Mathematical modelling of blood coagulation and thrombus formation under flow in normal and pathological conditions Anass Bouchnita To cite this version: Anass Bouchnita. Mathematical modelling of blood coagulation and thrombus formation under flow in normal and pathological conditions. Other [q-bio.OT]. Université de Lyon; École Mohammadia d’ingénieurs (Rabat, Maroc), 2017. English. NNT : 2017LYSE1300. tel-01672317v3 HAL Id: tel-01672317 https://hal.archives-ouvertes.fr/tel-01672317v3 Submitted on 5 Jun 2018 HAL is a multi-disciplinary open access L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est archive for the deposit and dissemination of sci- destinée au dépôt et à la diffusion de documents entific research documents, whether they are pub- scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, lished or not. 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Université Mohamed V Université de Lyon Ecole Mohammadia d'Ingénieurs Université Claude Bernard Lyon 1 Centre des Etudes Doctorales: Sciences Ecole doctorale: Evolution Ecosystèmes et Techniques pour l'Ingenieur Microbiologie Modélisation (E2M2) No d’ordre NNT : 2017LYSE1300 THÈSE DE DOCTORAT EN COTUTELLE Pour obtenir le grade de Docteur en Physiologie et Biologie des Organismes - Populations - Interactions de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et Docteur en Sciences et Techniques de l’Ingénieur de l’Ecole Mohammadia d’Ingénieurs, Université Mohamed V Soutenue publiquement le 04/12/2017, par : Anass BOUCHNITA Mathematical modelling of blood coagulation and thrombus formation under flow in normal and pathological conditions Devant le jury composé de : Pr. Soumaya BOUJENA, Professeure, Université Hassan II Rapporteure Pr. Rachid ELLAIA, Professeur, EMI Rabat Rapporteur Pr. Adélia SEQUEIRA, Professeure, CEMAT Portugal Rapporteure Pr. Stéphane AVRIL, Professeur, Mines Saint Etienne Examinateur Pr. François GUEYFFIER, Professeur et praticien hospitalier, UCBL Lyon Examinateur Pr. Michel TOD, Professeur et praticien hospitalier, UCBL Lyon Examinateur Pr. Rajae ABOULAICH, Professeure, EMI Rabat Directrice de thèse Dr. Patrice NONY, Praticien hospitalier, Hospices Civils de Lyon Directeur de thèse Pr. Khalid NAJIB, Professeur, ENSMR Rabat Invité Pr. Vitaly VOLPERT, Directeur de recherche, CNRS, Invité 2 Remerciements Il me sera difficile de remercier tout le monde car c’est à l’aide de nombreuses personnes que j’ai pu mener cette thèse à son terme. Tout d’abord, je voudrais exprimer ma profonde gratitude envers mes trois directeurs de thèse. Je remercie chaleureusement Professeur Rajae ABOULAICH pour sa gentillesse, sa disponibilité, son aide et soutien sur les plans personnels et professionnels. C’est grâce à elle que j’ai pu découvrir les appli- cations biomédicales de la modélisation mathématique. Je remercie également Docteur Patrice NONY pour de m’avoir proposé un sujet aussi riche et intéressant. Ses conseils biomédicaux m’ont énormément aidé dans mes recherches et sa grande expertise clinique m’a certainement assisté à améliorer la qualité de cette dissertation. Je souhaite aussi exprimer ma reconnaissance envers Professeur Vitaly VOLPERT pour sa confiance, sa gentillesse, sa disponibilité, et son soutien inestimables. J’ai été très heureux de travailler et collaborer avec lui dans différents travaux de modélisation. C’était un grand plaisir pour moi d’apprendre de son savoir-faire. Je remercie ensuite Professeur Soumaya BOUJENA, Professeur Rachid ELLAIA, et Professeur Adélia SEQUEIRA d’avoir accepté d’être rapporteurs de cette thèse. Je les remercie pour l’attention et le temps qu’ils ont accordés à mon manuscript. Mes remerciements s’adressent également à Professeur Stéphane AVRIL,Professeur François GUEYFFIER et Professeur Michel TOD de m’avoir fait l’honneur d’accepter de participer jury de cette thèse. Je re- merçie également Professeur Khalid NAJIB qui a accepté l’invitation à ma soutenance. Je remercie également tous les membres de l’équipe EMET du Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive (LBBE) pour tout l’intérêt et le support qu’ils ont accordé à mes travaux. Je remercie aussi l’Institut Camille Jordan (ICJ) pour m’avoir accueilli dans ses locaux et donné l’accès à ses ressources de calcul. Il m’est impossible d’oublier les nombreux collaborateurs avec qui j’ai eu la chance de travailler pendant cette thèse. Je remercie en particulier Tatiana GALOCHKINA, et Alen TOSENBERGER pour les collaborations fructueuses sur différentes questions. Mes remerciements vont aussi au Professeur Yuri VASSILEVSKI et son équipe pour m’avoir donné l’opportunité d’effectuer un stage important au sein de l’Institute of Numerical Mathematics (INM) à Moscou. Finalement, je remercie mes parents et ma famille pour leur soutien tout au long de mes années d’études. 3 Résumé Cette thèse est consacrée à la modélisation mathématique de la coagulation sanguine et de la for- mation de thrombus dans des conditions normales et pathologiques. La coagulation sanguine est un mécanisme défensif qui empêche la perte de sang suite à la rupture des tissus endothéliaux. C’est un processus complexe qui est réglementé par différents mécanismes mécaniques et biochimiques. La for- mation du caillot sanguin a lieu dans l’écoulement sanguin. Dans ce contexte, l’écoulement à faible taux de cisaillement stimule la croissance du caillot tandis que la circulation sanguine à fort taux de cisaillement la limite. Les désordres qui affectent le système de coagulation du sang peuvent provoquer différentes anomalies telles que la thrombose (coagulation exagérée) ou les saignements (insuffisance de coagulation). Dans la première partie de la thèse, nous présentons un modèle mathématique de coagulation san- guine. Le modèle capture la dynamique essentielle de la croissance du caillot dans le plasma et le flux sanguin quiescent. Ce modèle peut être réduit à un modèle qui consiste en une équation de génération de thrombine et qui donne approximativement les mêmes résultats. Nous avons utilisé des simula- tions numériques en plus de l’analyse mathématique pour montrer l’existence de différents régimes de coagulation sanguine. Nous spécifions les conditions pour ces régimes sur différents paramètres patho- physiologiques du modèle. Ensuite, nous quantifions les effets de divers mécanismes sur la croissance du caillot comme le flux sanguin et l’agrégation plaquettaire. La partie suivante de la thèse étudie certaines des anomalies du système de coagulation sanguine. Nous commençons par étudier le développement de la thrombose chez les patients présentant une carence en antihrombine ou l’une des maladies inflammatoires. Nous déterminons le seuil de l’antithrombine qui provoque la thrombose et nous quantifions l’effet des cytokines inflammatoires sur le processus de coagulation. Puis, nous étudions la compensation de la perte du sang après un saignement en utilisant un modèle multi-échelles qui décrit en particulier l’érythropoïèse et la production de l’hémoglobine. Ensuite, nous évaluons le risque de thrombose chez les patients atteints de cancer (le myélome multiple en particulier) et le VIH en combinant les résultats du modèle de coagulation sanguine avec les produits des modèles hybrides (discret-continues) multi-échelles des systèmes physiologiques correspondants. Finalement, quelques applications cliniques possibles de la modélisation de la coagulation sanguine sont présentées. En combinant le modèle de formation du caillot avec les modèles pharmacocinétiques- pharmacodynamiques (PK-PD) des médicaments anticoagulants, nous quantifions l’action de ces traite- ments et nous prédisons leur effet sur des patients individuels. Mots-clés: Coagulation sanguine, formation de caillots dans l’écoulement sanguin, thrombose, saignement, modélisation mathématique, simulation numérique, modèles multi-échelles hybrides, mod- élisation PK-PD des médicaments anticoagulants. 4 Abstract This thesis is devoted to the mathematical modelling of blood coagulation and clot formation under flow in normal and pathological conditions. Blood coagulation is a defensive mechanism that prevents the loss of blood upon the rupture of endothelial tissues. It is a complex process that is regulated by different mechanical and biochemical mechanisms. The formation of the blood clot takes place in blood flow. In this context, low-shear flow stimulates clot growth while high-shear blood circulation limits it. The disorders that affect the blood clotting system can provoke different abnormalities such thrombosis (exaggerated clotting) or bleeding (insufficient clotting). In the first part of the thesis, we introduce a mathematical model of blood coagulation. The model captures the essential dynamics of clot growth in quiescent plasma and blood flow. The model can be reduced to a one equation model of thrombin generation that gives approximately the same results. We used both numerical simulations and mathematical investigation to show the existence of different regimes of blood coagulation. We specify the conditions of these regimes on various pathophysiological parameters of the model. Then, we quantify the effects of various mechanisms on clot growth such as blood flow and platelet aggregation. The next part of the thesis studies some of the abnormalities of the blood clotting system. We begin by investigating the development of thrombosis in patients with antihrombin deficiency and