Monte Carlo microdosimetry of charged-particle microbeam irradiations Eva Torfeh To cite this version: Eva Torfeh. Monte Carlo microdosimetry of charged-particle microbeam irradiations. Astrophysics [astro-ph]. Université de Bordeaux, 2019. English. NNT : 2019BORD0159. tel-02408981 HAL Id: tel-02408981 https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-02408981 Submitted on 13 Dec 2019 HAL is a multi-disciplinary open access L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est archive for the deposit and dissemination of sci- destinée au dépôt et à la diffusion de documents entific research documents, whether they are pub- scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, lished or not. The documents may come from émanant des établissements d’enseignement et de teaching and research institutions in France or recherche français ou étrangers, des laboratoires abroad, or from public or private research centers. publics ou privés. THÈSE PRÉSENTÉE POUR OBTENIR LE GRADE DE DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ DE BORDEAUX ÉCOLE DOCTORALE DES SCIENCES PHYSIQUES ET DE L’INGENIEUR SPÉCIALITÉ : Astrophysique, plasmas, nucléaires Par Eva TORFEH Monte Carlo microdosimetry of charged- particle microbeam irradiations Sous la direction de : M. Philippe BARBERET Soutenue le 01 octobre 2019 Membres du jury : Mme GSCHWIND Régine, professeur, Université de Franche-Comté Présidente Mme BORDAGE Marie-Claude, chargé de recherche, CNRS Rapporteuse M. FRANCIS Ziad, maître de conférences, Université Saint-Joseph de Beyrouth Rapporteur M. INCERTI Sébastien, directeur de recherches, CNRS Examinateur M. KANTOR Guy, professeur, Université de Bordeaux Examinateur Acknowledgements En premier lieu, je voudrai remercier Monsieur Philippe MORETTO et Monsieur Fabrice PIQUEMAL, directeurs du Centre d’Etudes Nucléaires de Bordeaux-Gradignan, pour m’avoir si bien accueillie au sein du laboratoire. Je tiens à remercier Madame Marie-Claude BORDAGE et Monsieur Ziad FRANCIS pour m’avoir fait l’honneur d’être les rapporteurs de mon travail de thèse. Je voudrais remercier aussi les membres du jury, Madame Régine GSCHWIND, Monsieur Sébastien INCERTI et Monsieur Guy KANTOR pour avoir accepté d’examiner ce travail. Mes sincères remerciements s’adressent à Philippe BARERET, mon directeur de thèse qui m’a encadré pendant ces 3 années. Je le remercie pour sa gentillesse, sa disponibilité, sa patience pendant des intenses et rationnelles discussions qui m’ont permises de réaliser ce travail dans de bonnes conditions. Pour tout cela et aussi pour son aide, sa confiance et son soutien moral, je la remercie vivement. Je tiens également à remercier beaucoup Hervé SEZNEC pour ses conseils, son soutient, pour son aide, autant au niveau scientifique qu’au niveau personnel et de supporter mon côté « fraleuse ». Je voudrais aussi remercier Guillaume DEVES pour ses conseils en statistique et tout son aide en microscopie, et je n’oublierai jamais tous les midis où on a recherché des sandwichs à Gradignan. Merci aussi à Laurent PLAWINSKI pour ses conseils, sa gentillesse et sa bonne humeur. Merci aux autres membres du groupe iRIBio que j’ai eu la chance de rencontrer : Sébastien INCERTI, Claire MICHELET, Franck GOBET, Douatsu, Nathanael et Florent pour l’accueil et la gentillesse. Je n’oublie pas de remercier mes collègues de bureau Giovanna et Marina pour les moments qu’on a passé ensemble accompagnées de fous rires et de blagues. Je voudrais aussi remercier tous les doctorants et les post-doctorants du CENBG, et l’ensemble du personnel du laboratoire particulièrement Tina pour tous les bons moments passés en sa compagnie et surtout Nathalie pour ses explications concernant la bureaucratie française et celle du labo, sans toi je n’aurai pas échangé mon permis de conduit. À mes amis internationaux préférés : Ana, Flo, Franky, Ricky, Juan, Hervé, Pilar, José, et Esther, je n’ai pas de mots pour exprimer à quel point vous m’avez fait passer des très bons moments. Je vous dis merci pour toutes les choses que nous avons partagées ensemble au labo et en dehors du labo, à Bordeaux et en dehors de Bordeaux. Merci à Majida, Hala, Sanaa, Iman, Iza, Shames, Noor, Jany et à tous mes amis. Un énorme merci à mon père Ibrahim, ma mère Fadia, mes frères Tarraf et Fadi et à ma tante Marie pour le soutien inconditionnel et pour l’amour. Enfin, le plus grand merci est à Edy pour son soutien et pour supporter mes changements d’états tous les jours. Ce travail n’aurait jamais pu être mené à bien sans ton encouragement, ton écoute et ta compréhension. Monte Carlo microdosimetry of charged-particle microbeam irradiations Abstract The interaction of charged-particles with matter leads to a localized energy deposits in sub- micrometric tracks. This unique property makes this type of ionizing radiation particularly interesting for deciphering the radiation-induced molecular mechanisms at the cell scale. Charged-particle microbeams (CPMs) provide the ability to target a given cell compartment at the micrometer scale with a controlled dose down to single particle. My work focused on irradiations carried out with the CPM at the AIFIRA facility in the CENBG (Applications Interdisciplinaires des Faisceaux d’Ions en Région Aquitaine). This microbeam delivers protons and α-particles and is dedicated to targeted irradiation in vitro (human cells) and in vivo (C. elegans). In addition to their interest for experimental studies, the energy deposits and the interactions of charged-particles with matter can be modeled precisely along their trajectory using track structure codes based on Monte Carlo methods. These simulation tools allow a precise characterization of the micro-dosimetry of the irradiations from the detailed description of the physical interactions at the nanoscale to the prediction of the number of DNA damage, their complexity and their distribution in space. During my thesis, I developed micro-dosimetric models based on the Geant4-DNA modeling toolkit in two cases. The first concerns the simulation of the energy distribution deposited in a cell nucleus and the calculation of the number of different types of DNA damage (single and double strand breaks) at the nanometric and micrometric scales, for different types and numbers of delivered particles. These simulations are compared with experimental measurements of the kinetics of GFP-labeled (Green Fluorescent Protein) DNA repair proteins in human cells. The second is the dosimetry of irradiation of a multicellular organism to study the genetic instability in a living organism during development (C. elegans). I simulated the distribution of the energy deposited in different compartments of a realistic 3D model of a C. elegans embryo following proton irradiations. Finally, and in parallel with these two studies, I developed a protocol to characterize the AIFIRA microbeam using fluorescent nuclear track detector (FNTD) for proton and α-particle irradiations. This type of detector makes it possible to visualize in 3D the incident particle tracks with a resolution of about 200 nm and to examine the quality of the cellular irradiations carried out by the CPM. Keywords: Charged-particle microbeam, targeted irradiation, Monte Carlo, Geant4-DNA, microdosimetry, radiobiology. Micro-dosimétrie d'irradiations par microfaisceau d'ions par méthodes Monte-Carlo Résumé L’interaction des particules chargées avec la matière conduit à un dépôt d’énergie très localisé dans des traces de dimensions sub-micrométriques. Cette propriété unique rend ce type de rayonnement ionisant particulièrement intéressant pour disséquer les mécanismes moléculaires radio-induits à l’échelle de la cellule. L’utilisation de microfaisceaux de particules chargées offre en outre la capacité d’irradier sélectivement à l’échelle du micromètre avec une dose contrôlée jusqu’à la particule unique. Mon travail a porté sur des irradiations réalisées avec le microfaisceau de particules chargées de la plateforme AIFIRA (Applications Interdisciplinaires des Faisceaux d’Ions en Région Aquitaine) du CENBG. Ce microfaisceau délivre des protons et particules α et est dédié aux irradiations ciblées in vitro (cellules humains) et in vivo (C. elegans). En complément de l’intérêt qu’elles présentent pour des études expérimentales, les dépôts d’énergie et les interactions des particules chargées avec la matière peuvent être modélisés précisément tout au long de leur trajectoire en utilisant des codes de structures de traces basés sur des méthodes Monte-Carlo. Ces outils de simulation permettent une caractérisation précise de la micro-dosimétrie des irradiations allant de la description détaillée des interactions physiques à l’échelle nanométrique jusqu’à la prédiction du nombre de dommages à l’ADN et leurs distributions dans l’espace. Au cours de ma thèse, j’ai développée des modèles micro-dosimétriques basés sur l’outil de modélisation Geant4-DNA dans deux cas. Le premier concerne la simulation de la distribution d’énergie déposée dans un noyau cellulaire et le calcul du nombre des différents types de dommages ADN (simple et double brin) aux échelles nanométrique et micrométrique, pour différents types et nombres de particules délivrées. Ces résultats sont confrontés à la mesure expérimentale de la cinétique de protéines de réparation de l’ADN marquées par GFP (Green Fluorescent Protein) dans des cellules humaines. Le second concerne la dosimétrie de l’irradiation d’un organisme multicellulaire dans le cadre d’études de l’instabilité génétique dans un organisme vivant au cours du développement (C. elegans). J’ai simulé la distribution de l’énergie déposée dans différents compartiments d’un modèle réaliste en 3D d’un embryon de C. elegans suite à des irradiations par protons. Enfin, et en parallèle de ces deux études, j’ai développé un protocole pour caractériser le microfaisceau d'AIFIRA à l’aide de détecteurs de traces fluorescent (FNTD) pour des irradiations par protons et par particules α. Ce type de détecteur permet en effet de visualiser les trajectoires des particules incidentes avec une résolution de l’ordre de 200 nm et d’examiner la qualité des irradiations cellulaires réalisées par le microfaisceau. Mots-clés : Microfaisceau d'ions, micro-irradiation ciblée, Monte-Carlo, Geant4-DNA, microdosimetrie, radiobiologie.