joten kokonaissynteesi on ainoa käytännöllinen tapa tuottaa ainetta bioaktiivisuuden jatkotutkimuksiin. Tässä väitöskirjassa kuvataan amaminol A:n ensimmäinen kokonaissynteesi, jonka eräänä avainreaktiona oli enantio-selektiivinen organokatalyyttinen Diels-Alder reaktio. Hiiliketju täydennettiin käyttämällä Horner- Wadsworth-Emmons reaktiota, johon käytettiin luonnollisesta L-alaniinistä johdettua fosfonaattia. Strategisesti tärkeä konjugaattipelkistys tehtiin kuparihydridin avulla. Viimeinen stereokeskus tehtiin diastereoselektiivisellä pelkistyksellä, jonka jälkeen typen suojaryhmä poistettiin. Täten saatiin synteettinen amaminoli A, jonka spektridatan havaittiin olevan yhtenevä luonnosta eristetyn aineen kanssa. Synteettinen amaminoli testattiin yhdysvaltain National Cancer Institutessa useita eri syöpäsolulinjoja vastaan. Väitöskirjan toinen osio keskittyy kuparihydrideihin. Kirjallisuusosiossa esitellään kattava tietopaketti kirjallisuudessa esiintyvien fosfiinistabiloitujen kuparihydridien käytöstä erilaisten systeemien konjugaattipelkistyksissä. Havaittuamme puutteen käytettävissä olevista metodeista, kehitimme itse selektiivisen pelkistyksen α-kiraalisille enoneille. Samalla tulimme kehittäneeksi ensimmäisen synteesimenetelmän, jossa kuparihydridi on stabiloitu fosfiitilla. Lopuksi osoitimme tämä uuden menetelmän käytettävyyden amaminoli A:n synteesissä. Väitöskirjan kolmannessa osiossa esitetään mekanistinen tutkimus kupari-TEMPO katalysoitujen alkoholien hapetuksessa käyttäen happea terminaalisena hapettimena. Katalyyttikomponenttien merkityksen tutkimus osoitti kuparin määrän noudattavan toisen asteen kinetiikkaa. TEMPO-kofaktorin havaittiin puolestaan noudattavan ensimmäisen asteen kinetiikkaa. Tutkimuksen perusteella luotiin uusi mekanistinen esitys, joka noudattaa mitattua informaatiota. Allyylisten alkoholien hapettaminen onnistui tehokkaasti CuBr2-TEMPO katalyysillä. Alifaattisten alkoholien hapettaminen oli haastavampaa ja vaati kuparilähteen vaihtamisen kuparitriflaattiin. Asiasanat amaminol, kokonaissynteesi, biologinen aktiivisuus, kuparihydridi, hapetus ISBN (painettu) 978-952-60-3092-0 ISSN (painettu) 1795-2239 ISBN (pdf) 978-952-60-3093-7 ISSN (pdf) 1795-4584 Kieli englanti Sivumäärä 149 s. Julkaisija Aalto-yliopiston teknillinen korkeakoulu, Kemian laitos Painetun väitöskirjan jakelu Aalto-yliopiston teknillinen korkeakoulu, Kemian laitos Luettavissa verkossa osoitteessa http://lib.tkk.fi/Diss/2010/isbn9789526030937/ ACKNOWLEDGEMENTS The research work reported in this thesis was carried out in the Department of Chemistry, Helsinki University of Technology (TKK), during 2004-2010. The study was financially supported by National Technology Agency of Finland (TEKES) until the end of 2005. From 2006 to 2009 I was awarded a graduate fellowship from The Graduate School of Organic Chemistry and Chemical Biology. I addition, I wish to express my gratitude to financial support from Orion Farmos Research Foundation and Tekniikan edistämissäätiö – TES. I wish to thank my supervisor Professor Ari Koskinen for welcoming me into his research group and allowing me to find myself some challenging research targets. I have learned a lot from him in his lecture courses and later by conducting research under his supervision. His knowledge in organic synthesis and in general chemistry is truly impressive. I would also thank Professor Petri Pihko for teaching me new modern ways of organic synthesis. These thanks also belong to my undergraduate supervisors Dr. Sami Selkälä and Dr. Juho Helaja. In addition to my supervisors, I wish to express my gratitude to those people who have made significant contributions to this work, Prof. Kari Rissanen, Dr. Jari Koivisto, M.Sc. Andrejs Pelšs and M.Sc. Kalle Kettunen. Prof. Martin E. Maier and Prof. Philippe Renaud have carefully checked the manuscript and M.Sc.