Analyse der medikamentösen Versorgung
von Asthma-Patienten im
Erwachsenenalter mit Routinedaten
Dissertation
zur Erlangung des „Doktor Public Health“ (Dr. P.H.)
Universität Bremen Zentrum für Sozialpolitik (ZeS) Abteilung Gesundheitsökonomie, Gesundheitspolitik und Versorgungsforschung
vorgelegt von Roland Windt
Bremen, Mai 2010 - 2 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Gutachter
1. Prof. Dr. rer. nat. Gerd Glaeske 2. Prof. Dr. med. Dieter Ukena
Datum der Disputation: 14. Juli 2010
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 3 -
Danksagung
Diese Dissertation sowie die hiermit in Verbindung stehenden Publikationen wären ohne die Anregungen und Unterstützung durch viele Kollegen und Freunden nicht möglich gewesen. Ihnen möchte ich an dieser Stelle danken.
Großer Dank gebührt im Besonderen meinem Doktorvater Prof. Dr. rer. nat. Gerd Glaeske, der diese Arbeit in vielerlei Hinsicht erst ermöglichte. Er nahm mich in seine Arbeitsgruppe auf und unterstützte mich mit wichtigen Hinweisen bei der Anfertigung dieser Dissertation. Von seiner Erfahrung konnte ich sehr profitieren. Ich möchte mich zudem bei Herrn Prof. Dr. med. Dieter Ukena sehr für die Bereitschaft zur Erstellung des Zweitgutachtens bedanken. Für das Korrekturlesen der Arbeit und die vielen wertvollen Anmerkungen danke ich Dr. P.H. Falk Hoffmann. Ich konnte von ihm eine Menge lernen, nicht nur, wo es wohlschmeckendes Mittagessen in der näheren Umgebung gab. An dieser Stelle gebührt auch meiner lieben Mutter großer Dank dafür, dass sie mich so oft mit Speis' und Trank versorgte. Danken möchte ich auch meinem „Büro- Gegenüber“ und Fremdsprachen-Talent Dipl. Geogr. Daniela Koller für das Korrekturlesen mehrerer englischsprachiger Texte. Herzlicher Dank gilt weiterhin der gesamten und überaus netten Arbeitsgruppe sowie den Projektbeteiligten Krankenkassen, insbesondere der GEK, die mir durch den Zugriff auf ihre Daten erst viele Analysen möglich machte. Für einige „handwerkliche“ Tipps zur Anfertigung einer Doktorarbeit möchte ich zudem Dr. rer. nat. Martin Werner von der Firma Nordmark Arzneimittel GmbH danken.
Hinweise zu den Bildquellen:
Abbildung 3 wurde von Christian Schalauka gestaltet. - 4 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis ...... 6
1 Einführung ...... 7
2 Asthma bronchiale in Deutschland ...... 11
2.1 Epidemiologie ...... 11
2.2 Ökonomische Aspekte ...... 17
2.3 Definition, Ätiologie und Pathomechanismus ...... 20 2.3.1 Definition/ Krankheitsbeschreibung ...... 20
2.3.2 Ätiologie ...... 23
2.3.3 Anatomie, Pathophysiologie und Pathomechanismus ...... 24
2.3.4 Mit Asthma assoziierte Syndrome ...... 29
2.3.5 Differenzialdiagnostisch wichtige Erkrankungen ...... 31
2.4 Diagnostik ...... 34
2.5 Leitlinien und Therapieempfehlungen ...... 41
2.6 Arzneimittel ...... 50 2.6.1 Inhalative kurzwirksame Beta-2-Sympathomimetika ...... 52
2.6.2 Inhalative langwirksame Beta-2-Sympathomimetika ...... 55
2.6.3 ICS/LABA –Kombinationen ...... 59
2.6.4 Inhalative Glucocorticoide ...... 62
2.6.5 Anticholinergika ...... 67
2.6.6 Cromone ...... 69
2.6.7 Antileukotriene ...... 71
2.6.8 Xanthin-Derivate ...... 74
2.6.9 Sonstige Arzneimittel ...... 76
2.6.10 Inhalationssysteme ...... 79
2.7 Prävention ...... 83
2.8 Patientenschulung und Rehabilitation ...... 85
2.9 Disease Management Programme ...... 89
2.10 Zwischenfazit ...... 93 Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 5 -
3 Asthma-Versorgungsforschung mit Arzneimittelroutinedaten - Review zur MEDLINE-gelisteten Literatur ...... 96
4 Empirische Arbeit ...... 104
4.1 Zur Nutzung von Routinedaten ...... 104
4.2 Methodik & Datengrundlage ...... 106
4.3 Untersuchungen zur Epidemiologie ...... 120
4.4 Untersuchungen zur medikamentösen Therapie ...... 136 4.4.1 Analyse der Versorgungssituation ...... 136
4.4.2 Über-, Unter- und Fehlversorgung in der Arzneitherapie des Asthma bronchiale ...... 154
4.4.3 Einfluss von Rabattverträgen auf die Antiasthmatika-Langzeitmedikation161
4.4.4 Betablocker und Asthma bronchiale ...... 172
4.4.5 Substitution von Kombinations- durch Monopräparate – Untersuchung auf mögliche Einsparpotenziale ...... 180
4.5 Analyse von Effekten eines DMP Asthma mit Routinedaten ...... 184
5 Fazit und Ausblick ...... 196
6 Rolle von Ärzten und Apothekern in der Versorgung von Asthma- Patienten ...... 200
7 Abbildungsverzeichnis ...... 209
8 Tabellenverzeichnis ...... 212
9 Literaturverzeichnis ...... 215
10 Anhang ...... 249
10.1 Lebenslauf……………………… ...... ……………………...248
10.2 Publikationsverzeichnis ...... 251
10.3 Abstract ...... 252 - 6 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Abkürzungsverzeichnis
ABDA Bundesvereinigung Deutscher Apotheker- ICD-10 International Classification of Diseases, verbände Revision No. 10 (Internationale Klassifi- kation der Krankheiten, 10. Revision) ATC-Code Anatomisch-therapeutisch-chemischer Code ICS Inhalative Glucocortico(stero)ide
AWMF Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaft- IgE Immunglobulin E lichen Medizinischen Fachgesellschaften IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im BA Beta-2-Agonisten/ -Sympathomimetika Gesundheitswesen
BÄK Bundesärztekammer ISAAC International Study of Asthma and Allergies in Childhood BGS Bundesgesundheitssurvey IV Integrierte Versorgung BMV-Ä Bundesmantelvertrag-Ärzte KBV Kassenärztliche Bundesvereinigung COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Chronisch obstruktive Lungenerkrankung) KHK Koronare Herzkrankheit
DDD Defined Daily Doses (definierte KI Konfidenzintervall Tagesdosen) KiGGS Kinder- und Jugendgesundheitssurvey DIMDI Deutsches Institut für Medizinische KV Kassenärztliche Vereinigung Dokumentation und Information LABA Long-acting beta-2-agonists DGP Deutsche Gesellschaft für Pneumologie (langwirksame Beta-2-Agonisten) DMP Disease Management Programm NNH Number needed to harm DNCG Dinatriumcromoglycat NSAR Nichtsteroidale Antirheumatika EbM Evidenzbasierte Medizin NVL Nationale VersorgungsLeitlinie ECRHS European Community Respiratory Health OCS Orale Glucocortico(stero)ide Survey OR Odds Ratio ESP Einsparpotenzial PEF Peak Exspiratory Flow (exspiratorischer FEV1 Forciertes Exspiratorisches Volumen in der Spitzenfluss) 1.Sekunde Q Quartal FDA Food and Drug Administration (Arzneimittel- zulassungsbehörde in den Vereinigten RR Relatives Risiko Staaten) RSA Risikostruktur-Ausgleich G-BA Gemeinsamer Bundesausschuss RSAV Risikostruktur-Ausgleichsverordnung GEK Gmünder ErsatzKasse SABA Short-acting beta-2-agonists GINA Global Initiative For Asthma (kurzwirksame Beta-2-Agonisten)
GKV Gesetzliche Krankenversicherung SGB V 5.Sozialgesetzbuch
GMG GKV-Modernisierungsgesetz SVR Sachverständigenrat (zur Begutachtung der Entwicklung im Gesundheitswesen) GSTel Telefonischer Gesundheitssurvey UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkung HTA Health Technology Assessment VK Vitalkapazität HZK Hamburgische Zimmererkrankenkasse Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 7 -
1 Einführung
Asthma bronchiale wird als Erkrankung beschrieben, die durch eine chronisch- entzündliche Erkrankung der Atemwege mit bronchialer Hyperreagibilität und variabler Atemwegsobstruktion gekennzeichnet ist (GINA, 2008). Es handelt sich um eine Volkskrankheit mit entsprechend hoher sozioökonomischer und Public-Health Relevanz. Dies äußert sich beispielsweise darin, dass für Asthma neben COPD, Brustkrebs, Koronarer Herzkrankheit (KHK) sowie Typ-1- und Typ-2-Diabetes ein an den GKV-Risikostrukturausgleich gekoppeltes Disease Management Programm (DMP) eingeführt wurde. Etwa 5 % der erwachsenen Bevölkerung in Deutschland leiden an Asthma, bei Kindern ist es die häufigste chronische Erkrankung überhaupt (Fabel & Konietzko, 2005). Weltweit ist in den letzten Jahrzehnten eine steigende Inzidenz und Prävalenz auszumachen. Aktuell wird die Zahl der Erkrankten auf 300 Millionen geschätzt, im Jahr 2025 werden es vermutlich weitere 100 Millionen auf der ganzen Welt sein (Masoli et al., 2004).
Vor etwa 10 Jahren wurde in mehreren multizentrischen Interviewstudien untersucht, wie es um die Versorgung von Asthma-Patienten in Europa bestellt ist. Lagerlöv et al. (2000) befragten Ärzte1 in fünf europäischen Ländern zu ihrem Wissen und praktischen Vorgehen in der Asthmatherapie. Hiernach waren die Empfehlungen aus Leitlinien zwar weitgehend bekannt, in der Praxis zeigte sich jedoch vor allem für Deutschland eine Vernachlässigung der antientzündlichen Therapie (Lagerlöv et al., 2000). Eine sozialmedizinische Befragung in vier europäischen Ländern (Deutschland, Niederlande, Norwegen und Schweden) ging den persönlichen Schwerpunkten des Arztes in der Beurteilung des Asthmas nach. Es offenbarte sich eine medizinisch- naturwissenschaftlich geprägte Krankheitsbeurteilung. Psychologische oder patientenbezogene Aspekte wurden dagegen als weniger oder nicht bedeutungsvoll erachtet (Wahlström et al., 2001). Mit der AIRE-Studie („Asthma Insights and Reality in Europe“) sollte der tatsächliche klinische Zustand von Asthmapatienten in Europa beschrieben werden (Rabe et al., 2000).
1 Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird im folgenden Text durchgängig die männliche Form beibehalten (so z.B. Arzt, Patient, Versicherter usw.). Frauen sind in dieser Formulierung selbstverständlich ebenso gemeint und angesprochen. - 8 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Eine möglichst vollständige Symptomunterdrückung wird von der international relevanten GINA-Leitlinie („Global INitiative for Asthma management and prevention“) als zentrales Therapieziel genannt (GINA, 2008).
Anhand der Antworten von 2.803 Asthmapatienten konnte gezeigt werden, dass die Wirklichkeit mit den Forderungen der GINA-Guidelines wenig zu tun hat. Bei nur 5 % der Befragten waren die GINA-Ziele voll erreicht. Hingegen berichteten 46 % der Patienten von beeinträchtigenden Asthmasymptomen während des Tages und 30 % von nächtlichen Beschwerden, die zumindest einmal pro Woche auftraten. In Deutschland wurden signifikant mehr Patienten stationär behandelt als in den Vergleichsländern. 25 % der Patienten hatten in den vorangegangenen zwölf Monaten einmal eine dringliche, ungeplante ärztliche Konsultation benötigt, 10 % waren in eine Notaufnahme gekommen und 7 % zumindest eine Nacht lang hospitalisiert worden (Rabe et al., 2000).
Nur 23 % der untersuchten Personen wendeten regelmäßig die von Leitlinien als First-Line-Dauermedikation empfohlenen entzündungshemmenden inhalativen Glucocorticoide (ICS) an. Trotz zum Teil schwerer Symptomatik stuften über 50 % der Patienten ihr Asthma dennoch als kontrolliert ein (Rabe et al., 2000). Ein ähnliches Bild zeichnete sich bei einer Befragung von 256 Asthma-Patienten aus 43 Arztpraxen in Sachsen-Anhalt ab. Hier litten 43,4 % an moderatem bis schwerem Asthma. Ein höherer Schweregrad führte zu einer geringeren Lebensqualität der Betroffenen. Bei 34,3 % der Befragten war die Dosierung inhalativer Glucocorticoide zu gering und nur 29,1 % erhielten in der Vergangenheit Asthma-Schulungen. In nur 36,9 % der Fälle wurde die Therapie als leitlinienkonform eingestuft (Schneider et al., 2007). In einer Routine- datenanalyse mit Daten der KV Bayerns wurden immerhin 52,8 % der identifizierten Asthmatiker als nach Leitlinienempfehlungen behandelt, eingestuft (Hasford et al., 2009). Die Mehrheit der Patienten erhielt allerdings nicht mehr als 90 definierte Tagesdosen (DDD) Regelmedikation für einen Zeitraum von 365 Tagen. Außerdem wurden auch hier Beta-2-Sympatho- mimetika im Vergleich zu den ICS häufiger genutzt.
Ob mit einer leitliniengerechten Asthmatherapie das Erreichen einer vollständigen Asthmakontrolle überhaupt realisierbar ist, wurde in einer randomisierten Parallelgruppenstudie untersucht, die ein Jahr lang Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 9 -
multizentrisch durchgeführt wurde. Die Vorgaben der GINA-Guideline, eine vollständige Kontrolle ohne typische Asthma-Symptomatik, konnte mit einem intensiven Kombinationsregime, bestehend aus inhalativen Glucocorticoiden (Fluticason) und langwirkenden Beta-2-Sympathomimetika (Salmeterol) bei 41 % (n=690) über 1 Jahr der Patienten erreicht werden. In der Kontrollgruppe (nur Fluticason) war dies nur in 28 % (n=468) der Fälle möglich. Bei 71 % (n=1.204) vs. 988 (n=988) der Patienten war die Kontrolle der Erkrankung zumindest gut (Bateman et al., 2004). Die Ergebnisse kamen allerdings unter klinischen Studienbedingungen zustande.
In seinem Gutachten von 2000/2001 thematisierte auch der Sachverständigen- rat für die Konzertierte Aktion im Gesundheitswesen1 die Versorgungssituation und konstatierte ein Nebeneinander von Unter-, Über- und Fehlversorgung in der Pharmakotherapie von Asthma-Patienten. Asthmatiker sind demnach unterversorgt mit inhalativen Glucocorticoiden, über- und/oder fehlversorgt mit kurzwirksamen Beta-2-Sympathomimetika bzw. Theophyllin-Präparaten (SVR, 2001). Im Jahr 1998 lag der Theophyllin-Verordnungsanteil in Deutschland beispielsweise bei rund 43 %, in Großbritannien und den USA im gleichen Jahr hingegen bei lediglich 3,5 % bzw. 4,2 % (von der Schulenburg & Greiner, 1998). Zudem wurde nach Meinung des Rates die medikamentöse Behandlung dem (wechselnden) Schweregrad der Erkrankung nicht ausreichend angepasst, was zum Teil zu schwerwiegender Fehlversorgung der Patienten führte. Beklagt wurde eine generelle Unterdiagnostik chronisch obstruktiver Atemwegs- erkrankungen und die unzureichende Etablierung von Asthmaschulungen (SVR, 2001).
Nur etwa 30 % der pädiatrischen Praxen boten beispielsweise dokumentierbare Lungenfunktionsmessungen an, die für eine korrekte Diagnose essenziell ist (Kenn, 2000). Vielfach werden inhalative Arzneimittel nicht korrekt angewendet, bei Dosieraerosolen liegt die Fehlerquote bei bis zu 80 % (Brocklebank et al., 2001; Crompton et al., 2006; Hämmerlein et al., 2010).
1 Mit Inkrafttreten des GKV-Modernisierungsgesetzes (GMG) zum 1. Januar 2004 und der damit verbundenen Abschaffung der Konzertierten Aktion wurde der "Sachverständigenrat für die Konzertierte Aktion im Gesundheitswesen" umbenannt in "Sachverständigenrat zur Begutachtung der Entwicklung im Gesundheitswesen". - 10 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Mit der vorliegenden Arbeit soll der Status quo in der medikamentösen Versorgung von erwachsenen Asthma-Patienten analysiert werden und untersucht werden, inwieweit Asthmatiker noch heute, 10 Jahre nach der Publikation des Gutachtens, unter-, über- oder fehlversorgt sind. Es gilt hierbei, patientenrelevante Konsequenzen, die sich aus einer möglicherweise suboptimalen Versorgung ergeben, darzustellen und morbiditätsspezifische Probleme und Lösungen aufzuzeigen. Der Schwerpunkt der Arbeit liegt auf der Untersuchung der medikamentösen Versorgung von Erwachsenen im ambulanten Bereich, wobei Kinder und Jugendliche nicht gänzlich ausgeblendet werden sollen. Es wird nur nicht im Detail auf die Besonderheiten in der Therapie bei Kindern eingegangen.
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 11 -
2 Asthma bronchiale in Deutschland 2.1 Epidemiologie In der Literatur wird die Häufigkeit von Asthma in Deutschland oft mit etwa 5 % bei den Erwachsenen und 10 % bei den Kindern beziffert (Fabel & Konietzko, 2005; Buhl et al., 2006). Die Feststellung der Prävalenz ist stark von der verwendeten Methodik der Datenerhebung abhängig (Pekkanen & Pearce, 1999). Vielfach werden zur Prävalenzfeststellung Fragebögen eingesetzt. Hier ist vorauszusetzen, dass dem Befragten die Erkrankung bekannt ist. Recall- und Misklassifikations-Bias stellen folgerichtig limitierende Faktoren bei diesem Erhebungstyp dar. Ein wesentliches Problem vieler Studien zur Asthma- Epidemiologie ist darüber hinaus der fehlende Diagnose-Goldstandard. Die Definitionen schließen vor allem variable Atemwegsobstruktionen ein.
Zeitraum Erhebung Deutschland Westen Osten der (m / w) (m / w) (m / w) Erhebung GSTel041 (Alter: ab 18) 2003/04 (6,6 / 7,1) (6,9 / 7,2) (4,9 / 6,5) (Ellert et al., 2006) GSTel031 (Alter: ab 18) 2002/03 5,7 6,0 4,3 (Hoffmann, 2007) (5,3 / 6,1) BGS1 (Alter: 18 79) 1998 5,6 6,1 3,7 (Hermann Kunz, 1999) (5,0 / 6,2) (4,0 / 8,4) (2,1 / 4,4) ECRHS2 (Alter: 20 44) 1990/92, 4,4 2,1 (Janson et al., 1997) 1994/95 NGS1 (Alter: 25 69) 1991/92 (5,0 / 4,6) (5,5 / 4,0) (Hermann Kunz, 1999) 1=Lebenszeitprävalenz, 2= Jahresprävalenz Tabelle 1: Asthmaprävalenz in Deutschland bei Erwachsenen – Ergebnisse verschiedener Primärerhebungen (sortiert nach dem Zeitraum der Erhebung) Tabelle 1 gibt einen Überblick über bevölkerungsbezogene epidemiologische Untersuchungen zur Prävalenz des Asthma bronchiale in Deutschland bei Erwachsenen. Anhand der GSTel03-Studie des Robert Koch Instituts (Kohler & Ziese, 2004) wurde für die Erkrankung Asthma in Deutschland eine Lebenszeit- prävalenz von 5,7 Prozent (95 %-Konfidenzintervall 5,2-6,2) bei Erwachsenen ermittelt (Hoffmann, 2007). Im Rahmen dieses Surveys wurden von September 2002 bis März 2003 8.318 erwachsene Personen telefonisch befragt (Frage: - 12 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
„Wurde bei Ihnen jemals Asthma bronchiale von einem Arzt festgestellt?“). Sowohl im Bundesgesundheitssurvey 1998 als auch in der 2. Welle des telefonischen Gesundheitssurveys (GSTel04-Studie) zeigte sich, dass in den Neuen Bundesländern die Erkrankung Asthma weniger stark ausgeprägt als im Westen. Dies gilt insbesondere für Männer (4,9 % vs. 6,9 %) (Hermann-Kunz, 1999; Ellert et al., 2006). Deutliche Ost-West-Unterschiede wurden auch bereits in früheren Untersuchungen beobachtet (Wiesner et al., 1994). Mit Hilfe von Daten zur Sensibilisierung konnte gezeigt werden, dass dies nicht in einer mangelnden Aufmerksamkeit oder in einem unterschiedlichen Diagnose- verhalten begründet ist. Vielmehr fand man in der Subgruppe der unter 40jährigen in Westdeutschland eine starke Zunahme der Sensibilisierungsrate gegenüber Allergenen mit abnehmendem Lebensalter. In der ehemaligen DDR blieb diese Rate dagegen über alle Altersgruppen hinweg konstant (Nicolai et al., 1997). Interessante Ergebnisse im internationalen Prävalenzvergleich lieferte der multizentrische European Community Respiratory Health Survey (ECRHS), bei dem schwerpunktmäßig in westeuropäischen Ländern 20 – 44jährige Personen im Zeitraum 1990-1992 befragt wurden. In 41 europäischen und 7 außereuropäischen Ländern nahmen 150.000 Erwachsene an dieser Studie teil. Zwei deutsche Zentren waren beteiligt, Hamburg und Erfurt. Die Jahresprävalenz für Europa beträgt nach diesem Survey-Ergebnis 4,5 % (Median), wobei die Spitzenposition in Europa Großbritannien einnimmt (7,5- 8,4 %). Für den Westen Deutschlands wurde die Häufigkeit mit 4,4 % bestimmt, während sie in den Neuen Bundesländern bei nur 2,1 % lag (Janson et al., 1997; Pearce et al., 2000).
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 13 -
Zeitraum Erhebung Deutschland Westen Osten der (m / w) (m / w) (m / w) Erhebung KiGGS1 (Alter: 0 18) 2003 2006 4,7 4,7 5,0 (Schlaud et al., 2007) (5,5 / 3,9) KiGGS2 (Alter: 0 18) 2003 2006 3,0 2,9 3,2 (Schlaud et al., 2007) (3,4 / 2,5) ISAAC1 (Phase III) 1999/2000 (Alter: 6 7) (5,2 / 3,6) (Maziak et al., 2003) ISAAC1 (Phase III) 1999/2000 (Alter: 13 14) (8,8 / 6,9) (Maziak et al., 2003) ISAAC1 (Phase I) 1994/95 3,6 (Alter: 6 7) 4,2 2,9 (4,9 / 2,7) (Maziak et al., 2003) ISAAC1 (Phase I) 1994/95 5,7 (Alter: 13 14) 7,0 4,2 (8,9 / 5,0) (Maziak et al., 2003) 1=Lebenszeitprävalenz, 2= Jahresprävalenz
Tabelle 2: Asthmaprävalenz in Deutschland bei Kindern und Jugendlichen – Ergebnisse verschiedener Primärerhebungen (sortiert nach dem Zeitraum der Erhebung) Tabelle 2 stellt die Ergebnisse wichtiger Primärerhebungen zur Asthma- prävalenz bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland dar. Auffallend ist hier eine recht große Spannbreite der Ergebnisse. Vom Robert-Koch-Insitut sind im Rahmen der KiGGS-Studie (Kinder- und Jugendgesundheitssurvey) während des Zeitraums 2003 bis 2006 Prävalenzdaten für Kinder und Jugendliche in Deutschland erhoben worden. Die Lebenszeitprävalenz für die Altersgruppe 0 bis unter 18 beträgt demzufolge 4,7 % (95 %-Konfidenzintervall 4,3-5,1). Es erhalten statistisch signifikant mehr Jungen (5,5 %) als Mädchen (3,9 %) die Arztdiagnose Asthma. Eine Ost-West-Differenz lässt sich nicht beobachten (siehe Tabelle 2). Die 12-Monats-Prävalenz lag den Ergebnissen des Surveys zufolge bei 3,0 % (95 %-Konfidenzintervall 2,7-3,3) (Schlaud et al., 2007). In Studien, die auf Symptomebene durchgeführt wurden bzw. in denen eigene klinische Untersuchungen durchgeführt wurden, konnten durchweg höhere Prävalenzwerte ermittelt werden (Maziak et al., 2003; Bjerg-Backlund et al., 2006). Es ist daher anzunehmen, dass ein höherer Anteil Kinder und Jugendlicher tatsächlich von der Erkrankung betroffen ist, als durch eine - 14 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Arztdiagnose festgestellt wurde. Nach Langen & Knopf (2007) zeigten die Ergebnisse der KiGGS-Studie, dass bei Kindern und Jugendlichen die Benennung der Erkrankung Asthma bronchiale häufig vermieden wird. Dies führt entsprechend dazu, dass die Krankheit durch die Frage nach der Diagnosestellung nicht ausreichend erfasst werden kann.
Stock et al. (2005) schätzten die Asthma-Jahresprävalenz auf der Basis von GKV-Arzneimittelverordnungsdaten (inhalative Beta-2-Sympathomimetika und inhalative Glucocorticoide) sowie stationärer Diagnosen (hiermit Ausschluss von COPD) auf 6,3 %. Es wurden im Kindesalter hohe Peaks (bis zu 25 % bei den männlichen und 17 % bei den weiblichen Versicherten) beobachtet, die in der KiGGS-Studie beispielsweise nicht gefunden wurden. Wie von anderen Autoren dargelegt, lassen sich die Differenzen dadurch erklären, dass die Asthmamedikation als Proxy für die Erkrankung aufgrund einer eher geringen Sensitivität und Spezifität1 nur wenig geeignet ist (Hoffmann & Glaeske, 2010). Hasford et al. (2009) errechneten ebenfalls mit Routinedaten Prävalenzwerte für die Erkrankung Asthma. Die Autoren nutzten die Datenbank der Kassen- ärztlichen Vereinigung Bayerns und ermittelten bei Frauen eine Häufigkeit von 4,8 % bzw. 4,5 % bei Männern.
Während bei Kindern die Jungen häufiger an Asthma erkrankt sind als Mädchen, verschwinden die Unterschiede in der Pubertät (Venn et al., 1998). Es existieren zudem Hinweise, dass Jungen nicht nur häufiger, sondern auch schwereres Asthma entwickeln (Burr, 1993). Im Erwachsenenalter leiden dann Frauen häufiger an Asthma als Männer, was auch anhand der GSTel- Studienergebnisse zu erkennen ist. Die Gründe für diese geschlechts- spezifische Prävalenzumkehr sind im Detail nicht bekannt. Diskutiert wird ein Zusammenspiel hormoneller und genetischer Faktoren zusammen mit Umwelt- einflüssen (Melgert et al., 2007). Eine Analyse des European Respiratory Health Surveys zeigte, dass in allen 16 Ländern, in denen Daten erhoben wurden, das Risiko Asthma zu entwickeln bei jungen Frauen höher ist als bei jungen Männern (de Marco et al., 2000).
1 Antiasthmatika-Medikation wäre als Indikator zu 100 Prozent sensitiv, wenn jeder Erkrankte mit diesen Arzneimitteln behandelt wird und zu 100 Prozent spezifisch, wenn diese Arzneimittel nicht zur Behandlung anderer Krankheiten eingesetzt werden bzw. kein Nicht-Erkrankter diese Mittel erhält. Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 15 -
In den westlichen Ländern beobachtet man über die letzten vier Jahrzehnte hinweg eine deutliche Zunahme der Asthma-Prävalenz. Der Anstieg ist bei Kindern stärker ausgeprägt als bei Erwachsenen. Neuere Studien deuten auf einen Stillstand bei der Prävalenzzunahme in den westlichen Ländern hin, sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen (Akinbami & Schoendorf, 2002; Weiland & Pearce, 2004). In den hoch entwickelten Ländern kann eine größere Krankheitshäufigkeit als in vielen osteuropäischen Ländern und Entwicklungs- ländern festgestellt werden.
Zur Inzidenz liegen derzeit keine aktuellen Angaben aus Deutschland vor. In Bezug auf Asthma hängt sie wie die Prävalenz davon ab, für welche Altersgruppen die Inzidenzdaten erhoben werden. In den USA betragen die Neuerkrankungsraten bei Erwachsenen 0,2 bis 0,5 % pro Jahr (Burr, 1993). Für das Erwachsenen-Asthma wurde nach den Ergebnissen einer schwedischen Studie die höchste Inzidenzrate bei Frauen im Alter von über 20 Jahren gefunden (1,3 je 1.000 Personenjahre) (Toren & Hermansson, 1999). In einer finnischen prospektiven Kohortenstudie zeigte sich keine Zunahme der Inzidenz bei den 18-45jährigen innerhalb des Zeitraums 1982 bis 1990 (Huovinen et al., 1999). Zur Ermittlung des Trends der Asthmaprävalenz bei Kindern wurden international in mehreren Studien mit identischen Methoden nach einem Zeitraum von mindestens zehn Jahren wiederholte Untersuchungen durchgeführt. Danach hat sich in Europa die Prävalenz in den achtziger Jahren nahezu verdoppelt (Aas et al., 1997).
Die Asthmamortalität ist hierzulande in den letzten 10-15 Jahren um etwa ein Drittel zurückgegangen (Fabel & Konietzko, 2005). Im Jahre 2004 wurde bei 2.141 Personen Asthma (J45) bzw. Status asthmaticus (J46) als Todesursache genannt (Schelhase & Rübenach, 2006). Dies entspricht einer Mortalitätsrate von etwa 2,6 je 100.000 Einwohner. Nach einer anderen Studie lag die Rate in der männlichen Bevölkerung Deutschlands im Jahr 2004 sogar bei nur 1,31/100.000, und in der weiblichen Bevölkerung bei nur 0,97/100.000, womit die Mortalität gegenüber 1994 (Männer: 4,65/100.000; Frauen: 2,65/100.000) stark abnahm (Chatenoud et al., 2009). Die Abnahme der Mortalität kann möglicherweise der stärkeren Etablierung von Therapieregimes mit inhalativen Glucocorticoiden zugeschrieben werden (Suissa & Ernst, 2001). Mortalitäts- - 16 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten daten zum Asthma sind in der Regel jedoch von begrenzter Aussagekraft, da die Todesursachenstatistik monokausal aufgebaut ist. Viele Personen mit Asthma versterben nicht aufgrund von Asthma. Ein Vergleich der Mortalitätsdaten aus verschiedenen Ländern ist ebenso problematisch, da diese stark von diagnostischem Verhalten sowie Codierungsgewohnheiten im jeweiligen Land abhängen. Wird ein Patient leitliniengerecht therapiert, ist die Lebenserwartung von Asthmatikern mit der von Gesunden vergleichbar. Bei inadäquater Therapie oder therapierefraktären Erkrankungsformen ist Asthma weiterhin mit einem hohen Mortalitätsrisiko behaftet. Während einer 17 Jahre dauernden Beobachtungszeit hatten Frauen ein 1,7-faches und Männer ein 1,5- faches Sterberisiko im Vergleich zu Menschen ohne Asthma bronchiale (Vestbo et al., 1996). Allerdings ist bei dieser zitierten Studie die nicht saubere Abtrennung von COPD-Erkrankten zu bemängeln.
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 17 -
2.2 Ökonomische Aspekte Chronische Lungenerkrankungen stellen nach wie vor einen enormen Kostenfaktor im deutschen Gesundheitssystem dar. Neben einer höheren Prävalenz bei den Über40jährigen sind auch die Gesamtausgaben aufgrund von COPD derzeit ungefähr doppelt so hoch wie bei Asthma (Buist et al., 2007; Fabel & Konietzko, 2005). Langfristig wird die COPD Asthma möglicherweise noch mehr in den Schatten stellen. Dennoch ist davon auszugehen, dass die Erkrankung Asthma bronchiale sozioökonomisch weiterhin bedeutsam bleibt. Die gesamten Krankheitskosten für Asthma betrugen 1992 in Deutschland 2,55 Mrd. €. Diese Aufwendungen konnten bis 2002 auf 2,07 Mrd. € gesenkt werden, mit Verschiebung der Kostenanteile in den ambulanten Sektor, weil offen- sichtlich stationär zu behandelnde Notfälle immer seltener vorkommen (Fabel & Konietzko, 2005).1 Insgesamt entfallen zwei Drittel der Gesamtkosten auf Arzneimittel und die ambulante Behandlungen (siehe Abbildung 1).
Eine andere Krankheitskostenstudie ermittelte für das Referenzjahr 1999 volkswirtschaftliche Gesamtkosten in Höhe von 2,74 Mrd. € (Stock et al., 2005). Der Einsatz der Antiasthmatika-Verordnungen als Proxy für die Asthma- diagnose schmälert jedoch die Aussagekraft, da viele der Arzneimittel zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen beispielsweise auch bei der COPD eingesetzt werden (siehe Kapitel 2.1).
1 Die Gesamtkosten berücksichtigen direkte und indirekte Kosten. Unter direkten Kosten fasst man die Ausgaben für medizinische Leistungen in den Bereichen Prävention, Diagnostik, Behandlung, Rehabilitation und Palliativmedizin zusammen. Indirekte Kosten schlagen sich in den Folgekosten einer Erkrankung nieder. Durch krankheitsbedingte Arbeitsunfähigkeit, Frühberentung und plötzliche Todesfälle kommt es zum Produktivitätsverlust. Intangible Kosten sind in den, im Text zitierten „Cost-of-illness“-Analysen nicht gesondert berücksichtigt worden. Die intangiblen Kosten spiegeln sich zum Teil in den direkten und indirekten Kosten wider. Sie kommen durch Verschlechterungen in der Lebensqualität zustande und sind nur schwierig abzuschätzen und in monetären Einheiten auszudrücken. Insgesamt kann eine Nicht- berücksichtigung jedoch zu einer Effektunterschätzung bei Erkrankungen führen (Schöffski, 2008). - 18 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Abbildung 1: Direkte und indirekte Kosten durch die Erkrankung Asthma in Deutschland und ihr Anteil an den Gesamtkosten von 2,1 Mrd. € (nach Fabel & Konietzko, 2005)
Vor allem die indirekten Kosten konnten bei Asthma durch eine Verminderung von krankheitsbedingter Frühberentung, Arbeitsunfähigkeit sowie von plötz- lichen Todesfällen gesenkt werden. Diese positive Entwicklung ist wahr- scheinlich in einer konsequenteren ambulanten Therapie begründet. Bei der medikamentösen Therapie im ambulanten Bereich wurde daher, konsequenter- weise, ein stärkerer Kostenanstieg verzeichnet (Fabel & Konietzko, 2005). Dies ist eine oft notwendige Voraussetzung, wenn Krankenhausbehandlungen wegen Unterversorgung vermieden werden sollen.
Für die Versorgung eines einzelnen Asthma-Patienten waren in Deutschland im Jahre 1999 im Durchschnitt 2.745 € aufzuwenden. Bei schwerem Asthma und einer begleitenden allergischen Rhinitis stiegen die durchschnittlichen Kosten auf 9.286 € (Schramm et al., 2003). Eine Korrelation von Krankheitskosten mit dem Asthma-Schweregrad wurde auch in einer empirischen Untersuchung des Jahres 1996 gezeigt (von der Schulenburg et al., 1996). Dagegen ließen sich nach den Ergebnissen einer schwedischen Studie nur 23 % der Ausgaben für Arzneimittel durch die Schwere der Asthmaerkrankung erklären (Arnlind et al., 2006). Kosten können durch zahlreiche weitere Faktoren beeinflusst werden: Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 19 -
z.B. „Fehlverordnungen“, Therapieadhärenz, Arzt-Patienten-Verhältnis, Generika- und Me-too-Verordnungen. Außerdem ist bei solchen Betrachtungen auch die Art und Weise, wie der Schweregrad definiert bzw. operationalisiert wird, relevant.
- 20 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
2.3 Definition, Ätiologie und Pathomechanismus 2.3.1 Definition/ Krankheitsbeschreibung
Asthma bronchiale ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des Respirationstraktes, verbunden mit einer variablen Atemwegsobstruktion und einer Hyperreagibilität des Bronchialsystems gegenüber exogenen oder endogenen Stimuli. Typische Krankheitssymptome sind Atemnot, Giemen, Brustengegefühl und Husten, die häufig anfallweise und oft nachts oder in den frühen Morgenstunden auftreten. Man unterscheidet allergisches Asthma, nicht- allergisches Asthma und Mischformen. Begriffe wie Belastungsasthma, saisonales, Analgetika-assoziiertes oder nächtliches Asthma sowie das Husten- Asthma („Cough Variant-Asthma“) stellen keine eigenständigen Erkrankungs- formen dar (Buhl et al., 2006).
Extrinsisches oder allergisches Asthma
Der stärkste prädisponierende Faktor für die Entstehung von Asthma ist die atopische Diathese. Damit ist die Bereitschaft zu einer verstärkten Produktion von Immunglobulin E (IgE)-Antikörpern nach Kontakt mit Umweltallergenen gemeint. Bei den expositionellen Faktoren handelt es sich meistens um Aero- Allergene. Dies sind im Allgemeinen Glycopeptide an typischen Allergenquellen wie Birken- und Gräserpollen, Hausstaubmilbenkot oder Katzenepithelien. Auch das saisonale Asthma ist ein extrinsisches Asthma. Hier kommt es während der „Allergensaison“ zu Auslösung oder Verstärkung des Asthmas. Häufig ist diese Form assoziiert mit einer allergischen Rhinitis.
Intrinsisches oder nicht-allergisches Asthma
Beim intrinsischen oder nicht-allergischen Asthma ist eine Allergie oder ein erhöhter IgE-Antikörper-Spiegel nicht nachweisbar. Diese Erkrankungsform kann durch Infektionen (i.d.R. virale Atemwegsinfekte) und diverse andere Noxen (z.B. chemische Irritanzien) ausgelöst werden. Eine pseudo-allergische Reaktion auf Acetylsalicylsäure kann sich ebenfalls in einer asthmatischen Reaktion äußern. Beim intrinsischen Asthma liegen eine Intoleranz gegen Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), eine Sinusitis und eine nasale Polyposis häufig nebeneinander vor (NVL, 2009). Auch wenn keine allergische Diathese nachweisbar ist, kann es zur Chronifizierung Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 21 -
kommen. Bei Säuglingen und Kleinkindern spielen infektgesteuerte Atemwegsverengungen eine große Rolle. Hier sind neben dem Rhinovirus vor allem das Respiratory Syncytial Virus (RSV) als mögliche Auslöser zu nennen. Das Symptom Giemen („Wheezing") ist ein häufiges Phänomen im Kleinkindalter, bedeutet aber nicht zwangsläufig Asthma (Martinez et al., 1995). Im späteren Kindesalter sind dann Allergien der Hauptgrund für asthmatische Beschwerden.
Mischformen des Asthma bronchiale
Bei Mischformen ist eine klare Differenzierung zwischen intrinsischen und extrinsischen Faktoren nicht möglich. Ein Asthma, welches zunächst nur durch Allergene ausgelöst worden ist, kann irgendwann z.B. durch nicht-allergische Faktoren getriggert werden.
Belastungsasthma
Belastungsasthma oder „Anstrengungs-Asthma“ ist im Grunde genommen keine eigenständige Asthmaform. Die überwiegende Komponente ist eine durch körperliche Belastung ausgelöste Bronchokonstriktion auf der Basis einer entzündlichen Grunderkrankung der Atemwege. Der Abfall der Lungenfunktion (FEV1 und PEF) führt zu asthmatypischen Symptomen. Es ist beim leichten intermittierenden Asthma oft die einzige wahrnehmbare Erkrankungs- ausprägung (Buhl, 2006).
„Cough-variant Asthma“ (Husten als Asthma-Äquivalent)
Beim „Cough-variant Asthma“ (CVA) handelt es sich um eine besondere Form des intrinsischen Asthmas, das sich klinisch nur in einer unspezifischen bronchialen Hyperreagibilität (positiver Metacholin-Provokationstest) manifestiert. Als Folge der Übererregbarkeit leidet der Patient an einem chronischen trockenen Husten. Die Lungenfunktion ist bei dieser Erkrankung normal. Differenzialdiagnostisch abzugrenzen ist der trockene Husten als unerwünschte Wirkung z.B. der ACE-Hemmer-Therapie, als Teil einer Erkrankung der oberen Atemwege (z.B. chronische Rhinitis) und als Symptom einer gastroösophagealen Reflux-Krankheit. Patienten mit CVA sprechen sehr gut auf eine klassische antiasthmatische Therapie an. Insbesondere inhalative - 22 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Glucocorticoide können hier möglicherweise helfen, die Entwicklung eines klassischen Asthmas zu verhindern (Martinez et al., 1995).
Status asthmaticus
Beim Status asthmaticus handelt es sich um eine schwere Atemwegsobstruktion, die Stunden oder Tage anhält und lebensbedrohend ist. Aus diesem Grund macht dieser Zustand eine intensiv-medizinische Betreuung notwendig. Therapiemaßnahmen sind u.a. die Gabe von Sauerstoff per Nasensonde (2-4 l/min), die orale oder intravenöse Applikation von Glucocorticoiden und evtl. Theophyllin. Außerdem werden hier inhalative Betasympathomimetika extensiv als Bronchodilatatoren genutzt (Buhl et al., 2006, NVL, 2009).
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 23 -
2.3.2 Ätiologie
Verschiedene Faktoren tragen zur Entstehung und Entwicklung von Asthma bei. Es lassen sich z.B. endogene (genetische Faktoren, Adipositas) und exogene Faktoren (Infektionen, Umweltfaktoren wie z.B. Allergene, Luftverschmutzung, Tabakrauch) unterscheiden. Die Ätiologie ist bislang nicht in ihrer vollen Bandbreite geklärt. Wenn beide Elternteile Atopiker sind, leidet rund ein Drittel von deren Kindern im Alter von zwei Jahren an einer allergischen Erkrankung. Dies ist das Ergebnis einer prospektiven Geburtskohortenstudie (Bergmann et al., 2002). Eine allergische Sensibilisierung mit daraus resultierender Atemwegsentzündung, die in den ersten drei Lebensjahren beginnt, bedeutet in der Regel eine Manifestation des Asthmas in den Schuljahren, verbunden mit einer verschlechterten Lungenfunktion. Sind die asthmatischen Beschwerden dagegen nicht atopischer Natur, so verschwinden die Krankheitssymptome (z.B. Giemen) im Schulalter später meist wieder (Illi et al., 2006). Der Einfluss einer Allergenreduzierung auf die Entstehung des kindlichen Asthma ist unklar (Bacharier et al., 2008).
Nach den Ergebnissen einer deutschen Kohortenstudie mit Jugendlichen und jungen Erwachsenen (Rzehak et al., 2008) und einem knapp 9 Jahre dauerndem Follow-up des ECRHS mit erwachsenen Asthmatikern (Shaaban et al., 2008) besteht zwischen einer vorbestehenden allergischen Rhinitis und der Entwicklung von Asthma ein kausaler Zusammenhang. Bei letztgenannter Studie zeigte sich ein signifikant erhöhtes Risiko für die Entstehung von Asthma interessanterweise nur bei allergischer Rhinitis mit Hausstaubmilben- Sensibilisierung. In einer anderen Untersuchung wurde nachgewiesen, dass auch Tabakkonsum einen unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung von Asthma darstellt (Polosa et al., 2008).
- 24 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
2.3.3 Anatomie, Pathophysiologie und Pathomechanismus
Anatomie der unteren Atemwege
Als Atemwege werden alle Anteile des respiratorischen Systems verstanden, die als Leitungsbahnen zwischen der Aussenwelt und den Lungenbläschen (Alveolen) dienen. Die oberen Atemwege verlaufen vom Nasenrachenraum (Nasopharynx) bis zum Kehlkopf (Larynx). Hier beginnen mit der Luftröhre (Trachea) die unteren Atemwege, die am unteren Ende in das Bronchialsystem der Lunge münden (Abbildung 2). Die Verästelung beginnt mit den linken und rechten Hauptbronchien, die in den linken bzw. rechten Lungenflügel führen und sich dann immer weiter bis zu den Endbronchiolen verzweigen. Letztere bilden mit den Lungenbläschen (Alveolen) eine funktionelle Einheit. Die Alveolen dienen dem Austausch der Atemgase (Mutschler et al., 2007).
Abbildung 2: Darstellung des Respirationstraktes (Wikimedia Commons, 2008) Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 25 -
Pathophysiologie
In der Sofortreaktion des allergischen Asthmas kommt es unter Mastzell- Beteiligung zum Bronchospasmus. Die Spätreaktion kann durch den Trias Bronchospasmus, Schleimhautödem und Mukostase charakterisiert werden. Die Entzündung der Bronchialschleimhaut begünstigt die Entstehung eines hyperreaktiven Bronchialsystems. Dies manifestiert sich durch eine überschießende Bronchokonstriktion, ausgelöst bei Kontakt mit verschiedenen Trigger-Faktoren.
Die Kontraktion der glatten Atemwegsmuskulatur, Ödeme und die Mucus- sekretion führen zu verengten Atemwegen (Abbildung 3). Diese Verengung äußert sich dann in Asthma-typischen Symptomen wie Luftnot und Giemen. Langfristig kann es insbesondere bei schwergradigen Asthmaformen zum „Remodeling“ der Atemwege kommen. Dies bedeutet eine nicht voll reversible strukturelle Veränderung in den Atemwegen. Der Atemwegsradius nimmt hierbei ab. Es resultiert eine funktionelle Verschlechterung (Mutschler et al., 2007).
Abbildung 3: Gesunder und asthmatisch-entzündeter Bronchus im Vergleich Pathogenese des allergischen Asthma
Beim allergischen Asthma kommt es zu einer immunologisch vermittelten Entzündungsreaktion. Im Gegensatz zu anderen Asthmaformen liegt hier eine eindeutig immunpathologische Ursache vor. Das Krankheitsgeschehen ist relativ komplex und heterogen. So sind über 100 verschiedene Entzündungsmediatoren bekannt, die innerhalb dieser Erkrankung eine Rolle spielen (Barnes, 1998). - 26 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Die Frühphase (Sofortreaktion) des allergischen Asthmas ist gekennzeichnet durch eine Interaktion von Antigenen mit spezifischen IgE-Antikörpern. Diese befinden sich beispielsweise an der Oberfläche von Mastzellen oder basophilen Granulozyten und werden von Plasmazellen produziert. Dendritische Zellen scheinen in diesem Zusammenhang eine wichtige Rolle bei der Antigen- Präsentation und T-Helfer-2-(Th2)-Zell-Induktion einzunehmen. Die Antigen- Antikörper-Reaktion führt zunächst zur Freisetzung von bestimmten Mediatoren aus den Mastzellen. Solche Mediatoren sind z.B. Histamin, Bradykinin, PAF und diverse Leukotriene. Sie bewirken eine Entzündungsreaktion mit Bronchokonstriktion und Ödembildung. So ist unter anderem Leukotrien C4 für den Bronchospasmus in der Sofort-Reaktion (0-2 Stunden nach Allergen- Kontakt) verantwortlich. PAF ist an der Zerstörung der Epithelzellen und der Bildung zähen Schleims (Dyskrinie) beteiligt. Chemokin-vermittelt (z.B. über RANTES) kommt es zur Rekrutierung von eosinophilen Granulozyten und T- Lymphozyten. Dies sind die beiden wichtigsten Zelltypen in der Spätphase (Rang & Dale, 2008).
Etwa 6-8 Stunden nach Allergenkontakt kommt es zur Spätreaktion des allergischen Asthmas. Die Infiltration von eosinophilen Granulozyten in die Bronchialschleimhaut wird durch Adhäsionsmoleküle (ICAM-1,VCAM-1, E- Selektin) reguliert. Die eosinophilen Granulozyten können wiederum Entzündungsmediatoren wie das genannte Leukotrien C4 produzieren. Nach Degranulation werden zudem das „Major Basic Protein“ (MBP) und „Eosinophilic Cationic Protein“ (ECP) freigesetzt. Diese Proteine besitzen eine zytotoxische Wirkung und zerstören in der Spätphase Bronchialepithelzellen und Nervenendigungen (Rang & Dale, 2008). Wahrscheinlich spielen sie auch eine Rolle bei der Freisetzung von Wachstumsfaktoren (Kay et al., 2004). Dies wäre dann eine mögliche Erklärung für das „airway-remodeling“. Mit diesem Begriff werden strukturelle Veränderungen im Lungengewebe bezeichnet. Zu solchen Prozessen kann es bei langfristigem Entzündungsgeschehen in den Atemwegen kommen, möglicherweise gibt es hier aber auch Früh- manifestationen (Pohunek et al., 2005). Mit den Umbildungen ist eine weitere Verschlechterung der pulmonalen Funktion verbunden. Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 27 -
T-Lymphozyten spielen ebenfalls eine bedeutende Rolle im Krankheits- geschehen des Asthmas. Beim allergischen Asthma differenzieren CD4+- Lymphozyten nach allgemeiner Lehrmeinung präferenziell zum Th2-Subtyp. Im Gegensatz dazu herrscht bei Patienten mit Autoimmun-Erkrankungen wie Diabetes und rheumatoider Arthritis eine Th1-Zell-begünstigende Immun- Dysbalance vor. Die lokal stark aktivierten Th2-Zellen produzieren bestimmte, Asthma-typische Interleukine wie IL-4, IL-5 und IL-13. Diese fördern die Aktivierung von Entzündungszellen, Freisetzung von Chemokinen und die Expression von Adhäsionsmolekülen. Damit sind die T-Lymphozyten stark involviert in der Aufrechterhaltung der chronischen Entzündung (John, 2002).
Nach neueren Veröffentlichungen könnten die regulatorischen T-Zellen (Treg) als Gegenspieler von Th2-Zellen fungieren oder allgemein das Th1/Th2- Gleichgewicht beeinflussen. Bei den Treg-Zellen handelt es sich um CD4+- Zellen, die von Th2-Zellen verschieden sind und unter anderem IL-10 und Transforming Growth Factor (TGF ) produzieren. Diese Zytokine besitzen eine stark immunsuppressive Wirkung. Möglicherweise ist die verringerte IL-10- Produktion asthmatischer Patienten für die Entzündung in den Atemwegen mitverantwortlich. Das gestörte Gleichgewicht zwischen Th2-Zellen und Treg- Zellen könnte einen Beitrag zum immer noch unvollständigen Wissen über die Beziehung zwischen allergischer Sensibilisierung und dem Entzündungsgeschehen leisten (Akdis & Blamer, 2004; Yssel et al., 2001).
Andere Publikationen sprechen auch den NK (Natürliche Killer)-T-Zellen eine wichtige Rolle im Krankheitsgeschehen zu. Über einen Kontakt eines invarianten T-Zell-Rezeptors mit Antigenen (Glykolipide von Pollen und anderen Allergenen) kommt es Studienergebnissen zufolge bei Asthmatikern zur Zell- Aktivierung. Als Folge werden Interleukine (z.B. IL-4) produziert, wie bei den Th2-Zellen, weshalb man diesem Zelltypus ebenso starke immunregulatorische Effekte zuschreibt (Akbari et al., 2006).
- 28 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Pathogenese des nicht-allergischen Asthma
Beim intrinsischen, nicht-allergischem Asthma werden durch unspezifische Noxen (chemische, mechanische, thermische Reize) sog. Irritant Receptors in der Bronchialwand stimuliert. Normalerweise sind diese Rezeptoren durch eine Epithelbarriere vor diesen Triggerfaktoren geschützt. Eine entsprechende Disposition kann dann aber beispielsweise eine Undichtigkeit bewirken (Öffnungen der „tight junctions“). Die Aktivierung der Irritant Receptors hat eine Erregung von Fasern des autonomen Nervensystems zur Folge. Der zugehörige Neurotransmitter Acetylcholin bewirkt nach Freisetzung eine Kontraktion der glatten Bronchialmuskulatur. Außerdem kann diese Substanz eine Mastzell-Degranulation auslösen. Die Konsequenzen entsprechen dann denen des allergischen Asthmas. Freigesetztes Histamin und auch Acetylcholin können im Sinne einer positiven Rückkopplung wiederum die Irritant Receptors aktivieren. Infolgedessen entwickeln sich auch beim intrinsischen Asthma Hyperreagibilität und chronische Inflammation (Mutschler et al., 2007).
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 29 -
2.3.4 Mit Asthma assoziierte Syndrome
Allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA)
Schimmelpilze der Schlauchpilz-Gattung Aspergillus können die allergische bronchopulmonale Aspergillose auslösen. Hierbei handelt es sich um eine gemischtförmige allergische Erkrankung der Lunge mit hohem Eosinophilen- Blutspiegel. In der Regel sind Personen betroffen, die bereits an Asthma oder Mukoviszidose leiden. Zur Behandlung ist oftmals der Einsatz von oralen Glucocorticoiden notwendig (Tattersfield et al., 2002; Kumar, 2003).
Analgetika-assoziiertes Asthma / „Aspirin“-induziertes Asthma (AIA)
Erstmals nach der Anwendung von Acetylsalicylsäure wurde ein Symptomkomplex entdeckt, der mitunter auch als Analgetika-Intoleranz oder in der englischsprachigen Literatur als „aspirin hypersensitivity“ oder „aspirin idiosyncrasy“ beschrieben wird. Es handelt sich hierbei um arzneimittel- induzierte pseudoallergische Reaktionen. Die Intoleranz ist nicht genetisch bedingt, sondern wird erworben. In der Regel entwickelt sie sich nach einer chronischen Entzündung der Atemwege. Analgetika-assoziiertes Asthma kann durch fast alle nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) ausgelöst werden. Neben der symptomatischen Behandlung ist eine NSAR-Karenz anzustreben. Alternativ gibt es spezielle Desensibilisierungsmaßnahmen. Nach dem Entdecker wurde die Trias Rhinitis mit Nasenpolypen, Asthma und Analgetika- Intoleranz auch Samter-Syndrom genannt. Wichtige Manifestationen sind neben den asthmatischen Symptomen insbesondere Rhinitis, Urtikaria und/oder Quincke-Ödem und auch Kreislaufversagen. Die wichtigste Theorie zur Pathogenese ist ein Cyclooxygenase-Lipoxygenase-Ungleichgewicht. Durch die NSAR-bedingte Cyclooxygenase-Hemmung stehen vermehrt Arachidonsäure- Metaboliten für den Lipoxygenase-Weg zur Verfügung. Entsprechend werden vermehrt Leukotriene gebildet, die dann unter anderem die Bronchokonstriktion auslösen (Szczeklik et al., 2000; Jäger & Merk, 1996). Die Prävalenz unter Asthmatikern ist unklar, die Schätzungen zur Häufigkeit von Überempfindlich- keitsreaktion nach Einnahme von ASS oder NSAR bei Asthmatikern liegen zwischen 4,3-21 % (Jenkins et al., 2004).
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Churg-Strauss-Syndrom
Beim Churg-Strauss-Syndrom handelt es sich um eine nekrotisierende Vaskulitis kleiner und mittelgroßer Gefäße, die mit Asthma bronchiale sowie einer Blut- und/ oder Gewebs-Eosinophilie assoziiert ist (Keogh & Specks, 2006). Es ist eine sehr seltene Erkrankung, die bei Patienten mit vorbestehendem Asthma mit 64 Fällen pro 1 Mio. Patienten im Jahr allerdings häufiger auftritt. Die Ätiologie ist unklar, Fallberichte deuteten in der Vergangen- heit auf eine Häufung dieses Syndroms unter Montelukast-Therapie hin. Es wird vermutet, dass zumindest bei einigen dieser Patienten subklinische Zeichen eines Churg-Strauss-Syndroms durch hohe Dosen von Glucocorticoiden unterdrückt wurden und die Vaskulitis sich erst entwickelte, nachdem im Rahmen einer Antileukotrien-Zusatzbehandlung eine Dosisreduktion bei Glucocorticoiden erfolgte (Hellmich et al, 2006). Allerdings konnte nach den Ergebnissen eines kürzlich publizierten Review einer FDA-Datenbank in den meisten Fällen weder ein Hinweis auf ein vorbestehendes Syndrom gefunden werden, noch fand eine Reduktion der ICS-Medikation statt (Bibby et al., 2010). Therapiert wird das Churg-Strauss-Syndrom mit Glucocorticoiden und Immun- suppressiva wie Cyclophosphamid oder Methotrexat (Hellmich et al., 2006).
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 31 -
2.3.5 Differenzialdiagnostisch wichtige Erkrankungen
COPD
Als COPD (Chronic obstructive pulmonary disease) wird eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung bezeichnet, deren Ursache in einer chronischen Bronchitis und/oder einem Lungenemphysem zu finden ist. In Deutschland sind ca. 13 % der Über40jährigen betroffen (Geldmacher et al., 2008). Rauchen ist der bedeutendste Risikofaktor für die Entwicklung einer COPD und Einstellen des Tabakkonsums stellt auch die wichtigste Maßnahme dar, um eine Fortschreiten der Erkrankung zu vermeiden. Zu den typischen Symptomen einer COPD gehören Auswurf von zähem Schleim, chronischer Husten und eine Atemnot, die im Anfangsstadium nur bei Belastungen auftritt. Für die medikamentöse Therapie der COPD existiert ein Stufenschema, das sich nach dem spirometrisch ermittelten Schweregrad richtet (Vogelmeier et al., 2007). COPD-Patienten weisen im Gegensatz zu Asthmatikern keine oder eine nur geringe Reversibilität der Atemwegsobstruktion auf. Eine bronchiale Hyperreagibilität ist kaum vorhanden. Ausreichend diskriminatorische Merkmale, die zum Ausschluss von COPD führen, sind mit Ausnahme des Nachweises einer vollständigen Obstruktionsreversibilität nicht vorhanden. Auch im Entzündungsgeschehen gibt es Überlappungen. So sind Eosinophile auch während einer COPD-Exazerbation nachweisbar und bei schwerem Asthma besteht auch die Möglichkeit einer Neutrophilen-Inflammation, die sonst nur für die COPD typisch ist (Kardos et al., 2006). Grobe Unterscheidungs- möglichkeiten sind in Tabelle 3 dargestellt. Beide Erkrankungen entstehen unabhängig voneinander. Jedoch ist es vorstellbar, dass langanhaltendes Asthma durch Remodeling-Vorgänge in ein COPD mit irreversibler Obstruktion und veränderter Hyperreagibilität übergeht. Da auch COPD-Patienten im Krankheitsverlauf ein überempfindliches Bronchialsystem entwickeln können und auf ICS gut ansprechen, macht es durchaus Sinn bei bestimmten Fällen von Mischformen zu sprechen. Rauchende Asthmatiker haben im Übrigen ein höheres COPD-Risiko als rauchende Nichtasthmatiker (Vonk et al., 2003).
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Asthma bronchiale COPD
Alter bei Erstdiagnose meist Kindheit, Jugend meist 6. Lebensdekade
Reversibilität der Obstruktion I. d. R. gut reversibel nicht voll reversibel, progrediente Verschlechterung Hyperreagibilität ja nein/gelegentlich
Krankheit & Rauchen meist kein meist Raucher Kausalzusammenhang
Noxen Allergene, IgE Ausschüttung Irritanzien, Oxidanzien
Wichtige Zelltypen im Mastzellen, Eosinophile, T Neutrophile, Makrophagen, Entzündungsgeschehen Helferzellen (CD4+) zytotoxische T Zellen (CD8+)
Entzündliche Effekte gesamtes Bronchialsystem vor allem periphere keine Parenchymbeteiligung Atemwege geringe Mucusproduktion Parenchymbeteiligung starke Mucussekretion Ansprechen auf gut und regelhaft gelegentlich Glucocorticoide
Tabelle 3: Asthma bronchiale und COPD im Vergleich (zusammengestellt nach Karow & Lang, 2007 & NVL COPD 2007)
Vocal Cord Dysfunction (VCD) Die VCD stellt eine intermittierende, funktionelle, Atemnot induzierende Obstruktion der oberen Atemwege dar. Sie ist dabei aber nicht unbedingt eine Ausschlussdiagnose zum Asthma. Die Koinzidenz von Asthma in Kombination mit VCD versus VCD alleine wird mit 3 zu 1 angegeben. Bei 167 prospektiv evaluierten vermeintlich intraktablen Asthmatikern wurde in 30 % der Fälle eine VCD als Erklärung für das Therapieversagen gefunden. Inzidenz und Prävalenz einer VCD im Erwachsenenalter sind übrigens nicht bekannt. Zur Pathophysiologie gibt es noch keine gesicherten Daten. Als Goldstandard für die Diagnostik gilt die direkte endoskopische Darstellung einer laryngealen Dysfunktion (Kenn, 2007).
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 33 -
Adipositas-induzierte respiratorische Dysfunktion (AIRD)
AIRD ist ein Beschwerdebild bei adipösen Patienten, die eine Belastungsdyspnoe und zusätzlich Asthma-typische Einschränkungen der Lungenfunktion aufweisen. Eine bronchiale Hyperreagibilität, wie man sie vom Asthma kennt, ist möglich. Es kommt aber nicht zum Entzündungsgeschehen, weswegen auch keine Glucocorticoide zur Therapie helfen. Ob es sich bei der AIRD um eine Vorstufe zum Asthma, eine Komorbidität oder eine eigenständige Krankheitsform handelt, ist noch nicht geklärt (Lecheler & Egmond-Fröhlich, 2006). - 34 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
2.4 Diagnostik Anamnese und körperliche Untersuchung
Allgemein besteht eine korrekte Diagnosestellung beim Asthma aus den drei Teilen Anamnese, körperliche Untersuchung und Messung der Lungenfunktion (Buhl et al., 2006; NVL, 2009). Der initiale Bestandteil der Diagnostik ist die Anamnese, also die im Gespräch ermittelte Vorgeschichte eines Patienten in Bezug auf seine aktuelle Erkrankung. Art, Zeitpunkt und Intensität der Atemwegsbeschwerden sollten abgeklärt werden. Außerdem sind atopische Erkrankungen (z.B. Heuschnupfen, Asthma, Neurodermitis) von Eltern und Geschwistern zu erfragen (Buhl et al., 2006). Ein Beschwerdebeginn im Erwachsenenalter spricht keinesfalls gegen ein Asthma. Bei einem neu aufgetretenen Asthma im jüngeren Erwachsenenalter sind allergische Auslöser häufig, in höherem Lebensalter überwiegt das nichtallergische Asthma. Es sollte auch nach den bei nichtallergischem Asthma nicht seltenen Auslösefaktoren, wie Analgetika (Acetylsalicylsäure) und Betablockern (einschließlich Augentropfen) gefragt werden. Die Berufsanamnese ist besonders wichtig, da in bestimmten Berufen (v. a. Mehl verarbeitende Berufe) das berufliche Asthma immer noch eine erhebliche Bedeutung hat. Das Rauchverhalten muss erfragt werden, da es für die Prognose mitbestimmend ist (NVL, 2009).
Wichtige körperliche Untersuchungsbefunde sind Atemnebengeräusche wie Giemen und Brummen, eine verlängerte Exspirationsdauer, speziell bei Kindern auch atemsynchrone thorakale Einziehungen. Zeichen für chronische und akute Ateminsuffizienz können über Inspektion, Perkussion und bronchiale Auskultation des Patienten erkannt werden. Bei leichter Atemwegsobstruktion oder während eines beschwerdefreien Intervalls sind in der Regel keine Besonderheiten über die körperliche Untersuchung festzustellen. Die genannten Befunde können zudem auch bei anderen Atemwegserkrankungen auftreten (Buhl et al., 2006).
Lungenfunktionsdiagnostik
Da in beschwerdefreien Intervallen typische Asthma-Symptome fehlen, ist die Lungenfunktionsmessung von großer Bedeutung für die Absicherung der Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 35 -
Diagnose. Mit Hilfe von Messungen der Lungenfunktion kann die Atemwegsobstruktion hinsichtlich der Stärke und der Variabilität untersucht werden. Dabei bildet die Spirometrie mit ihrer Möglichkeit, eine vollständige Fluss-Volumen-(FV)-Kurve darzustellen, die Basis der Funktionsdiagnostik (Criee et al., 2006). Über dieses Messverfahren können wichtige
Lungenfunktionswerte wie die „exspiratorische Einsekundenkapazität“ (FEV1) und die „inspiratorische Vitalkapazität“ (VK) gewonnen werden. Atemflüsse werden durch elektrische Integration über die Zeit in Volumina umgerechnet. Das vom Messgerät dargestellte Spirogramm zeigt als Ergebnis Fluss- Volumen-Kurven. Veränderungen in diesen Kurven ermöglichen dann Aussagen über die Art und das Ausmaß der Ventilationsstörungen. Aus mindestens drei Bestimmungen wird der jeweils höchste Lungenfunktionswert verwendet. Für die Diagnostik des Asthmas wird empfohlen, den Quotienten FEV1/VK (Tiffeneau-Quotient) zu bestimmen, um eine Erniedrigung der FEV1 durch eine Verkleinerung des Lungenvolumens auszuschließen, und eine Obstruktion nachzuweisen (American Thoracic Society, 1995). Die Diagnose Asthma basiert auf dem Nachweis einer reversiblen Obstruktion. Normalwerte der FEV1 in % der Vitalkapazität VK schließen ein Asthma jedoch nicht aus. Die Grenze zum Nachweis einer Obstruktion wird vereinfacht mit einem FEV1/VK- Wert < 70 % angegeben. Der Quotient FEV1/VK ist umgekehrt proportional zum Lebensalter. Die Anwendung des Grenzwertes FEV1/VK < 70 % kann somit zu einer leichten Unterschätzung der Obstruktion bei Patienten im höheren Lebensalter und zu einer Überschätzung bei jüngeren Erwachsenen führen, hat sich ansonsten aber als praktikable Lösung bewährt (NVL, 2009). Auf Basis der Symptomatik und der Lungenfunktionswerte kann Asthma in vier Schweregrade klassifiziert werden, die vom intermittierenden bis zum schwergradig persistierenden Asthma reichen (Tabelle 4).
- 36 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Schweregrad Symptome Lungenfunktion tagsüber nachts FEV1/PEF I = intermittiererend < 1x / Woche, 2x / Monat FEV1 / PEF 80 % d. dazwischen Sollwertes, PEF Tages asymptomatisch variabilität < 20 % I I = geringradig > 1x / Woche, > 2x / Monat FEV1 / PEF 80 % d. persistierend < 1x / Tag Sollwertes, PEF Tages variabilität 20 30 % III = mittelgradig täglich > 1x / Woche FEV1 / PEF 60 80 % d. persistierend Sollwertes, PEF Tagesvariabilität > 30 % IV = schwergradig dauerhaft hohe nachts FEV1 / PEF 60 % d. persistierend Intensität, hohe Sollwertes, PEF Variabilität Tagesvariabilität > 30 % Tabelle 4: Schweregrade des Asthma bronchiale1 (nach Buhl et al., 2006, Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit Asthma) Für eine zuverlässige Beurteilung der ermittelten Lungenfunktionswerte ist auch auf bestimmte Gütekriterien des Diagnoseinstruments zu achten. Dazu gehören Objektivität, Reproduzierbarkeit, regelmäßige Eichpumpenüberprüfung der Messgenauigkeit, Sensitivität und Spezifität (Mitfessel, 2003). Als Nachteile der spirometrischen Verfahren werden Sensitivitätseinbußen durch große interindividuelle Normbereiche und eine begrenzte Spezifität durch außerpulmonale Faktoren wie Muskelkraft und Thoraxkonfiguration genannt (Hellmann, 2007). Außerdem ist die Spirometrie stark abhängig von der Mitarbeit des Patienten, im Gegensatz zur Bodyplethysmographie. Früher war das Verfahren der Body- bzw. Ganzkörperplethysmographie vor allem den pneumologischen Fachkliniken vorbehalten. Mittlerweile stehen entsprechende Messgeräte auch vielen Lungenfacharztpraxen zur Verfügung. Die Ganzkörperplethysmographie gilt als exaktestes Lungenmessverfahren. Es ist weit weniger von der Mitarbeit des Patienten abhängig als die Spirometrie. Dieses Verfahren eignet sich deshalb auch für den Einsatz bei schwer Erkrankten. Der zu untersuchende Patient befindet sich bei der Messung in einer abgeschlossenen Kammer. Durch die Messung des Kammerdrucks können Gasvolumina wie der Atemwegswiderstand (RAW) und das Intrathorakale Gasvolumen (ITGV) bestimmt werden.
1 Ein einziges Kriterium eines höheren Schweregrades ist bereits ausreichend, den Patienten diesem Schweregrad zuzuordnen. Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 37 -
Für Asthma ist eine reversible Atemwegsobstruktion charakteristisch. Dies macht man sich in der Diagnostik im Rahmen von Reversibilitätstests zunutze. Eine Verbesserung der Lungenfunktion (Anstieg des FEV1 um mind. 15 % gegenüber dem Ausgangswert) innerhalb von 15-30 Minuten nach Gabe eines kurzwirksamen Beta-2-Agonisten wird als nahezu beweisend für Asthma angesehen (siehe auch Abbildung 4) (Buhl et al., 2006, NVL, 2009). Desweiteren sind auch Reversibilitätstests mit Glucocorticoiden möglich. So wird der FEV1 bei zweimal täglicher ICS-Inhalation über mindestens 4 Wochen hinsichtlich Reversibilität (ebenso FEV1 15 %) überprüft. Voraussetzung für einen aussagenkräftigen Reversibilitätstest ist ein Patient in einem klinisch stabilen Zustand (Buhl et al, 2006). Mit Hilfe eines Provokationstest lässt sich die bronchiale Hyperreagibilität nachweisen. Diese Nachweismethode kann dabei helfen, die Diagnose Asthma abzusichern. Kriterien eines positiven Tests nach Gabe von triggernden Irritanzien ist ein FEV1-Abfall um mind. 20 % bzw. eine Verdoppelung des Atemwegswiderstands. Eingesetzt werden unter anderem Methacholin-Inhalationen oder Laufbelastungen. Diese Tests sind sensitiv für die Diagnose Asthma, besitzen aber nur eine geringe Spezifität. Ein negatives Testergebnis kann also hilfreich sein, die Diagnose „persistierendes Asthma“ auszuschließen. Dagegen bedeutet ein positives Ergebnis aber noch nicht, dass es sich beim Patienten um einen Asthmatiker handelt (Cockcroft et al., 1992; Boulet, 2003).
In der alltäglichen Praxis scheint sich die Bedeutung der Lungenfunktionsdiagnostik jedoch nicht immer abzubilden. Dies deuteten die Ergebnisse der europaweit durchgeführten AIRE-Studie an. Bei über 50 % der Befragten wurden keine Lungenfunktionsprüfungen im Rahmen der Diagnosestellung durchgeführt (Rabe et al., 2000). In einer weiteren Studie wurde die Spirometrie bei lediglich 30 % der Patienten mit dokumentierter Asthma-Diagnose und bei 58 % der COPD-Patienten durchgeführt (Schneider et al., 2005). Eine fehlerhafte Diagnose bedeutet in der Regel aber auch eine nicht adäquate Therapie. - 38 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Abbildung 4: Algorithmus zur Diagnostik beim Asthma von Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen (nach NVL, 2009)
Peak Exspiratory Flow (PEF)-Messung
Die maximale Atemstromstärke (exspiratorischer Spitzenfluss, peak exspiratory flow, Peak-Flow, PEF) ist ein weiterer Messwert zur Überprüfung der Lungenfunktion. Er wird in Liter pro Minute angegeben und im Rahmen von Diagnosen und Verlaufskontrollen obstruktiver Atemwegserkrankungen gemessen, wobei die diagnostische Bedeutung geringer einzustufen ist als die der Spirometrie (GINA, 2008).
Die Bronchokonstriktion führt zu einer Verringerung des Atemwegsquerschnitts. Daraus resultiert eine verminderte Luftströmung. Über die Messung der maximalen Atemstromstärke lassen sich Rückschlüsse auf den Grad der Bronchokonstriktion ziehen.
Die PEF-Werte werden über eine Messung mit einem Peak-Flow-Meter erfasst. Dieses Gerät besteht üblicherweise aus einer offenen Röhre, in der eine Membran durch einen Federmechanismus gestützt wird. Durch Ausatmen in das Gerät über ein Mundstück wird die Membran ausgelenkt und bleibt in ihrer jeweiligen Position stehen. Mit Hilfe eines Zeigers können dann die Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 39 -
entsprechenden Werte auf einer Skala abgelesen werden. Das Gerät ist zur Selbstkontrolle geeignet. Patienten können die Werte in ein Asthma-Tagebuch eintragen und mit einem persönlichen Bestwert vergleichen. Der persönliche Bestwert ist der bestmögliche, morgendliche Peak-Flow-Wert des Patienten in stabiler Krankheitsphase und nach erfolgter Bronchospasmolyse (Martin, 2003).
Abbildung 5: Ampelschema (Quelle: www.patientenleitlinien.de, letzter Zugriff am 27.04.07) Mit Hilfe eines Ampelplans (Abbildung 5) soll es dem Patienten ermöglicht werden, den Krankheitsverlauf oder Therapieerfolg selbst zu beurteilen und eigenverantwortlich die notwendigen Maßnahmen zu ergreifen. Eine ausführliche, strukturierte Schulung vorausgesetzt, eignet sich das Peak-Flow- Monitoring zur Verlaufskontrolle des Asthma bronchiale (D'Souza et al., 1998). Insbesondere kann eine drohende Verschlechterung durch entsprechende Messungen rechtzeitig erkannt werden (Kendrick et al., 1993). Die regelmäßige Peak-Flow-Messung ist besonders zu empfehlen für Patienten mit schwerem - 40 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Asthma, für Patienten mit mangelnder Selbsteinschätzung der Schwere der Erkrankung und für Patienten mit zurückliegender Hospitalisierung wegen Asthma (NVL, 2009).
Nach den Ergebnissen der europaweit durchgeführten AIRE-Studie benutzten lediglich 30,1 % der Kinder und 29,0 % der Erwachsenen wenigstens einmal pro Woche ein Peak-Flow-Messgerät (Rabe et al., 2000). Der Einsatz solcher Geräte nimmt zudem nicht mit dem Schweregrad der Erkrankung zu (Nolting & Janßen, 2000). Auffällig war darüber hinaus die große Diskrepanz zwischen der Wahrnehmung der Krankheitskontrolle durch die Patienten und den objektivier- baren Symptomen. Auf der anderen Seite ist es jedoch nicht ausreichend die PEF-Messung als einzigen Lungenfunktionstest einzusetzen. Dies gilt explizit für die hausärztliche Ebene (NVL, 2009).
Monitoring der Atemwegsentzündung mittels nichtinvasiver Marker
In der letzten Zeit gehen Bestrebungen dahin, die Atemwegsentzündung bei einem Asthma-Patienten besser abzubilden und für ein Monitoring der Krankheitskontrolle zu nutzen (Smith et al., 2005; Dressel et al., 2009). Möglicherweise lässt sich die Entzündung über exhaliertes Stickstoffmonoxid (NO) sensitiver messen, als es über den FEV1-Wert möglich ist (Dressel et al., 2009). In Untersuchungen zeigte sich eine Korrelation zwischen der NO- Konzentration im Exhalat und einer auf Glucocorticoide ansprechenden asthmatischen Entzündung (Smith et al., 2005). Ein solche Beziehung ist allerdings nicht nachgewiesen zwischen dem Ausmaß der eosinophilen Atemwegsentzündung, der Symptomkontrolle und der Variabilität in der Atemwegsobstruktion (Rosi et al., 1999).
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 41 -
2.5 Leitlinien und Therapieempfehlungen1 Leitlinien sind nach der Definition des Institute of Medicine systematisch entwickelte Entscheidungshilfen für Leistungserbringer und Patienten zur angemessenen Vorgehensweise bei speziellen Gesundheitsproblemen (Field & Lohr, 1990). Sie sollen nach der Bundesärztekammer als Orientierungshilfen im Sinne von Entscheidungskorridoren verstanden werden, von denen in begründeten Fällen abgewichen werden kann oder sogar muss (BÄK & KBV, 1997).
Mit den Kenntnissen über die Erkrankung Asthma änderten sich im Laufe der Zeit auch die Therapieempfehlungen. So sind die „Guidelines for management of asthma“ der British Thoracic Society von 1990 hervorzuheben, die den Nutzen einer antiinflammatorische Basistherapie erstmals einer breiten Ärzteöffentlichkeit vermitteln konnten. An diese Guidelines angelehnt, entwickelte die Deutsche Atemwegsliga die „Empfehlungen zum Asthmamanagement bei Erwachsenen und Kindern“ (Wettengel, et al. 1994). Der Leitlinienbericht „Asthma bronchiale“ der Ärztlichen Zentralstelle für Qualitätssicherung bemängelte jedoch im Jahre 1998 das Fehlen einer evidenzbasierten Leitlinie für Deutschland (Bassler et al., 1999). Dies war ein Grund dafür, dass die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2001 ihre „Empfehlungen zur Therapie des Asthma bronchiale“ veröffentlichte. Mit angegebenen „Kategorien zur Evidenz“ sollte damals ein höheres Maß an Transparenz geschaffen werden. Zwei Jahre später wurden auch die britischen Empfehlungen unter Beteiligung einer allgemeinärztlichen Arbeitsgruppe neu herausgegeben. Auch hier konnte man Evidenzgrad-Angaben zu den einzelnen Empfehlungen vorfinden (SIGN, 2003). Diese evidenzbasierte und erprobte Leitlinie adaptierten Experten hierzulande auch für die Nationale VersorgungsLeitlinie (NVL) Asthma im Jahre 2005 (NVL, 2005). Das Programm NVL von der Bundesärztekammer (BÄK), der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) und der
1 In den vorliegenden Ausführungen wird im Wesentlichen nur die Therapie des chronischen Asthma bronchiale bei Erwachsenen behandelt, für Maßnahmen bei Notfällen bzw. beim Status asthmaticus bzw. Besonderheiten in der Asthmatherapie bei Kindern sei auf die entsprechende Leitlinienliteratur verwiesen (NVL, 2009; Buhl et al., 2006). - 42 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) entwickelt für bestimmte Versorgungsbereiche Leitlinien im Rahmen der strukturierten Kranken- versorgung, speziell dort, wo ein Konsens notwendig erscheint. Leitlinien spielen in der strukturierten Versorgung eine zentrale Rolle. So sind beispielsweise evidenzbasierte Leitlinien im SGB V als wesentliche Grundlage von Disease-Management-Programmen definiert worden. Bei der Erarbeitung der NVL Asthma orientierten sich die Experten an den Ausführungen und Vorschlägen des Leitlinien-Clearing-Berichts Asthma bronchiale vom Ärztlichen Zentrum für Qualität in der Medizin (ÄZQ, 2001). Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat am 6. November 2008 die Ergebnisse einer Update-Recherche evidenzbasierter Leitlinien zu den Themen Chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen (COPD) und Asthma bronchiale vorgelegt (IQWiG, 2008a). Ziel des Berichts war es, aus aktuellen, methodisch hochwertigen Leitlinien diejenigen Kernempfehlungen zu identifizieren, die für eine Überarbeitung des Disease-Management-Programms (DMP) von Bedeutung sein könnten. Tabelle 5 gibt einen Überblick über verschiedene nationale und internationale Leitlinien. Die aufgeführten Leitlinien entsprechen denen, die im IQWiG-Bericht V06-04 für die Leitlinienrecherche und – bewertung eingeschlossen wurden.
Möglichen Änderungsbedarf sieht der IQWiG-Bericht vor allem in Form einer Ergänzung und Spezifizierung des DMP. Das betrifft beim Asthma bronchiale insbesondere die Darstellung der medikamentösen Therapie (Orientierung am Schweregrad der Erkrankungen bzw. dem Grad der Asthmakontrolle). Zudem könnte der akute Asthmaanfall in den Vorgaben für das DMP stärker berücksichtigt werden (IQWiG, 2008a).
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 43 -
Leitlinienname Herausgeber Land Jahr Nationale Versorgungs-Leitlinie Asthma BÄK, AWMF, KBV (Version 1.4, März 2007, Langfassung) D 2007
Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Deutsche Atemwegsliga (DA), Patienten mit Asthma Deutsche Gesellschaft für Pneumologie D 2006 und Beatmungsmedizin (DGP)
Hausärztliche Leitlinie Asthma bronchiale und Leitliniengruppe Hessen COPD. Therapie des Asthma bronchiale und der COPD D 2006
British guideline on the management of British Thoracic Society (BTS) Scottish Groß- asthma Intercollegiate Network (SIGN) 2007 britannien
Recommandations de la Société de Société de Pneumologie de Langue Pneumologie de Langue Française sur Française (SPLF) Frankreich 2007 Asthme et Allergie
Treatment of acute exacerbation of asthma Finnish Medical Society Duodecim Finnland 2007
Diagnosis and treatment of childhood asthma Finnish Medical Society Duodecim Finnland 2007
Long-term management of asthma Finnish Medical Society Duodecim Finnland 2006
National Asthma Education and Prevention National Heart, Lung, and Blood Program Expert Panel Report 3: Guidelines Institute (NHLBI) USA 2007 for the Diagnosis and Management of Asthma
Health Care Guideline: Emergency and Health Care Guideline: Emergency and inpatient inpatient management of asthma management of asthma USA 2006
Asthma management handbook National Asthma Council Australia (NAC) Australien 2006
Global strategy for asthma management and Global Initiative for Asthma (GINA) Inter- prevention 2006 national
Attaining optimal asthma control: a practice American Academy of Allergy, Asthma parameter and Immunology (AAAAI), American College of Allergy, Asthma and USA 2005 Immunology (ACAAI)
Canadian paediatric asthma consensus Canadian Network for Asthma Care guidelines (CNAC), Canadian Thoracic Society(CTS) Kanada 2005
Managing asthma during pregnancy: National Asthma Education and Recommendations for pharmacologic Prevention Program (NAEPP), Asthma treatment. Update 2004 and Pregnancy Working Group USA 2005
Health Care Guideline: Diagnosis and Institute for Clinical Systems outpatient management of asthma Improvement (ICSI) USA 2005
Adult asthma consensus guidelines update Canadian Thoracic Society (CTS) 2003 Kanada 2004
Tabelle 5: Übersicht über nationale und internationale Asthma-Leitlinien, die in die IQWiG-Bewertung eingeschlossen wurden
- 44 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Im Dezember 2009 wurde die 2. Auflage der Nationalen VersorgungsLeitlinie Asthma bronchiale veröffentlicht (NVL, 2009). Hier dienten die britische SIGN- Leitlinie (SIGN, 2008), die amerikanische Leitlinie des National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI, 2007) sowie die internationalen Empfehlungen der „Global Initiative for Asthma“ als Quell-Leitlinien (GINA, 2008). Die Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit Asthma der Deutschen Atemwegs- liga und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e. V. (Buhl et al., 2006) fand als Referenz-Leitlinie Berücksichtigung. Bei dieser Leitlinie, die zuletzt im Jahr 2006 herausgegeben wurde (Buhl et al., 2006), handelt es sich um eine S2-Leitlinie1. Aktuelle De-novo-Leitlinien, also Leitlinien die nicht auf der Basis von Quell-Leitlinien adaptiert wurden, gibt es in Deutschland derzeit nicht.
Ziele der medikamentösen Therapie sind zum Einen die Suppression der Entzündung und Verminderung der bronchialen Hyperreagibilität und zum Anderen die Aufhebung der Atemwegsobstruktion (Ukena et al., 2008). Während das Therapieschema der 1. Auflage der Nationalen Versorgungs- Leitlinie Asthma noch auf Asthma-Schweregraden basierte, ist in der 2. Auflage von 2009 ein Schema zu finden, dass sich am jeweiligen Grad der Krankheitskontrolle orientiert (NVL, 2009). Dieser Ansatz fand sich erstmals in der Leitlinie der GINA (Global Initiative for Asthma Management and Prevention) von 2006. Die Beurteilung der Asthmakontrolle wird für die langfristige Verlaufskontrolle und die Therapie(-anpassungen) als geeigneter eingestuft, verglichen mit der bisherigen Einteilung des Asthmas nach Schweregraden (NVL, 2009). Der Schweregrad (Tabelle 4) spielt in der aktuellen Nationalen VersorgungsLeitlinie nur noch beim unbehandelten Patienten eine Rolle, bei dem zu entscheiden ist, auf welcher Medikationsstufe die Therapie begonnen wird.
1 Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) unterscheidet folgende Leitlinien: S1, S2, S3. Leitlinien der ersten Stufe (S1) werden von einer repräsentativen Expertengruppe im informellen Konsens erarbeitet. In der zweiten Stufe werden diese Leitlinien durch eine Diskussion der Evidenz für die abgegebenen Aussagen und Empfehlungen ergänzt und in einem formalen, evaluierten Konsensusprozess als S2 Leitlinie verabschiedet. S3 Leitlinien erfüllen nach AWMF alle Kriterien einer systematischen Erstellung (1. Formaler Konsensusprozess, 2. Logische Analyse (klinischer Algorithmus), 3. "evidence"-basierte Medizin, 4. Entscheidungsanalyse, 5. Outcome-Analyse) Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 45 -
Die Definitionen des Grades der Asthmakontrolle (kontrolliert, teilweise kontrolliert, unkontrolliert) (siehe Tabelle 6) beruhen hierbei auf konsentierten Expertenmeinungen. Auf Basis der Einstufung wird dann entschieden, ob die Therapie an die aktuelle Krankheitsaktivität angepasst werden muss oder nicht (Abbildung 6). Bei kontrolliertem Asthma (über 3 Monate hinweg) könnte dann eine Deeskalation der Medikation erfolgen („stepping-down“). Damit ist gemeint, die niedrigst mögliche Anzahl an Medikamenten und auch die geringste Dosis zu etablieren. Bei Verlust der Asthma-Kontrolle sollte dagegen eine Intensivierung der Therapie erwogen werden. Man spricht hier auch von einer Eskalation der Arzneimittelbehandlung oder dem „stepping-up“-Prinzip. Bevor die Medikation intensiviert wird, soll nach NVL-Empfehlung zunächst die Therapieadhärenz, Inhalaltionstechnik, Exposition mit Allergenen oder Triggerfaktoren und auch ggfs. die Stichhaltigkeit der Diagnose Asthma überprüft werden (Abbildung 6).
In Abhängigkeit von Alter und Begleiterkrankungen des Patienten werden beim Asthma folgende Therapieziele angestrebt (NVL, 2009):
Vermeidung von akuten und chronischen Krankheitserscheinungen (z.B. Symptome, Exazerbationen)
Herstellung der bestmöglichen Lungenfunktion und Reduktion der bronchialen Hyperreagibilität
Verbesserung der gesundheits- und asthmabezogenen Lebensqualität
Reduktion der asthmabedingten Letalität
In den Leitlinien nimmt die Pharmakotherapie eine Schlüsselrolle ein. Gleichzeitig wird allerdings auch darauf verwiesen, dass die medikamentöse Therapie regelmäßig durch nichtmedikamentöse Maßnahmen zu ergänzen ist (Buhl et al, 2006; NVL, 2009).
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kontrolliertes partiell kontrolliertes unkontrolliertes Asthma Asthma Asthma Definition alle der folgenden alle der folgenden mindestens 3 Kriterien Kriterien Kriterien des partiell kontrollierten Symptome am Tag nein (<2/Woche) >2/Woche Asthmas in jeder Aktivitätseinschränkung nein ja (jede zählt) Woche nächtliche Symptomatik nein ja (jede zählt) Bedarf an „Reliever“ nein (<2/Woche) >2/Woche Lungenfunktion normal <80 % des Sollwertes (PEF/FEV1) bzw. des pers. Best- wertes, wenn bekannt Exazerbationen nein mind. 1 pro Jahr 1 in jeder Woche Tabelle 6: Einteilung der Stufen der Asthma-Kontrolle (nach GINA, 2008; NVL, 2009) Ergebnisse einer post-hoc Analyse der Gaining Optimal Asthma controL (GOAL) – Studie deuten darauf hin, dass bei Patienten, die durch eine medika- mentöse Therapie ein kontrolliertes Asthma erreicht haben, die Asthmakontrolle im Median zumindest für weitere drei Monate aufrecht erhalten werden kann (Bateman et al., 2008). Ein gut kontrolliertes Asthma erlaubt danach nicht nur eine Aussage über den Status des Patienten zum Zeitpunkt der klinischen Untersuchung, sondern auch Aussagen über die künftige klinische Kontrolle bzw. das potenzielle Risiko eines Verlustes der Asthmakontrolle.
Ein partieller oder vollständiger Verlust der Kontrolle unter Therapie kann auf eine unzureichende Langzeittherapie hindeuten. In diesen Fällen kann eine Therapieintensivierung gemäß Stufenschema indiziert sein. Eine leitlinien- gerechte Asthmatherapie stellt durch Prävention von Symptomen und Exazerbationen eine bestmögliche Asthmakontrolle sicher (Bateman et al., 2004). Desweiteren können Komplikationen und Spätfolgen der Erkrankung (z.B. Wachstumsverzögerungen bei Kindern) verhindert werden (Pauwels et al., 2003; Agertoft & Pedersen, 1994).
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 47 -
Abbildung 6: Algorithmus zur Therapieanpassung an die Asthma-Kontrolle (nach NVL, 2009) Die im Rahmen der Asthmatherapie eingesetzten Arzneimittel lassen sich unterteilen in Bedarfsmedikamente, auch „Reliever“ (quick-relief medications) genannt, und Regel-, bzw. Dauermedikamente zur Langzeitbehandlung, auch „Controller“ (long-term control medications) genannt (Ukena et al., 2008). Für jede Therapiestufe ist der Einsatz eines Bedarfsmedikaments vorgesehen, mit - 48 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten dem akut auftretende Symptome (Atemwegsobstruktionen) zu behandeln sind (Abbildung 7) (NVL, 2009). Im Rahmen der Bedarfstherapie sollten vorrangig raschwirksame Beta-2-Sympathomimetika (RABA) in inhalativer Form verordnet werden. In den DMP „Asthma“-Empfehlungen ist im Gegensatz zur NVL von kurzwirksamen Beta-2-Sympathomimetika die Rede (G-BA, 2004). Hier ist also der Wirkstoff Formoterol nicht mit eingeschlossen, der zwar einen schnellen Wirkeintritt hat und deshalb auch als RABA oder „Reliever“ bezeichnet werden kann, sich im Gegensatz zu den kurz-, aber ebenso auch raschwirksamen Bronchospasmolytika wie z.B. Salbutamol durch eine lange Wirkdauer auszeichnet (ca. 12 Stunden), und deshalb auch ein LABA ist. Nach der aktuellen NVL Asthma sollte die Bedarfstherapie auf der Stufe 1 nicht mit Formoterol durchgeführt werden.
In den Therapiestufen 2 bis 5 wird der bedarfsorientierte Einsatz eines Bronchodilatators mit einer regelmäßigen Langzeittherapie kombiniert, die dazu dient, die Krankheit zu kontrollieren (Abbildung 7). Hier geht es darum, das Entzündungsgeschehen in den Atemwegen zu beseitigen und die bronchiale Hyperreagibilität zu verringern. Die Therapie mit ICS bildet nach den Leitlinienempfehlungen als Dauermedikation der ersten Wahl die Basis der Langzeittherapie. Auf der Stufe 2 besteht die Regelmedikation nach den Empfehlungen nur aus niedrigdosiertem ICS, zu dem dann LABA als Mittel der ersten Wahl für die zusätzliche Therapie („add on“-Therapie) in Stufe 3 und 4 bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab dem Schulalter hinzukommen. Montelukast oder Theophyllin stellen hier in den Leitlinienempfehlungen nachrangige Therapieoptionen dar. Ab der Stufe 4 ist zudem eine Erhöhung der ICS-Dosis angezeigt. In der höchsten Therapiestufe wird die Therapie dann ergänzt durch orale Glucocorticoide in der niedrigsten zur Kontrolle notwendigen Dosis. Der monoklonale Antikörper Omalizumab ist nur in besonderen Fällen angezeigt. Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 49 -
Abbildung 7: Therapieschema für Erwachsene (NVL, 2009)
- 50 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
2.6 Arzneimittel Während im Jahr 1996 noch rund 1,5 Milliarden definierter Tagesdosen (DDD) an Mitteln zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen (ATC-Code R03) verordnet wurden, waren es mit rund 1,2 Milliarden im Jahr 2008 nach 12 Jahren etwa 300 Millionen weniger DDD. In Abbildung 8 ist der Gesamtverbrauch relevanter Bronchospasmolytika und Antiasthmatika in der GKV dargestellt. Beta-2-Sympathomimetika bilden als klassische Bedarfsmedikamente nach wie vor mengenmäßig die größte Arzneimittelgruppe in diesem Segment, auch wenn die Zahlen hier seit 1996 rückläufig sind. Das DDD-Verordnungsvolumen sank innerhalb des Beobachtungszeitraums von 726 Millionen DDD (1996) auf 466 Millionen DDD (2008). Dennoch beträgt der Anteil an allen verordneten definierten Tagesdosen in der ATC-Gruppe R03 40 % (Schwabe&Paffrath, 2009). Die Theophyllin-Verordnungen, bis 2001 noch „zweitstärkste“ Wirkstoffgruppe, gingen von 383 Millionen DDD (1996) auf 156 Millionen (2008) zurück, während das DDD-Volumen der inhalativen Gluco- corticoide von 215 Millionen (1996) auf 428 Millionen (2008) anstieg.
Abbildung 8: Verordnungen wichtiger Bronchospasmolytika und Antiasthmatika in der GKV nach definierten Tagesdosen DDD [in Mio.] von 1996-2008 (nach Schwabe & Paffrath, 2005-2008) Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 51 -
Letztere gelten als Regelmedikamente der ersten Wahl bei persistierendem Asthma, während sie bei der Erkrankung COPD erst unter bestimmten Bedingungen bei höheren Schweregraden indiziert sind. In dieser Darstellung sind auch die fixen ICS/LABA-Kombinationspräparate unter den inhalativen Glucocorticoiden subsummiert. Die ICS/LABA-Fixkombinationen Symbicort® und Viani® zählen seit einigen Jahren zu den umsatzstärksten Arzneimitteln in Deutschland. Im Jahr 2008 belegte Symbicort® mit 190 Mio. € (+10,6 % gegenüber dem Vorjahr) Rang 4 und Viani® mit 166 Mio. € (+7,0 %) Rang 9 der Umsatz-Top-Liste. Das COPD-Präparat Spiriva® lag mit 174 Mio. auf Rang 8 (+7,0 %) (Glaeske et al., 2009a). Sieht man von dem hohen Anteil der angesprochenen und zum Teil kritisch bewerteten Fixkombinationen ab, liegt insgesamt eine begrüßenswerte Entwicklung der Verordnungspraxis vor, die wahrscheinlich auf eine stärkere Berücksichtigung der Leitlinienempfehlungen bzw. besserer Leitlinienarbeit zurückführbar ist.
- 52 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
2.6.1 Inhalative kurzwirksame Beta-2-Sympathomimetika
Wirkstoff Präparate Markteinführung
Salbutamol Sultanol®, Apsomol® u.a. 1971
Fenoterolhydrobromid Berotec®, in: Berodual® 1972
Terbutalinsulfat Aerodur®, Bricanyl® 1973
Indikation
Die kurzwirksamen Beta-2-Sympathomimetika (SABA) sind Mittel der ersten Wahl zur bedarfsorientierten Behandlung einer akuten Bronchialobstruktion (Buhl et al., 2006).
Pharmakologie
Mit der inhalativen Anwendung als Dosieraerosol oder Pulverinhalat soll insbesondere die Bronchospastik im akuten Asthmaanfall gelöst werden. Dies geschieht durch direkte Aktivierung des Beta-2-Adrenozeptors an den Zellen der glatten Atemwegsmuskulatur (Rang & Dale, 2008). Bei einer guten Asthma- Kontrolle besteht kaum bis gar kein Bedarf an solchen Akutmedikamenten, bei häufigem Bedarf sollte die bestehende Therapie überprüft werden (SIGN, 2008). Die lokale Anwendung reduziert zwar kardiale unerwünschte Wirkungen, beseitigt sie jedoch nicht. So listen die Fachinformationen als häufigste Neben- wirkungen Tachykardie, Tremor, Palpitation und Hypokaliämie auf. Außerdem bewirken Beta-2-Sympathomimetika einen Anstieg des systolischen sowie einen Abfall des diastolischen Blutdruckwertes. In hohen Dosen treten supra- ventrikuläre und ventrikuläre Arrythmien auf (Wong et al., 1990).
Im Gegensatz zu den langwirksamen Beta-2-Sympathomimetika konnte bei Asthmatikern, die mit kurzwirksamen Beta-2-Sympathomimetika behandelt wurden, keine Tachyphylaxie in Bezug auf die bronchodilatatorische Wirkung beobachtet.
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 53 -
Studienlage
Obwohl es sich um klassische Bedarfsmedikamente handelt, scheinen sie oft auch nicht-zulassungs- bzw. nicht-leitlinienkonform zur Asthma-Kontrolle als Dauermedikation eingesetzt zu werden. Nicht nur bei Missbrauch, auch bei korrekter Anwendung ist eine Übersterblichkeit infolge kardialer Ereignisse beschrieben worden (Spitzer et al., 1992). Eine neuseeländische Langzeit- Studie zeigte, dass die regelmäßige viermal tägliche Anwendung des kurzwirksamen Beta-2-Agonisten Fenoterol mit einer Verschlechterung der Asthma-Kontrolle einherging (bei 40 von 64 Studienteilnehmern, welche die Studie beendeten) (Crane et al., 1989). Ein steigender Gebrauch von Beta-2- Sympathomimetika ist assoziiert mit einem erhöhten Hospitalisierungsrisiko aufgrund von Asthma-Exazerbationen, auch nach Adjustierung für verschie- dene Faktoren wie zusätzliche Medikation und Alter (Donahue et al., 1997). In der Vergangenheit wurde kontrovers diskutiert, ob die Anwendung von Fenoterol mit einem höheren Asthmamortalitätsrisiko verbunden ist als andere kurzwirksame Beta-2-Agonisten. In mehreren neuseeländischen Fall-Kontroll- Studien wurde eine starke Assoziation von Asthma-bedingter Mortalität und Fenoterolverordnungen gefunden, speziell in der Subgruppe der schwer Erkrankten (Pearce et al., 1990). In diesem Zusammenhang ist jedoch eine Verzerrung durch den Schweregrad der Erkrankung („Confounding by disease severity“) zu berücksichtigen.1 Dieses Confounding wurde von kanadischen Pharmakoepidemiologen als Ursache des beobachteten höheren Asthmamortalitätsrisikos unter Fenoterol im Vergleich zu Salbutamol angenommen (Spitzer et al., 1992). In einer eingehenden Datenanalyse zeigte sich, dass Fenoterol vorzugsweise bei schwerer erkrankten Asthmatikern
1 Die Verzerrung durch den Schweregrad der Erkrankung (‚Confounding by Disease Severity‘) ist ein Sonderfall des ‚Confounding by Indication‘. Mit einem ‚Confounding by Indication‘ ist zu rechnen, wenn die zur Arzneimitteltherapie führende Erkrankung selbst einen Risikofaktor für das Ereignis darstellt, da die Erkrankung notwendigerweise mit der Arzneimitteltherapie korreliert ist (Salas et al., 1999). Diese Konstellation kann es unmöglich machen, das Risiko der Grunderkrankung von dem Risiko der Arzneimitteltherapie zu trennen. Zu einem ‚Confounding by Disease Severity‘ kann es kommen, wenn die zu untersuchenden Medikamente bei verschiedenen Schweregraden der Erkrankung eingesetzt werden und das Risiko des Ereignisses mit dem Krankheitsschweregrad korreliert ist. Dies ist z.B. möglich, wenn ein Arzneimittel als wirksamer als die verfügbaren Vergleichspräparate vermarktet wird und deshalb bevorzugt bei schwerer erkrankten Patienten zur Anwendung kommt (‚Channeling Bias‘)(Bakke et al., 1984). - 54 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten verordnet worden war (Blais et al., 1996). Zudem war der protektive Effekt verordneter inhalativer Glucocorticoide nach den Ergebnissen einer erneuten Analyse der Neuseeland-Daten mittels Poisson-gewichteter loglinearer Regression stärker mit den zeitlichen Änderungen in der Asthma-Mortalität verbunden, als Fenoterol oder andere Beta-Agonisten (Suissa & Ernst, 1997).
Aufgrund der durch Fluktuation der Wirkspiegel bedingten kardialen UAW werden heutzutage nicht mehr die kurzwirksamen, sondern nur noch die langwirksamen Beta-2-Sympathomimetika zur regelmäßigen Anwendung empfohlen (Buhl et al., 2006). Steigende Notfall-Behandlungen mit Beta-2- Sympathomimetika gelten als Marker für eine schlechte Asthma-Kontrolle. Bei einer Überversorgung mit Beta-2-Agonisten ist verstärkt mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen (in erster Linie Tremor, leichte Tachykardie) zu rechnen.
Berodual® enthält als Kombinationspräparat das Beta-2-Sympathomimetikum Fenoterol und das Anticholinergikum Ipratropium. Diese fixe Kombination ist gemäß Zulassung nur dann indiziert, wenn die Anwendung von einem Beta-2- Sympathomimetikum allein nicht ausreichend ist und die Dosierung der beiden Wirkkomponenten den individuellen Bedürfnissen des Patienten entspricht. Das Risiko für unerwünschte kardiale Nebenwirkungen erhöht sich, wenn es aufgrund des gegenüber Fenoterol verzögerten Wirkeintritts von Ipratropium zu einer zu häufigen Anwendung kommt.
Eine Mutation im Beta-Rezeptor (ADRB2) vermindert offenbar die Wirkung von Beta-Agonisten. Nach einer kürzlich veröffentlichten Studie ist jedes neunte asthmakranke Kind (13 Prozent) homozygoter Träger der Variante Arg16 im ADRB2-Gen. In einer Studie an 1.182 Patienten im Alter von 3 bis 22 Jahren hatten die Teilnehmer, die heterozygot auf das Merkmal waren, 30 Prozent häufiger Exazerbationen (Basu et al., 2009). Bei homozygoten Merkmalsträgern war das Risiko sogar verdoppelt. Dies könnte nach Meinung der Autoren vor allem im Wirkungsverlust der kurzwirkenden Beta-Agonisten begründet sein, denn heterozygote Patienten, die diese Mittel täglich anwendeten, hatten ein zu 64 Prozent erhöhtes Risiko auf eine Exazerbation der Erkrankung.
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 55 -
2.6.2 Inhalative langwirksame Beta-2-Sympathomimetika
Wirkstoff Präparate Markteinführung
Salmeterol Serevent® 1995
Formoterol Foradil® 1997
Indikation
Die Wirkstoffe Salmeterol und Formoterol zählen zu den langwirksamen Beta-2- Sympathomimetika (LABA) und sind zugelassen zur symptomatischen Langzeitbehandlung des persistierenden mäßigen bis schweren Asthma bronchiale in Kombination mit einer entzündungshemmenden Dauertherapie, wenn letztere alleine nicht ausreicht.
Pharmakologie
Während die Wirkdauer zwischen 8-12 Stunden beträgt, zeichnet sich Formoterol im Gegensatz zu Salmeterol durch einen raschen, den kurzwirksamen Beta-2-Agonisten vergleichbaren Wirkeintritt (1-5 Minuten nach Inhalation) aus. Formoterol ist 300mal lipophiler als Salbutamol (Anderson, 1993), Salmeterol 10.000mal lipophiler (Brogden & Faulds, 1991). Dies begünstigt die Ausbildung eines Depots in der Zellmembran und eine relativ langanhaltende Wirkung.
Studienlage
Aufgrund der Ergebnisse verschiedener Studien ist diese Wirkstoffgruppe in den letzten Jahren in die Diskussion geraten. Nachdem die US-amerikanische Arzneibehörde FDA bereits zuvor „Black-Box“-Warnungen für LABA-haltige Arzneimittel anordnete, hat sie nun im Jahr 2010 den Einsatz von langwirksamen Beta-Agonisten (LABA) als Monotherapie des Asthma bronchiale komplett untersagt. Die Wirkstoffe dürfen künftig nur noch in Kombination mit einem Steroid (oder vergleichbaren Controller-Medikamenten) eingesetzt werden (FDA, 2010). Aber auch die Anwendung von LABA mit konkomitierender ICS-Therapie soll nur noch so lange stattfinden, wie es der - 56 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Schwere- bzw. Kontrollgrad erfordert1. Im Rahmen einer “risk evaluation and minimization strategy” (REMS) werden die US-Patienten über die bestehenden Sicherheitsbedenken informiert. Zudem sollen die Hersteller verpflichtet werden, Studien durchzuführen, die Evidenz zur derzeit noch unklaren Lage hinsichtlich der Sicherheit einer ICS/LABA-Kombinationstherapie generieren.
Im Originaltext lautet die FDA-Bekanntgabe wie folgt:
* The use of LABAs is contraindicated without the use of an asthma controller medication such as an inhaled corticosteroid. Single-ingredient LABAs should only be used in combination with an asthma controller medication; they should not be used alone.
* LABAs should only be used long-term in patients whose asthma cannot be adequately controlled on asthma controller medications.
* LABAs should be used for the shortest duration of time required to achieve control of asthma symptoms and discontinued, if possible, once asthma control is achieved. Patients should then be maintained on an asthma controller medication.
* Pediatric and adolescent patients who require the addition of a LABA to an inhaled corticosteroid should use a combination product containing both an inhaled corticosteroid and a LABA, to ensure compliance with both medications.
Insbesondere die SMART2-Studie deutete auf eine erhöhte Mortalität unter einer Salmeterol-Therapie hin, vor allem Afroamerikaner scheinen hiernach betroffen zu sein (Nelson et al., 2006; Cates & Cates, 2008). In besagter Studie hatten 26.355 Asthmapatienten über 28 Wochen zusätzlich zur Standardtherapie den LABA Salmeterol oder Placebo angewendet. Im Salmeterol-Arm kam es zu einem Anstieg der asthmabedingten Todesfälle um den Faktor 4,37 (Inzidenz: 0,10 vs. 0,02). Die gepoolten Ergebnisse einer im gleichen Jahr wie die SMART-Studie publizierten Metaanalyse von 19 Studien mit insgesamt 33.826 Teilnehmern zeigten für die Regelmedikation mit langwirksamen Beta-2-Agonisten ein erhöhtes Risiko für Exazerbationen, die
1 Dies entspricht bereits den aktuellen Leitlinienempfehlungen, die eine dynamische Anpassung der Medikation an den aktuellen Grad der Krankheitskontrolle vorsehen (NVL, 2009). 2 Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 57 -
eine stationäre Aufnahme notwendig machten (OR 2,6, 95 %-KI 1,6-4,3) im Vergleich zu Placebo. Hospitalisierungen kamen sowohl unter Salmeterol (OR 1,7, 95 %-KI 1,1-2,7) als auch unter Formoterol (OR 3,2, 95 %-KI 1,7-6,0) signifikant häufiger vor, und zwar bei Kindern (OR 3,9, 95 %-KI 1,7-8,8), wie bei Erwachsenen (OR 2,0, 95 %-KI 1,1-3,9). Der absolute Anstieg über 6 Monate betrug 0,7 % (95 %-KI 0,1 %-1,3 %) (Salpeter et al., 2006). In einer früheren Untersuchung, der SNS1-Studie, waren 25.180 Asthmapatienten über 16 Wochen zusätzlich zur Standardtherapie mit Salmeterol oder Salbutamol, einem kurz wirkender Beta-Agonisten, behandelt worden. Hier kam es im Salmeterol-Arm zu einem dreifachen Anstieg der asthmabedingten Todesfälle (Inzidenz: 0,07 vs. 0,02 Prozent) (Castle et al., 1993). Die Erkenntnisse wurden in einer aktuellen FDA-Metanalyse bestätigt, die 110 Studien mit insgesamt über 60.000 Patienten einschloss. Langwirkende Beta-2-Sympathomimetika waren mit einem höheren Risiko asthmabedingter Mortalität, Intubation und Krankenhausaufnahme assoziiert (Kuehn, 2009). Das Risiko war bei Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren am größten. Schwere Asthmakomplikationen traten in dieser Altersgruppe 14,8-fach häufiger auf. Die FDA verfügte deshalb bereits im letzten Jahr, dass Kinder und auch Jugendliche bei Bedarf LABA nur noch im Rahmen eines Kombinationspräparates erhalten sollten, um eine versehentliche Monotherapie mit einem LABA auszuschließen.
Beim lang- und raschwirksamen Beta-2-Agonisten Formoterol sieht die Evidenzlage insgesamt uneindeutiger aus, ein Klasseneffekt kann aber nicht ausgeschlossen werden. Für den regelmäßigen Einsatz in der Langzeittherapie wurde eine gegenüber Placebo statistisch nicht signifikante Zunahme der Mortalität festgestellt (Cates et al., 2008), wie auch bei zusätzlicher Gabe von inhalativen Corticosteroiden (Cates et al., 2009a). Ein eindeutiger Beleg für schwerwiegende unerwünschte Effekte durch die Anwendung von Formoterol konnte angesichts der geringen Zahl eines einzigen Asthmatodesfalls bezogen auf eine Langzeittherapie mit Formoterol über mehr als 3.000 Patientenjahre nicht gefunden werden (Cates et al., 2009a). In einer weiteren Metaanalyse mit über 68.000 Studienteilnehmern zeigten sich 0,34 Asthmatodesfälle pro 1.000
1 Salmeterol Nationwide Surveillance study - 58 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Patientenjahren in der Formoterolgruppe (mit und ohne ICS) im Vergleich zu 0,22 Todesfällen pro 1.000 Patientenjahren (Sears et al., 2009). Auch hier war der Unterschied nichtsignifkant. Die FDA geht jedoch von einem Klasseneffekt aus und schließt deshalb auch Formoterol in das genannte Verbot mit ein (FDA, 2010).
Die NVL Asthma Expertengruppe hat aufgrund der FDA-Meldung zur Therapie mit LABA beschlossen, einzelne Therapieempfehlungen neu zu bewerten und gegebenenfalls zu überarbeiten. Bereits nach den aktuellen Leitlinien- empfehlungen sollte für den regelmäßigen Einsatz dieser Substanzen die Kombination mit einer antientzündlich wirksamen Substanz, in erster Linie ICS, jedoch obligat sein. Eine LABA-Monotherapie ist aufgrund der Studienlage abzulehnen (NVL, 2009). Für die Anwendung von langwirkenden Beta-2- Agonisten in Kombination mit ICS kann nach der derzeitigen Studienlage gegenüber der alleinigen ICS-Therapie keine signifikante Zunahme schwerer unerwünschter Effekte unter Einschluss von Todesfällen festgestellt werden. (Gillissen et al., 2007).
Die Ursachen für die Komplikationen sind unklar. Begründet könnten sie in einer verschlechterten Asthma-Kontrolle sein, die aus einem negativen Feedback-Mechanismus als adaptive Antwort auf die länger andauernde Stimulation am Beta-Rezeptor resultiert. Die kontinuierliche Sympathikus- Stimulation durch langwirkende Beta-2-Sympathomimetika begünstigt sowohl eine Tachyphylaxie (Desensibilisierung) als auch eine Toleranz. In der Literatur ist eine Entkopplung von der G-Protein-Signalkaskade und eine Rezeptor- Downregulation als Mechanismus beschrieben (Johnson, 1998). Die Ergebnisse einer Meta-Analyse zeigten eine Zunahme der bronchialen Hyperreagibilität, wenngleich eine gewisse bronchodilatatorische Wirkung aufrechterhalten werden konnte (Salpeter et al., 2004).
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 59 -
2.6.3 ICS/LABA –Kombinationen
Wirkstoffe Präparate Markteinführung
Fluticason/Salmeterol Viani®, Atmadisc® 1999
Budesonid/Formoterol Symbicort® 2001
Beclometason/Formoterol Inuvair®, Foster® 2006
Indikation
Reicht bei einem persistierenden Asthma bronchiale die antientzündliche Dauermedikation zusammen mit einer Bedarfsmedikation zur Kontrolle der Erkrankung nicht aus, ist gemäß Leitlinien die zusätzliche regelhafte Gabe von langwirksamen Beta-2-Agonisten angezeigt (NVL, 2009). Die kombinierte Anwendung kann sowohl in einer freien Kombination mit Monopräparaten als auch mit fixen Kombinationspräparaten erreicht werden. Die Fixkombinationen von ICS und LABA sind zugelassen für die regelmäßige Behandlung des Asthmas, bei der die Anwendung von ICS und LABA in Kombination angezeigt ist, d. h. für Patienten, die mit ICS und SABA zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind, bzw. Patienten, die mit ICS und LABA in Kombination ausreichend eingestellt sind. Im Jahr 2006 wurde Symbicort® (SMART1) auch für die „on-demand“-Therapie zugelassen. Diese Zulassungs- erweiterung bedeutet also, dass Symbicort nicht nur als Dauer- sondern zur Symptomlinderung bei akuter Symptomatik angewendet werden kann (bis zu 12 Inhalationen/Tag).
Studienlage
In einer 6-monatigen Studie wurde bei Erwachsenen mit Asthma nachgewiesen, dass die Kombination aus LABA und ICS (Salmeterol und Beclometason) wirksamer die Lungenfunktion verbessert als eine Verdoppelung der ICS-Dosis (Greening et al., 1994). Die stärker patientenrelevante Exazerbationsrate wurde in einer 28-wöchigen, ebenfalls mit erwachsenen Asthmatikern durchgeführten Studie untersucht. Die Kombination von
1 Symbicort® Maintenance and Reliever Therapy - 60 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten niedrigdosiertem ICS (Fluticason 2 x 250 μg) und Salmeterol (2 x 50 μg) reduzierte Exazerbationen in gleichem Maße wie eine ICS-Monotherapie mit hoher Fluticason-Dosis (2 x 500 μg), aber deutlich besser als niedrigdosiertes Fluticason allein (Ind et al., 2003).
In zwei randomisierten kontrollierten Studien über einen Zeitraum von 12 Wochen wurden freie und fixe ICS/LABA-Kombinationen nebeneinander im Vergleich zur Budesonid-Monotherapie untersucht. Budesonid/Formoterol führte in der freien oder fixen Kombination im Vergleich zur Budesonid-Mono- therapie zu einer signifikanten Verbesserung des morgendlichen exspiratorischen Spitzenflusses (PEF). Signifikante Unterschiede zwischen der freien und der fixen Kombination fanden sich in diesen Studien jedoch nicht (Zetterström et al., 2001; Jenkins et al., 2006). Zusammenfassend ist die fixe Kombination eines topisch wirksamen Glucocorticoids mit einem langwirkenden Beta-2-Agonisten in ihrer Wirksamkeit vergleichbar mit derjenigen der freien Kombination der Einzelwirkstoffe. Der Einsatz einer festen Kombination ist im Prinzip erst dann gerechtfertigt, wenn die benötigte Menge der einzelnen Wirkstoffe genau der Menge entspricht, wie sie in der Fixkombination enthalten ist. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) konnte im Hinblick auf patientenrelevante Therapieziele keinen Beleg für einen Zusatznutzen der Fixkombination gegenüber einer freien Kombination finden (IQWiG, 2007; IQWiG, 2008b). In der zweiten IQWiG-Bewertung infolge des Ergänzungsauftrags durch den G-BA wurde auch der Einsatz der Budesonid/ Formoterol-Kombination als Bedarfsmedikament untersucht (IQWiG, 2008b). Für Erwachsene gibt es einen Hinweis auf einen Zusatznutzen der fixen inhalativen Kombination aus Budesonid und Formoterol in der Erhaltungs- und Bedarfstherapie (SMART, als Turbohaler®) im Vergleich zur symptomangepassten Behandlung mit der fixen inhalativen Kombination aus Salmeterol und Fluticason (als Diskus®) bezüglich schwerer Exazerbationen (Vogelmeier et al., 2005). Bezüglich weiterer patientenrelevanter Endpunkte (Asthma-Symptomatik, Krankenhausaufnahmen, unerwünschte Ereignisse, gesundheitsbezogene Lebensqualität) zeigten die beiden Fixkombinationen in dieser Therapieform keine unterschiedlichen Effekte (IQWiG, 2008b). In zwei kontrollierten Studien mit 3.394 (Rabe et al., 2006) bzw. 3.335 Patienten (Kuna Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 61 -
et al., 2007) verbesserte sich mit diesem Konzept die Asthma-Kontrolle. In der ersten Studie bestand die Dauermedikation in allen Studienarmen aus Budesonid+Formoterol, bei der zusätzlichen Bedarfsmedikation wurde Budesonid+Formoterol mit Formoterol und Terbutalin verglichen. In der zweiten Studie erhielten zwei Gruppen Budesonid+Formoterol als Controller, die eine ebenfalls auch als Reliever, die andere Terbutalin. In der dritten Gruppe war Fluticason+Salmeterol die Regelmedikation und Terbutalin das Akut- medikament. Allerdings sind die Ergebnisse zugunsten von Budesonid+ Formoterol als Controller und Reliever nicht verwunderlich, bedeutet die zusätzliche Anwendung doch gleichzeitig eine Intensivierung der Dauermedikation. Die Studien waren nicht geeignet, genügend Evidenz zu LABA-assoziierten Komplikationen zu liefern. Letztlich erscheint dieses duale Konzept im Hinblick auf die Sicherheitsbedenken bei LABA fragwürdig.
Der Therapiebeginn mit ICS und LABA in einer freien oder fixen Kombination bietet Patienten mit leichtem oder mittelschwerem Asthma ohne vorhergehender ICS-Behandlung keinen Vorteil gegenüber der Initiation einer ICS-Monopräparate-Medikation (Ni et al., 2005). Salpeter et al. (2006) äußerten den Verdacht, dass auf Basis ihrer Meta-Analysen-Ergebnisse nicht nur der Einsatz von LABA ohne begleitende ICS-Therapie, sondern auch bei kombinierter Anwendung mit ICS mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko behaftet sei. In der großen SMART-Studie wurden die Studienteilnehmer nur bei Studieneinschluß zu einer bestehenden ICS-Therapie befragt. Aus diesem Grund kann diese Untersuchung die Frage, ob eine zusätzliche Gabe von inhalativen Corticosteroiden einen protektiven Effekt hinsichtlich der Asthmaletalität aufweist, nicht beantworten (Nelson et al., 2006). Nach einem kürzlich durchgeführten Cochrane-Review ergibt sich für den Einsatz von Salmeterol in Kombination mit inhalativen Corticosteroiden im Vergleich zur Monotherapie mit inhalativen Steroiden eine geringe Zunahme von Asthmatodesfällen, die allerdings statistisch nicht signifikant ist (Cates et al., 2009b). Letztlich besteht noch Klärungsbedarf hinsichtlich der Sicherheit von LABA als Zusatz zu einer ICS-Therapie, da die derzeitige Studienlage noch zu uneindeutig ist (FDA, 2010; Chowdhury & Dal Pan, 2010). - 62 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
2.6.4 Inhalative Glucocorticoide
Wirkstoff Präparate Markteinführung
Beclometasondipropionat Junik®, Sanasthmax® u.a. 1975
Budesonid Pulmicort®, Novolizer® u.a. 1988
Fluticasonpropionat Atemur®, Flutide® 1995
Mometasonfuroat Asmanex Twisthaler® 2003
Ciclesonid Alvesco® 2005
Indikation
Inhalative Glucocorticoide (ICS) sind zugelassen zur Behandlung eines persistierenden Asthma bronchiale. Entsprechend dem Asthma-Stufenschema sind sie bereits ab Stufe 2 in einer niedrigen Dosierung indziert (Abbildung 7).
Pharmakologie
Die Glucocorticoide unterscheiden sich in der Rezeptoraffinität und damit in der Wirkstärke (unterschiedliche Dosierungen), nicht aber in den pharmakodynamischen Wirkungen (Verminderung der entzündlichen Reaktion des Gewebes und der Schleimbildung, Verbesserung der mukoziliären Clearance, Reduktion des Bronchialödems, teilweise Hemmung der bronchialen Epithelzerstörung und Verstärkung der Wirkung von -Sympathomimetika). Pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften der verschiedenen inhalativen Glucocorticoide sind in Tabelle 7 aufgeführt. Tabelle 8 zeigt die Äquivalenzdosen der verschiedenen inhalativen Glucocorticoide.
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 63 -
Beclometason- Fluticason- Mometason- Budesonid Ciclesonid dipropionat propionat furoat Lungendeposition 15-20 % ca. 15 %- 28 % 50-60 % 15-20 % k.A. (Turbohaler) Orale Bioverfügbarkeit 10 % 10 % <0,5 % (CIC) <1,0 % <1,0 %
<1,0 % (Des-CIC) Verteilungsvolumen [l] 245 (22S) 425 1190 250 320 (22R)
Rel. Affinität zum 43 (BCM-DP) 935 12 (CIC) 1800 1960 Glucocorticoid-Rezeptor (RRA) 1345(BCM-MP) 1200 (Des-CIC) Plasma-Proteinbindung 87 % 85 % 98-99 % 81-95 % 98-99 % Metabolisierung Esterasen CYP3A4 (Leber) Esterasen CYP3A4 CYP3A4 (Leber) (Lunge) (Lunge),CYP3A4 (Leber,Darm) (Leber) Elimination: Faeces größter Teil 15-30 % 67 % 87-100 % 74 % (Metabolite) Elimination: Urin 15 % 60 % <5 % 8 % Eliminations- 3 h 2,8 h 0,7 h (CIC) 2,8 h 4,5 h halbwertszeit Kinder 1,5 h 3,5 h (Des-CIC) Kinder 1,5 h Dosierungsbereich 200-800 800-1600 80-160 200-2000 200-800 [g/d] Tabelle 7: Pharmakokinetisch-pharmakologisches Profil inhalativer Glucocorticoide (nach Buhl et al., 2006 & NVL, 2007)
Wirkstoff niedrige Dosis mittlere Dosis hohe Dosis Erwachsene Kinder Erwachsene Kinder Erwachsene Kinder Beclometason 500 < 400 1.000 400 2.000 > 400 Budesonid 400 < 400 800 400 1.600 > 400 Ciclesonid 80 160 > 160 Fluticason 250 < 200 500 200 1.000 > 200 Mometason 200 400 800 Tabelle 8: Äquivalenzdosen inhalativer Glucocorticoide (nach Buhl et al., 2006)
Studienlage
Die Medikamentengruppe der inhalativen Glucocorticoide (ICS) bildet den Eckpfeiler in der Dauerbehandlung des Asthma bronchiale (NVL, 2009; Buhl et al., 2006). Bereits bei leichtem Dauerasthma verbessern niedrig dosierte Glucocorticoide Asthmasymptome und Lungenfunktion im Vergleich zu Placebo oder Beta-2-Agonisten (Adams et al., 2001; Adams et al., 2005). Neben einer reduzierten Symptom- und Exazerbationsraten ließ sich auch eine Abnahme - 64 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten der Mortalität unter der ICS-Therapie nachweisen (Suissa et al., 2000) (Abbildung 9). In Kohortenstudien war die regelmäßige Einnahme von ICS sowohl mit einer geringeren Hospitalisierungsrate (Donahue et al., 1997) als auch mit einer reduzierten Zahl an Krankenhauswiedereinweisungen assoziiert (Blais et al., 1998). Es konnte zudem gezeigt werden, dass durch eine Langzeit- ICS-Therapie das jährliche Absinken der Lungenfunktion verlangsamt wird (Grol et al., 1999). Bis zu einem gewissen Grad wird durch eine adäquate medikamentöse Entzündungshemmung vermutlich ein krankhafter Umbau der Atemwege verhindert. Ob ein, aufgrund von langfristigen entzündlichen Vorgängen bereits umgebildetes Atemwegssystem ebenfalls noch positiv beeinflusst werden kann, ist unklar. Einige Untersuchungen fanden im Hinblick auf Therapieresponse und Krankheitsdauer Hinweise für eine negative Proportionalität (Agertoft & Pedersen, 1994).
Abbildung 9: Incidence rate ratio für das Versterben an Asthma als Funktion der angewendeten ICS-Packungen im Jahr vor dem Indexdatum der Fall-Kontrolle-Studie (Suissa et al., 2000) Es gibt Asthma-Patienten, die auch auf ein intensives Therapieregime mit oralen und inhalativen Medikamenten kaum bis gar nicht (mehr) ansprechen (Backman et al., 1997). Nach den Ergebnissen zweier Geburtskohortenstudien kann durch eine kontinuierliche Gabe von ICS zwar die Symptomatik in hohem Maße positiv beeinflusst werden, auf den natürlichen Verlauf der Erkrankung hatte diese Medikation jedoch offenbar keinen Einfluss (Guilbert et al., 2006; Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 65 -
Murray et al, 2006). Diese Erkenntnisse waren konsistent mit den Resultaten weiterer Langzeitstudien, der CAMP1-Studie (The Childhood Asthma Management Program Research Group, 2000) und der START2-Studie (Busse et al., 2008).
Nach den Ergebnissen Metaanalyse zur geeigneten Anfangsdosis von ICS bei Erwachsenen scheint die Wirkstoffmenge von 400 μg täglich (Beclometason- Äquivalent) optimal zu sein, da zwischen dieser Dosis und dem Beginn einer Langzeittherapie mit 800 μg täglich keine signifikanten Wirkunterschiede festgestellt wurden (Powell & Gibson, 2004). Die Äquivalenzdosis bei den neueren inhalativen Glucocorticoiden Fluticason und Mometason ist nur halb so groß wie bei Beclometason, unerwünschte Wirkungen treten aber offenbar häufiger auf (Adams et al., 2007).
Der ICS-Wirkstoff Ciclesonid (Alvesco®) besitzt eine sehr geringe Affinität zum Glucocorticoid-Rezeptor und ist derzeit der jüngste Vertreter in dieser Stoffgruppe. Als Prodrug wird die Substanz erst in der Lunge enzymatisch zum aktiven Metaboliten Desisobutyryl-Ciclesonid verstoffwechselt (Tabelle 7). Der Einsatz eines Spacers ist bei Alvesco® nicht notwendig. In einem 12wöchigen Vergleich von Ciclesonid 320 μg (einmal täglich) mit Budesonid 400 μg (einmal täglich) verbesserten sich unter Ciclesonid verschiedene Lungenfunktions- parameter signifikant stärker (Ukena et al., 2007). Für eine abschließende Einordnung hinsichtlich klinisch relevanter Endpunkte existiert derzeit jedoch zu wenig Evidenz (Manning et al., 2008). In einer systematischen Übersichtsarbeit wurde kritisiert, dass aufgrund des Mangels geeigneter Studien wenig über das Auftreten von Nebenwirkungen im Vergleich zu anderen ICS bekannt ist (Dyer et al., 2006). Zu einer lokalen Candidiasis kommt es möglicherweise seltener (Manning et al., 2008). Möglicherweise aber nur, wenn bei den anderen Glucocorticoiden bestimmte Maßnahmen bei der Applikation nicht ergriffen werden. Das Risiko für lokale UAW im Mund- und Rachenraum lässt sich deutlich verringern, wenn man sie wie in der Fachinformation oder Packungsbeilage beschrieben, appliziert (Anwendung vor einer Mahlzeit, Mund
1 The Childhood Asthma Management Program Research Group study 2 The Inhaled Steroid Treatment As Regular Therapy in Early Asthma study - 66 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten ausspülen nach der Inhalation etc.) oder Inhalationshilfen (Spacer) verwendet. Es gibt zudem Hinweise, dass Ciclesonid wie andere inhalative Glucocorticoiden ebenfalls auch systemische unerwünschte Wirkungen verursachen kann. In einer Studie wurden im Vergleich zwischen Ciclesonid (640 μg/Tag) und Beclometason Dipropionat (640 μg/Tag) im Zeitraum eines Jahres keine Unterschiede in der Häufigkeit der insgesamt selten auftretenden Linsentrübung (Katarakt) beobachtet (RR 0,940, 95%-KI 0,820-1,077) (Chylack et al., 2008). Insgesamt kann für Ciclesonid, trotz einer unterschiedlichen Pharmakokinetik, derzeit noch kein therapeutisch-bedeutsamer Zusatznutzen festgestellt werden.
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 67 -
2.6.5 Anticholinergika
Wirkstoff Präparate Markteinführung
Ipratropiumbromid Atrovent® 1975
Tiotropiumbromid Spiriva® 2002 (nur COPD)
Indikation
Ipratropiumbromid ist zugelassen zur symptomatischen Behandlung von Atemwegsobstruktionen und Luftnot bei intermittierendem und persistierendem Asthma bronchiale in Kombination oder als Alternative bei bestehender Intoleranz zu einem Beta-2-Sympathomimetikum. Während Ipratropiumbromid sowohl für die Therapie von Asthma- als auch COPD-Patienten indiziert ist, besteht für Tiotropiumbromid derzeit in Deutschland nur eine Zulassung für die (Dauer-)Behandlung der COPD. Dieser Arzneistoff weist im Vergleich zu Ipratropiumbromid eine längere Wirkdauer auf, was eine Einmalgabe pro Tag ermöglicht.
Pharmakologie
Die Wirkung von Anticholinergika beruht auf einer Blockade von Muskarinrezeptoren an der glatten Muskulatur der Atemwege. Aufgrund ihres anticholinergen, hemmenden Einflusses auf den Parasympathikus nennt man die Vertreter dieser Arzneistoffgruppe auch Parasympatholytika. Hierzu zählt ebenfalls das Tollkirsche-Gift Atropin. Ipratropium- oder Tiotropiumbromid unterscheiden sich vom Atropin dadurch, dass sie als quartäre Ammoniumverbindungen nicht die Blut-Hirn-Schranke passieren und auch nicht die mukoziliäre Clearance hemmen, was im Falle der obstruktiven Atemwegserkrankungen ein unerwünschter Effekt wäre. Nichtsdestotrotz kann es unter der Anwendung zu typischen anticholinergen Nebenwirkungen kommen (Akkomodationsstörungen, Harnverhalt etc.) (Rang & Dale, 2008). Die Wirkung der Anticholinergika setzt im Vergleich zu den kurzwirksamen inhalativen Beta-2-Sympathomimetika etwas verzögert ein (AkdÄ, 2009).
- 68 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Studienlage
Insgesamt erwiesen sich die beiden Vertreter dieser Wirkstoffgruppe in Studien bei Asthma als weniger effektiv (Gross et al., 2006). Während Anticholinergika bei der COPD Arzneimittel der ersten Wahl sind (Vogelmeier et al., 2007), stellen sie im Rahmen der Asthma-Bedarfstherapie lediglich ein Mittel der zweiten Wahl dar. Inhalative Anticholinergika sind im Prinzip erst dann als Bedarfsmedikament indiziert, wenn Beta-2-Sympathomimetika schlecht toleriert werden (NVL, 2009). Eine Meta-Analyse von Singh et al. an 14.783 COPD- Patienten gibt Hinweise auf ein mögliches kardiovaskuläres Risiko durch inhalative Anticholinergika (Singh et al., 2008). Hier sind allerdings für eine abschließende Bewertung weitere Studien nötig. Fast zeitgleich wurde eine Langzeitstudie zum Einsatz von inhalativem Tiotropium, die UPLIFT1-Studie veröffentlicht, in der knapp 6.000 Patienten über vier Jahre mit Tiotropium oder Placebo behandelt wurden (Tashkin et al., 2008). Der Nachweis, dass die regelmäßige Anwendung von Tiotropium den jährlichen Abfall der FEV1 (prä- und postbronchodilatatorisch) signifikant vermindert (primäres Studienziel), wurde nicht erbracht. Die Meta-Analysen-Ergebnisse zum möglicherweise erhöhten kardiovaskuläres Risiko unter Anticholinergika-Therapie wurden in der UPLIFT-Studie weder bestätigt noch widerlegt. In Bezug auf die Erkrankung Asthma und den Wirkstoff Ipratropiumbromid konnten keine entsprechenden Hinweise gefunden werden.
1 Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium trial Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 69 -
2.6.6 Cromone
Wirkstoff Präparate Markteinführung
Dinatriumcromoglycat Intal® u.a. 1970
Nedocromil Tilade® 1994
Indikation
Cromone sind zugelassen zur Prophylaxe asthmatischer Beschwerden bei leichtem persistierendem allergischem und nichtallergischem Asthma. Als Dauermedikament sind sie daher erst ab der Stufe 2 des Asthma- Therapieschemas indiziert. Die Kombinationspräpate Aarane® und Allergospasmin®, die neben dem Mastzellenstabilisator Cromoglicinsäure auch das kurzwirksame Beta-2-Sympathomimetikum Reproterol enthalten, sind darüber hinaus auch zur Behandlung von Atemnot bei allergischem und nicht allergischem Asthma zugelassen bzw. für Patienten, die neben einer antientzündlichen Basistherapie zusätzlich eine bronchialerweiternde Therapie benötigen.
Pharmakologie
Die „Cromone“ Cromoglicinsäure und Nedocromil hemmen sowohl die IgE- vermittelte, als auch die nicht-immunologische Degranulation von Mastzellen. Dadurch wird die Freisetzung von Entzündungsmediatoren gehemmt (Rang & Dale, 2008). Aufgrund ihrer hohen Polarität sind diese Arzneistoffe sehr schlecht bioverfügbar. Sie werden deshalb auch nicht systemisch angewendet. Für asthmatische Beschwerden stehen entsprechende Dosieraerosole zur Verfügung. Bei der Inhalation erreichen im Schnitt auch nur maximal etwa 5 % der eingesetzten Cromoglicinsäure die Bronchien, bei kleinen Kindern weniger als 1 % (Salmon et al., 1990). Die volle Wirkung tritt erst nach 1-2 Wochen konsequenter täglicher Anwendung ein.
- 70 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Studienlage
Aufgrund ihres langsamen Wirkeintritts sind die Cromone nicht für die Akut- Behandlung geeignet. Die prophylaktische Wirkung von Cromoglicinsäure fällt im Vergleich zu inhalativen Glucocorticoiden zudem schwächer aus (Zielen et al., 2006). Diese Wirkstoffgruppe stellt im Rahmen der Asthma-Therapie bei Erwachsenen keine Alternative zur ICS-Medikation dar (Ukena et al., 2008). Auch in der Behandlung von Kindern spielen Cromone nach den Empfehlungen aktueller Leitlinien praktisch keine Rolle mehr (NVL, 2009; Buhl et al 2006).
Für die Anwendung einer Kombination der Wirkstoffe Cromoglicinsäure mit Reproterol liegen überwiegend Kurzzeitstudien mit kleinen Patientenzahlen vor. Nach den Ergebnissen hatte Cromoglicinsäure keinen Zusatzeffekt auf die Verbesserung der Lungenfunktion durch das Beta-2-Sympathomimetikum (Schwabe & Paffrath, 2009). Lediglich bei Kindern mit Anstrengungsasthma hatte die einmalige Gabe der Kombinationen einen geringfügig günstigeren Akuteffekt als die alleinige Gabe von Reproterol (Von Berg et al., 2002). Die vom Hersteller empfohlene Daueranwendung der fixen Kombination ist jedoch in keinster Weise evidenzbasiert. Im Gegenteil, eine Dauerbehandlung mit Reproterol ist aufgrund eines höheren Risikos für Nebenwirkungen oder einer möglichen Toleranzentwicklung nicht zu empfehlen. Diese Kombination aus einem Prophylaktikum und einem Akut-Therapeutikum kann daher als unzweckmäßig eingestuft werden. Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 71 -
2.6.7 Antileukotriene
Wirkstoff Präparate Markteinführung
Montelukast Singulair® 1998
Indikation
Aus der Wirkstoffgruppe der Antileukotriene befindet sich in Deutschland als einziger Vertreter der Leukotrienrezeptorantagonist Montelukast im Markt. Anwendungsgebiet ist die Zusatzbehandlung bei Patienten, die unter einem leichten bis mittelgradigen persistierenden Asthma leiden, das mit einem inhalativen Glucocorticoid nicht ausreichend behandelt werden kann. Zudem besteht eine Zulassung für die Vorbeugung von Belastungsasthma, dessen überwiegende Komponente eine durch körperliche Belastung ausgelöste Bronchokonstriktion darstellt. Ein weiteres Anwendungsgebiet von Montelukast ist gemäß Fachinformation der Einsatz als Behandlungsalternative zu niedrigdosierten inhalativen Glucocorticoiden bei 2-14jährigen Patienten mit leichtem persistierendem Asthma. Der Anwendung von Montelukast als Monotherapeutikum bei Asthma ist hingegen ab einem Alter von 15 Jahren nicht zugelassen. Das Gleiche gilt für schwergradiges persistierendes Asthma in allen Altersstufen und die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD).
Pharmakologie
Man unterscheidet bei den Anti-Leukotrienen1 zwischen Leukotrien- Rezeptorantagonisten und 5-Lipoxygenaseinhibitoren. Leukotrien- Rezeptorantagonisten besetzen die Bindungsstelle am Cysteinyl-Leukotrien- Rezeptorsubtyp CysLT1, ohne agonistische Aktivität auszuüben (kompetitiver Antagonismus). 5-Lipoxygenaseinhibitoren bewirken über eine Hemmung des Enzyms 5-Lipoxygenase (5-LOX) eine Verminderung der Leukotrien-Bildung (Rang & Dale, 2008).
1 Im asthmatischen Inflammationsgeschehen spielen die potenten Leukotriene eine große Rolle. Diverse Immunzellen produzieren hierbei Entzündungsmediatoren, zu denen z.B. Leukotrien C4 zählt. Neben der chemotaktischen Wirkung, scheinen diese Substanzen auch direkt Bronchospasmus, Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Erhöhung der Mukusproduktion auszulösen. - 72 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Studienlage
Inhalative Glucocorticoide sind nach einer Cochrane-Analyse den Antileukotrienen hinsichtlich der Exazerbationsvermeidung überlegen, die Wahrscheinlichkeit für das Erleiden einer Exazerbation unter Montelukast- Therapie war 65 % höher (Relatives Risiko: 1,65; 95 %-KI 1,36 – 2,00), d.h. bei 26 Patienten, die mit Montelukast anstelle von ICS behandelt werden, käme es zu einer zusätzlichen Exazerbation (NNH=26; 95 %-KI 17 – 47). Auch in den sekundären Endpunkten wie Symptomatik, symptomfreie Tage, Verbesserung der Lungenfunktion und Lebensqualität schnitten ICS besser ab. Die Montelukast-Therapie war mit einem, um 160 % erhöhtem Risiko für Therapieabbruch aufgrund von schlechter Asthma-Kontrolle assoziiert, d.h. bei 29 Patienten, die mit Montelukast anstelle von ICS behandelten Asthmatikern kommt es zu einem zusätzlichen Therapieabbruch aufgrund unzureichender Kontrolle (NNH=29; 95 %-KI 20 - 48). Hinsichtlich des Risikos für unerwünschte Arzneimittelwirkungen konnten keine signifikanten Unterschiede gefunden werden (Ng et al., 2004). Bei Asthma-Patienten, die mit inhalativen Glucocorticoiden unzureichend eingestellt waren, zeigte sich in einem Cochrane-Review eine Überlegenheit der langwirkenden Beta-2- Sympathomimetika gegenüber dem Wirkstoff Montelukast als Therapie-„Add- on“ (Ducharme et al., 2006). Mit den Leukotrienrezeptorantagonisten beschäftigte sich auch das IQWiG im Rahmen einer Nutzenbewertung (IQWiG, 2006). Danach ist der Zusatznutzen einer Kombinationstherapie aus Montelukast und ICS im Vergleich zur ICS Monotherapie (mit gleicher ICS- Dosierung) bei Jugendlichen und Erwachsenen mit leichtem bis mittelschwerem chronischem Asthma bronchiale für die Kurzzeitbehandlung (bis zu 16 Wochen) belegt. Für die Montelukast-Monotherapie bei Belastungsasthma gibt es zumindest Hinweise für einen Nutzen bei Jugendlichen und Erwachsenen. Nicht belegt ist hingegen ein Zusatznutzen (unter Abwägung von erwünschten und unerwünschten Effekten) von Montelukast im Vergleich zu anderen additiven Therapieoptionen (untersucht wurde ausschließlich Salmeterol) bei Jugendlichen und Erwachsenen mit leichtem bis mittelschweren chronischen Asthmaformen. Gleiches gilt auch für die Montelukast/ ICS Kombinationstherapie bei Kindern mit leichtem bis mittelschwerem chronischen Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 73 -
Asthma sowie für die Montelukast Monotherapie von Belastungsasthma bei Kindern (IQWiG, 2006).
Das Beta-2-Sympathomimetikum Salmeterol schnitt als Zusatztherapeutikum im Rahmen einer Langzeitanwendung mit ICS zur Exazerbationsvermeidung besser ab (oder war zumindest gleichwertig je nach Studieneinschluss) im Vergleich zu Montelukast. Dies ist auch in einer systematischen Übersichtsarbeit nachzulesen, die auf der Grundlage des IQWiG-HTA publiziert wurde (Joos et al., 2008). Die Autoren favorisierten wegen der möglicherweise besseren Langzeitsicherheit dennoch Montelukast als Zusatzarzneimittel bei unzureichend wirksamer ICS-Monotherapie. Hinweise aus Kasuistiken, dass es unter einer Antileukotrien-Therapie vermehrt zum Auftreteten eines seltenen Churg-Strauss-Syndroms kommt, konnten bislang allerdings nicht ausgeräumt werden, wie der kürzlich publizierte Review einer FDA-Datenbank zeigte (Bibby et al., 2010). Insofern gibt es auch bei Montelukast nach wie vor Sicherheitsbedenken, zumal auch psychiatrische UAW unter der Therapie beobachtet wurden (Lareb, 2006).
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat auf Grundlage dieser Ergebnisse einen Therapiehinweis zur wirtschaftlichen Verordnungsweise veröffentlicht, da Montelukast-Präparate vergleichsweise teuer sind (G-BA, 2009). Dort wird u.a. darauf hingewiesen, dass der Einsatz in Kombination mit ICS nur indiziert ist, wenn eine Monotherapie mit ICS in niedriger bis mittlerer Dosis beim mittelgradig persistierenden Asthma nicht ausreichend ist. In anderen Fällen wäre die Verordnung, je nach Anwendung, ein „off-label-use“. Montelukast ist im Erwachsenenalter weder bei der Behandlung des Asthma bronchiale - auch nicht beim Belastungsasthma - noch der saisonalen allergischen Rhinitis allein Therapie der Wahl (NVL, 2009).
- 74 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
2.6.8 Xanthin-Derivate
Wirkstoff Präparate Markteinführung
Theophyllin Bronchoretard®, 1959 Euphylong® u.a.
Theophyllinethylendiamin Aminophyllin® 1907
Indikation
Theophyllinpräparate sind zugelassen zur Behandlung und Verhütung von Atemnotzuständen aufgrund von Bronchokonstriktionen bei Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale oder mittel- bis schwergradiger obstruktiver Atemwegserkrankung (z.B. COPD).
Pharmakologie
Das zur chemischen Gruppe der Methylxanthine zählende Theophyllin besitzt ein breites pharmakologisches Wirkungsspektrum und hat demnach auch breite therapeutische Anwendung gefunden (als Bronchospasmolytikum, Vasodilatator, Diuretikum, positiv inotrope Substanz). Theophyllin erweitert die Bronchien, aktiviert die mukoziliäre Clearance und hemmt die Mediator- freisetzung. Außerdem wirkt diese Substanz analeptisch (atemanregend), postitiv chronotrop (Herzfrequenz-steigernd), positiv inotrop (Herzmuskelkraft- stärkend) und relaxierend auf die glatte Muskulatur. Das zentrale Nervensystem wird durch Theophyllin stimuliert. Obwohl schon seit über 70 Jahren als Antiasthmatikum im Einsatz, ist nach wie vor nicht abschließend geklärt, welcher Mechanismus genau für die antiasthmatische Wirkung von Theophyllin verantwortlich ist. Vermutlich ist es die Hemmung der Phosphodiesterase und/ oder die Blockade von Adenosinrezeptoren (Rang & Dale, 2008). Die Phamakokinetik variiert nicht nur zwischen den einzelnen (Retard-)Präparaten, sie ist per se altersabhängig. Die Plasmahalbwertszeit schwankt zwischen 3 und 12 Stunden (Scholz et al., 2005).
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 75 -
Studienlage
Für die zusätzliche Verabreichung von Theophyllin bei Asthmatikern, deren Erkrankung durch eine ICS-Monotherapie nicht ausreichend beherrschbar war, konnte eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion nachgewiesen werden (Yurdakul et al., 2002). Es gibt jedoch Hinweise, dass LABA neben ICS als weitere Controller in der Dauertherapie insgesamt effektiver sind als der Theophyllin-Zusatz (Tee et al., 2007). Die Theophyllin-„Add-on“-Medikation ist einer Verdoppelung der ICS-Dosis nicht überlegen (Ukena et al., 1997). Für das wasserlöslichere Xanthin-Derivat Theophyllinethylendiamin (Aminophyllin) gibt es keine Hinweise auf einen Zusatznutzen gegenüber Theophyllin (Hart, 2000). Gleichzeitig kann es aufgrund der Ethylendiamin-Komponente verstärkt zu allergischen Reaktionen kommen.
Insbesondere bei multimorbiden geriatrischen Patienten ist bei Xanthinderivaten mit einer verlängerten Halbwertszeit zu rechnen (Mühlberg et al., 1987). Gemäß Fachinformation sollte die Dosierung anhand der Theophyllin- Serumkonzentration ermittelt werden (anzustrebender Bereich: 8 – 20 g/ml). Kontrollen des Theophyllin-Serumspiegels sind insbesondere auch bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen angezeigt. Es gibt Hinweise, dass in der Praxis häufig keine Bestimmungen des Theophyllin-Serumspiegels stattfinden (Johnston & Jenkinson, 1995). Wegen der geringen therapeutischen Breite verbieten sich auch fixe Kombinationen. Die Ergebnisse einer eingebetteten Fall-Kontroll-Studie ergab für Theophyllin ein alters- und Arzneimittel-adjustiertes relatives Risiko von 2,7 (95 %-KI 1,2- 6,1) für kardiovaskulär bedingte Todesfälle (Suissa et al., 1996).
Aus folgenden Gründen sind Xanthinderivate bei fast allen Indikationen obsolet geworden: 1. Unter der Therapie treten vergleichweise häufig unerwünschte Wirkungen, die vielfältiger Natur sind (psychisch, kardiovaskulär) und teilweise schwerwiegend (z.B. Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen); 2. die therapeutische Breite ist gering (8-20 μg); 3. die Wirkung bei den einzelnen Anwendungsgebieten ist zum Teil nur schwach ausgeprägt.
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2.6.9 Sonstige Arzneimittel
Orale Glucocorticoide
Für die geringe Anzahl von Patienten, die trotz des kombinierten Einsatzes der verschiedenen Therapieoptionen in der vorherigen Stufe eine unzureichende Asthmakontrolle aufweisen, kann eine kurzzeitige oder länger dauernde Therapie mit oralen Glucocorticoiden notwendig sein. Es zeigte sich in einer Meta-Analyse, dass die Anwendung OCS bei asthmatischen Exazerbationen mit einer reduzierten Hospitalisierungswahrscheinlichkeit einhergeht (Rowe et al., 1992). Die Behandlung mit oralen Corticosteroiden – entweder als intermittierende Therapie (z. B. drei bis vier mal pro Jahr) oder als Langzeittherapie (z. B. länger als drei Monate) kann jedoch zu erheblichen systemischen Nebenwirkungen führen (SIGN, 2008). Aus diesem Grund sollte die Asthmakontrolle – soweit möglich – ohne orale Corticosteroide bzw. sonst mit der niedrigsten gerade noch wirksamen oralen Corticosteroiddosis erfolgen. Die ICS-Gabe stellt bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren die wirksamste Maßnahme zur Reduktion des Bedarfs an oralen Corticosteroiden dar (Adams et al., 2005).
Orale Beta-2-Sympathomimetika
Gemäß der Zulassung sind orale Beta-2-Sympathomimetika nur für Patienten geeignet, die nicht symptomorientiert mit inhalativen Beta-2-Sympathomimetika behandelt werden können. Es befinden sich sowohl langwirksame (z.B. Bambuterol), als auch kurzwirksame Arzneistoffe (z.B. Salbutamol, Terbutalin) auf dem Markt. Aufgrund einer unsicheren Wirkung und eines höheren UAW- Potenzials werden sie in Leitlinien nicht mehr empfohlen (Buhl et al., 2006; SIGN, 2008). So erwiesen sich langwirksame orale Beta-2-Agonisten bezüglichder Entwicklung einer nicht ischämischen Herzinsuffizienz als deutlich risikobehafteter im Vergleich zur inhalativen Form (Martin et al., 1998).
Omalizumab
Der monoklonale Anti-IgE-Antikörper Omalizumab (XOLAIR®) ist als Zusatz- therapeutikum bei schwerem persistierendem allergischem Asthma zugelassen. Diese Substanz bindet freies IgE, das dann für die Auslösung einer IgE- vermittelten, allergischen Reaktion nicht mehr zur Verfügung steht. Die Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 77 -
Dosierung und Anwendungshäufigkeit des durch medizinisches Fachpersonal subkutan applizierten Wirkstoffs richtet sich nach dem Gesamt-IgE-Spiegel vor Therapiebeginn und dem Körpergewicht. Die mittlere Halbwertszeit bei Asthmapatienten beträgt vier Wochen. Als unerwünschte Wirkung sind unter Anderem anaphylaktische Reaktionen (Bronchospasmus, Blutdruckabfall, Synkopen, Angiödem) beschrieben, die lebensgefährlich sein können. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) kommt in einem aktuellen Therapiehinweis zu einer kritischen Bewertung des Omalizumab (G-BA, 2009). Darin wird ausgeführt, dass der generelle Nutzen zu hinterfragen ist, da die einzige doppelblind randomisierte Studie keine statistisch signifikante Überlegenheit für den primären Endpunkt der Exazerbationsrate ergab. Die Ergebnisse der Studien, die auch Patienten mit mittelschwerem Asthma aufnahmen, sind nach Beurteilung durch den G-BA widersprüchlich in Hinblick auf die Rate der Asthmaexazerbationen. In dem Therapiehinweis des Gemeinsamen Bundesausschuss wird ausgeführt, dass behördlicherseits Pharmakovigilanzuntersuchungen etabliert wurden, da die Inzidenz von Malignomen in den Omalizumab behandelten Patienten erhöht war (G-BA, 2009). Wie aus einer der FDA vorliegenden prospektiven Beobachtungsstudie an 7.500 Patienten hervorging, traten unter Omalizumab zudem auffällig häufiger kardiovaskuläre unerwünschte Wirkungen (u.a. ischämische Herz- erkrankung, embolische oder thrombotische Ereignisse) auf, als in der Kontroll- gruppe.
Expektoranzien
Expektoranzien wie Acetylcystein oder Ambroxol sollen das Abhusten zäher Bronchialsekrete erleichtern. Hier ist jedoch eine ausreichende Flüssigkeits- zufuhr Mittel der ersten Wahl. Diese Arzneimittel werden häufig im Zusammen- hang mit obstruktiven Atemwegserkrankungen angewendet. Ein positiver Effekt auf die Lungenfunktion oder die Rate an Exazerbationen ist jedoch nicht belegt (Poole & Black, 2010).
- 78 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Antibiotika
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind Antibiotika im Rahmen der Therapie einer Asthma-Exazerbation nicht indiziert, solange keine Hinweise auf eine bakterielle Atemwegsinfektion vorliegen. In einer kontrollierten Studie für die Zusatz- behandlung asthmatischer Exazerbationen mit dem Ketolid-Antibiotikum Telithromycin wurde zwar ein verbesserter Symptomscore ermittelt (Johnston et al., 2006). Es konnte jedoch ein Confounding durch CYP3A4- Wechselwirkungen nicht ausgeschlossen werden. Sowohl Telithromycin als auch Glucocorticoide werden über Enzymsystem CYP3A4 verstoffwechselt, so dass die bessere Symptomatik allein auf eine CYP3A4-Hemmung und damit verbundene Verstärkung der Glucocorticoid-Wirkung zurückzuführen ist.
Protonenpumpeninhibitoren
In den vergangenen Jahren wurde immer wieder die Assoziation von Asthma und Refluxbeschwerden diskutiert, und ob man auch bestimmte Asthmatiker ohne Refluxsymptomatik prophylaktisch mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) behandeln sollte (Mastronarde et al., 2009). Nach einer stichprobenartigen Untersuchung von 2.225 Asthma-Patienten mittels 24-h-pH-Monitoring konnte in 36 % der Patienten ein Säurereflux beobachtet werden, 25 % waren asymptomatisch (Kiljander et al., 2004). In einer Studie zeigten sich Hinweise auf eine verbesserte Asthma-Lebensqualität und eine Reduktion der Exazerbationsrate bei Asthmatikern mit Refluxsymptomatik unter 24-wöchiger Lansoprazol-Therapie (Littner et al., 2005). Einige Limitationen schmälerten aber die Aussagekraft (o.g. Outcomes waren z.B. keine primären Studienziele). Nach den Ergebnissen einer kürzlich veröffentlichten kontrollierten Studie mit Patienten, deren Asthma schlecht kontrolliert war und die nur minimale bzw. keine Refluxsymptome aufwiesen, bewirkte die Esomeprazol-Behandlung keine Besserung der Asthmakontrolle (Mastronarde et al., 2009). Zwischen asymptomatischem Reflux und schlecht kontrolliertem Asthma besteht offensichtlich kein kausaler Zusammenhang. PPI können in dieser Indikation derzeit nicht zur Therapie empfohlen werden, was auch das Fazit einer früheren Meta-Analyse war (Gibson et al., 2003). Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 79 -
2.6.10 Inhalationssysteme
Inhalationssysteme sind die bedeutendsten Darreichungsformen bei obstruktiven Atemwegserkrankungen. Dass die Inhalation im Regelfall bevorzugt wird, hat verschiedene Gründe. Zum Einen ist hier das Erreichen einer hohen lokalen Wirkstoffkonzentration bei geringer Gesamtdosis und ein damit verbundenes günstiges Wirkungs-/Nebenwirkungsverhältnis zu nennen. Zum Anderen kann durch die inhalative Applikation eine rasche Wirkung in den Atemwegen erzielt werden, was z.B. bei der Akutmedikation mit Beta-2- Sympathomimetika von hoher Wichtigkeit ist (Voshaar et al., 2001).
Nicht gasförmige oder verdampfbare Arzneistoffe müssen zur Inhalation in ein Aerosol überführt werden. Hierbei handelt es sich um ein disperses System von festen oder flüssigen Feinpartikeln in Gas. Für die Inhalation müssen die Partikelgrößen im Bereich von ca. 0,5 bis 5 Mikrometer liegen. Nur dann können die Wirkstoffe bis in die Alveolen der Lunge gelangen. Das Arzneibuch unterscheidet zwischen Druckgas-Dosierinhalatoren, Pulverinhalatoren und Inhalatoren mit Zerstäubern (Bauer et al., 2002).
Druckgas-Dosierinhalatoren (treibgasbetriebene Dosieraerosole, pMDI)
Druckgas-Dosierinhalatoren dienen dem Versprühen kleiner, genau dosierter Flüssigkeitsvolumina. Druckgasaerosole enthalten Treibgase, die einen ausreichend hohen Sprühdruck erzeugen. Man unterscheidet zwischen druckverflüssigten Treibgasen (z.B. Hydrofluoralkane) und druckverdichteten Treibgasen (z.B. Distickstoffoxid, Stickstoff). Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW) dürfen seit 2001 (Beta-2-Sympathomimetika-Dosieraersole) bzw. 2003 (Glucocorticoid-Dosieraerosole) aufgrund ihrer Ozonschicht-schädigenden Wirkung nicht mehr in den Verkehr gebracht werden. Hydrofluoralkane wie Norfluran wirken nicht Ozonschicht-zerstörend, tragen aber ebenso zum Treibhauseffekt bei.
Für die richtige Arzneimittelapplikation muss der Patient Sprühstoß-Auslösung und Atemmanöver koordinieren. Seit einigen Jahren stehen zur Lösung dieses Koordinationsproblems neben Inhalationshilfen auch atemzuginduzierte Dosieraerosole (Autoinhaler) zur Verfügung. Allgemein gilt, dass der Patient bei - 80 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten der Anwendung eines Dosieraerosols langsam und tief einatmen soll. Anschließend ist eine Atemanhaltezeit von einigen Sekunden einzuhalten.
Inhalationshilfen für Druckgas-Dosierinhalatoren
Für Druckgas-Dosierinhalatoren stehen geeignete Inhalationshilfen zur Verfügung. Hierbei kann grob zwischen einem röhrenförmigen Expander und einem bauchigen Spacer unterschieden werden. Der Expander (auch als kleiner Spacer bezeichnet) dient als Distanzhalter zur Abscheidung gröberer Partikel vor dem Eintritt in die Mundhöhle. In einem großvolumigen Spacer („holding chambers“) werden die versprühten Aerosole abgebremst. Dabei nimmt auch die Partikelgröße durch Verdunsten des Treibgases ab. Das Aerosol kann weitgehend ohne Verluste in mehreren Atemzügen inhaliert werden, da es im Spacer verbleibt. Solche Inhalationshilfen sind insbesondere bei der Anwendung inhalativer Glucocorticoide von Bedeutung, da hiermit die unerwünschte Wirkstoffdeposition im Mund- und Rachenraum um das 7- bis 20fache reduziert wird (AkdÄ, 2009). Als Probleme treten mitunter elektrostatische Aufladungen am Spacer auf. Dadurch kann es zu Wirkstoffadsorptionen an der Behälterwand kommen (Bauer et al., 2002).
Pulverinhalatoren (DPI)
Pulverinhalatoren können abgeteilte, feinpulverisierte Einzeldosen aus einem Reservoir zerstäuben. Ein Atemzug kann das mikronisierte Pulver in ein inhalierbares, bronchialgängiges Pulveraerosol überführen. Hierzu ist im Regelfall eine rasche Inspiration notwendig. Lassen sich die Wirkstoffe nicht in reiner Form als Einzelpartikel oder leicht zerfallende Agglomerate applizieren, müssen geeignete Träger-Hilfsstoffe zugesetzt werden. Hauptsächlich findet hierbei -Lactose-monohydrat Anwendung. Treibgase werden hingegen nicht benötigt (Bauer et al., 2002). Abbildung 10 zeigt eine Einteilung der verschiedenen Pulverinhalatoren. Hier sind wiederbeladbare von nicht- wiederbeladbaren Systemen und Einzeldosen- sowie Mehrdosenreservoir- Systeme zu unterscheiden. Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 81 -
Pulverinhalatoren
wiederbeladbar nicht wiederbeladbar
Einzeldosen-System Mehrdosen-Reservoir Einzeldosen-System Mehrdosen-Reservoir
Aktiv-Inhalator® Aerolizer® Certihaler® Cyclohaler® Auto-Jethaler® Clickhaler® Handihaler ® Jethaler® Diskus® Easyhaler® Inhalator M® Novolizer® Spiromax ® Spinhaler® Rotadisk Diskhaler® Turbohaler ® Twisthaler ®
Abbildung 10: Pulverinhalatoren – Schematische Einteilung (Quelle: Eigene Darstellung) Inhalatoren mit Zerstäubern (Vernebler)
Mit Zerstäubern (Verneblern) können flüssige Zubereitungen in Aerosole überführt werden. Ermöglicht wird dies durch Düsenverneblung mittels Pressluft aus einem Kompressor oder durch Ultraschallverneblung mit Hilfe von Piezokristallen. Bei Verneblern werden die Arzneimittel mittels einer langsamen tiefen Inspiration bei normaler Exspiration appliziert.
Für Erwachsene sind bei korrekter Anwendung keine therapeutisch relevanten Unterschiede zwischen der Anwendung von ICS mit Pulverinhalatoren und mit Dosieraerosolen (mit oder ohne Spacer) nachgewiesen. Auch Vernebler sind hier nicht überlegen (Brocklebank et al., 2001, Dolovich et al., 2005). In einer methodisch hochwertigen Studie betrug der Anteil der Patienten die Dosieraerosole fehlerfrei anwendeten 23-43 %. Bei Pulverinhalatoren und Dosieraerosolen inklusive Inhalationshilfen (Spacer) war der Anteil mit 53-59 % bzw. 55-57 % höher (Brocklebank et al., 2001). Die fehlende Koordination zwischen dem Auslösen des Sprühstoßes und dem Beginn der Einatmung ist eine häufige Fehlerquelle bei Dosieraerosolen. Nach den Ergebnissen einer - 82 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten französischen Untersuchung wendeten 71 % der Dosieraerosol-Benutzer ihr System falsch an, wovon fast die Hälfte (47 %) die Sprühstoßauslösung nicht mit dem Atemmanöver in Einklang brachten (Giraud & Roche, 2002). Diese Studie lieferte zudem Hinweise, dass es bei einer fehlerhaften Anwendung zu einer schlechteren Symptomkontrolle kommt als bei fehlerfreier Inhalation.
Vor Verschreibung eines Inhalationssystems ist sicherzustellen, dass der Patient in dessen Gebrauch unterwiesen wurde und die korrekte Handhabung demonstriert hat. Bei Wechsel eines Inhalationssystems sollte eine Neueinweisung des Patienten in die Handhabung erfolgen und die Notwendigkeit einer Dosisanpassung geprüft werden (NVL, 2009).
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 83 -
2.7 Prävention Der Sachverständigenrat sah in seinem Gutachten zur Über-, Unter- und Fehlversorgung viele ungenutzte Präventionspotenziale bei chronisch- obstruktiven Lungenerkrankungen wie Asthma und COPD. Bei atopisch disponierten Kindern und auch in Nicht-Risikopopulationen könne durch Maßnahmen wie Elterninformation, -beratung und Schulung bzw. durch das Stillen sowie Vermeiden der passiven Tabakrauchexposition die Inzidenz von Sensibilisierungen reduziert werden. Kenntnisstand und Umsetzungsgrad solcher Interventionen sind nach Meinung des Rates selbst in Risikopopulationen wie Atopikerfamilien verbesserungsfähig (SVR, 2001). Da eine multifaktorielle Erkrankung wie Asthma nicht durch einzelne Maßnahmen verhindert werden kann, stellen komplexe Interventionsmaßnahmen die einzige aussichtsreiche Strategie dar (NVL, 2009). Durch mütterliches und väterliches Rauchen in der Schwangerschaft und danach ist das Risiko für Asthma und atopische Erkrankungen erhöht (Becker et al., 2004). Dementsprechend ist der Hinweis zum Rauchverzicht in der Schwangerschaft und postnatal indiziert. Insgesamt überwiegen bei der Haltung von Katzen, Kleintieren und Nagern die Studien, die in der Haltung einen Risikofaktor sehen. Deshalb sollte in Risikopopulationen (beide Elternteile Atopiker) die Haltung dieser Tiere vermieden werden (Schäfer et al., 2004). In der S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie (DGAKI) wurden Studien beurteilt, die prospektiv den Präventionseffekt eines komplexen Interventionsprogramms untersuchten. Alle als methodisch hochwertig eingestuften Studien, bis auf eine, konnten eine signifikante Reduktion der Inzidenz atopischer Erkrankungen belegen. Auch wenn die Effekte der Einzelmaßnahmen nicht zu beurteilen waren, zeigt sich deutlich, dass Allergieprävention möglich ist. Bei den hier untersuchten Interventionen handelte es sich um Maßnahmen wie die Schaffung eines allergenarmen Umfeldes (Encasing, Verzicht auf Rauchen, Teppiche, Haustiere, usw.) und die Ernährung von Mutter und/ oder Kind (Schäfer et al., 2004). Problematisch ist bei komplexen Interventionen die Zuverlässigkeit der Mitwirkung der Patienten bzw. der Eltern (Schonberger et al., 2004). Beim Berufsasthma besteht das Schlüsselprinzip der Primärprävention darin, die Expositionskonzentration von - 84 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Asthmaauslösern zu reduzieren (Quint et al., 2008). Sekundärpräventive Maßnahmen beinhalten die Frühdiagnostik von Symptomen arbeitsplatz- bezogener Atembeschwerden sowie von Sensibilisierungen. Wenn die Erkrankung gesichert ist, stellt eine im Krankheitsverlauf frühzeitige Expositionskarenz der beste Prädiktor für eine gute Prognose dar (Nicholson et al., 2005).
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 85 -
2.8 Patientenschulung und Rehabilitation Patientenschulung
Nach den Leitlinienempfehlungen soll jeder Patient mit Asthma und der Indikation zu einer medikamentösen Langzeittherapie zeitnah nach der Diagnose Zugang zu einem strukturierten, evaluierten, zielgruppenspezifischen, zertifizierten und fortlaufend qualitätsgesicherten Schulungsprogramm erhalten. Ist dies ambulant nicht möglich, soll die Durchführung im Rahmen eines stationären Rehabilitationsverfahrens, eventuell auch in einer Akutklinik, geprüft werden. Die Asthmaschulung soll nach Leitlinienempfehlungen ärztlich geleitet werden, kann aber interdisziplinär durchgeführt werden (NVL, 2009). In verschiedenen Untersuchungen wurde gezeigt, dass strukturierte, verhaltens- bezogene Patientenschulung zur Förderung des Selbstmanagements mit besserer Symptomkontrolle, Verringerung der Zahl der Asthmaanfälle und Notfallsituationen, Verbesserung der Lebensqualität sowie verschiedener weiterer Verlaufsparameter wie Krankenhaus-, Arbeitsunfähigkeits- bzw. Schulfehltage führt. Eine günstige Kosten-Nutzen-Relation ist dokumentiert (Guevara et al., 2003). In der Richtlinie des G-BA zum DMP „Asthma bronchiale“ (und DMP „COPD“) wurde die Patientenschulung erstmals innerhalb einer bundesweit geltenden gesetzlichen Vorgabe implementiert. Danach waren die Krankenkassen verpflichtet, die Schulungsprogramme innerhalb des DM-Programms Asthma bronchiale flächendeckend zu vergüten. Zuvor erfolgte dies bei Patientenschulungen in einzelnen Bundesländern nur über Struktur- oder Einzelvereinbarungen.
Das Bundesversicherungsamt akkreditierte zwei ambulante Schulungs- programme für (erwachsene) Asthma-Patienten, NASA (Nationales Ambulantes Schulungsprogramm für erwachsene Asthmatiker) und MASA (Modulare Ambulante Schulungsprogramm für erwachsene Asthmatiker). Bei NASA handelt es sich um Schulungsprogramm, das die Deutsche Atemwegsliga, die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und der Bundesverband der Pneumologen in Kooperation entwickelt haben. Es ist entstanden aus einem Konsens, basierend auf den Programmen AFAS (Ambulante Fürther Asthma- Schulung), „Patientenverhaltenstraining bei Asthma bronchiale/Allergien – Bad - 86 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Reichenhaller Modell“ und dem „Schulungsprogramm Asthma/COPD des BdP“. Die wesentlichen Struktur- und Prozessmerkmale des ambulanten Schulungs- programms NASA legte eine nationale Konsensuskonferenz unter Feder- führung der Deutschen Atemwegsliga fest. Wichtige Schulungsinhalte sind neben allgemeinen Informationen zur Erkrankung vor allem Patienten- Selbstkontrolle (z.B. Umgang mit einem Peak-Flow-Meter) und auch geeignete Selbsthilfemaßnahmen. Das Programm wurde wissenschaftlich evaluiert (Schacher et al., 2006). Im Rahmen eines multizentrischen Forschungs- projektes mit der Universität Bremen wurden zudem Langzeiteffekte einer Patientenschulung nach dem NASA-Modell im Rahmen der Rehabilitation dokumentiert (Vries, 2004).
Die Deutsche Atemwegsliga bietet medizinischem Fachpersonal zweitägige Train-the-Trainer-Seminare an, um Kenntnisse zur Schulung nach NASA zu vermitteln. Aktuell besteht das Schulungsmaterial für Schulende aus einer Box mit 117 Unterrichts-Karteikarten, einem pädagogischen Leitfaden, einer Informationsmappe mit Asthma-Leitlinie und Ansichtsexemplaren von Patientenmaterialien (Deutsche Atemwegsliga, 2009).
Als weiteres ambulantes Schulungsprogramm wurde 2008 das Modulare Ambulante Schulungsprogramm für erwachsene Asthmatiker (MASA) vom Bundesversicherungsamt akkreditiert, dass ebenfalls in einer kontrollierten randomisierten und multizentrischen Studie evaluiert wurde (Dhein et al., 2006). Es handelt sich ebenfalls um ein sechsstündiges Programm, bestehend aus zwölf Modulen, welches in Kleingruppen mit max. zehn Teilnehmern durchgeführt wird. Die Lehrinhalte sind mit denen des NASA-Programms weitgehend identisch, der Unterschied liegt vor allem in den Schulungs- lehrmaterialien (Folien bzw. Powerpointpräsentation anstelle von Karteikarten).
Bei der Beurteilung von Asthma-Schulungsprogrammen für Erwachsene wird deutlich, dass die Wirksamkeit der Schulung bezüglich gesundheitsrelevanter Outcomeparameter von den Schulungsinhalten abhängt. Für Asthma- Schulungen, die neben der regulären Medikamentenüberwachung Selbst- monitoringinstrumente (Peak-Flow-Messung, eigene Symptomüberwachung) und zusätzlich einen individuellen schriftlichen Aktionsplan zur Medikations- anpassung einsetzten, zeigten sich positive Effekte bezüglich verschiedener Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 87 -
Ergebnisparameter wie z.B. Häufigkeit von Klinikaufnahmen, Notfall- behandlungen und Fehltagen bei der Arbeit und in der Schule (Gibson et al., 2001a). Hingegen können Asthmaschulungen, die nur Wissen über die Erkrankung und ihre Therapie (aber keine Handlungskompetenzen) vermitteln, ausschließlich die Symptomwahrnehmung der Patienten verbessern (Gibson et al., 2001b).
Im Auftrag des AOK-Bundesverbandes führte das AQUA-Institut in Zusammen- arbeit mit den Universitäten Kiel und Heidelberg im Jahr 2002 eine Angebots- analyse zu den Schulungsprogrammen Diabetes Typ 1 und 2, Asthma und COPD, KHK, Hypertonie, Herzinsuffizienz und Brustkrebs durch (Küver et al., 2004). Im Vergleich zu den anderen genannten Erkrankungen erfüllten hier die Asthma- und COPD-Programme besonders viele der festgelegten Kriterien. Sehr gut schnitten hier die Programme der Arbeitsgemeinschaft Asthma- schulung im Kindes- und Jugendalter e.V. ab. Die oben genannten ambulanten Programme für erwachsene Asthma-Patienten waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht akkreditiert.
Rehabilitation
Im Gegensatz zur Asthma-Rehabilitation ist die Effektivität der Reha bei COPD auf der höchsten Evidenzstufe belegt (Cambach et al., 1999). Nach den Ergebnissen einer in Schweden durchgeführten kontrollierten Studie fanden sich im Kollektiv von 197 erwachsenen Asthmatikern zwischen der Gruppe mit stationärer Rehabilitation und der vom Hausarzt weiterbetreuten Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Anzahl Arbeitsunfähigkeitstage (AU-Tage) (Nathell, 2005). Signifikant zugunsten der Reha wurden die Ergebnisse jedoch, wenn die Behandlungstage in der Rehabilitations- maßnahme nicht als AU-Tage gewertet werden. Weitere Hinweise auf einen Nutzen von Reha zeigten sich auch in einer deutschen Studie, nach der sich beispielsweise die nächtliche Symptomatik durch rehabilitative Maßnahmen verbesserte (Fischer & Raschke, 2000). Eine Kernkomponente der pneumologischen Rehabilitation ist das körperliche Training. Dieses führt allgemein zu einer Steigerung der Leistungsfähigkeit, verbunden mit einem Anstieg der Sauerstoffaufnahme, des Sauerstoffpulses und einer Verschiebung - 88 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten der anaeroben Schwelle zu höherer Belastungsintensität (Ram et al., 2005). Zudem wurde in kontrollierten Studien bei Kindern mit Asthma gezeigt, dass insbesondere durch hohe Trainingsumfänge und bei Patienten mit höheren Schweregraden mittels körperlichem Training die Symptomatik der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion durch eine Steigerung der Auslöse- schwelle indirekt verringert werden kann (Fanelli et al., 2007). Ein weiterer Baustein in der Rehabilitation ist die Atemphysiotherapie, die beispielsweise der Kräftigung der Atemmuskulatur und der Steigerung der Thoraxbeweglichkeit dient. Bei Asthmatikern, insbesondere bei Patienten mit einer dysfunktionalen Atmung, kann eine physiotherapeutische Atemtherapie zu einer Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und verbesserten Einzelparametern der Asthmakontrolle führen (Ram et al., 2003; Thomas et al., 2003).
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 89 -
2.9 Disease Management Programme Chronische Erkrankungen verlangen nach Behandlungs- und Management- Strategien, die über die Versorgung akuter Gesundheitsprobleme hinausgehen. So wurde im Gutachten des Sachverständigenrates zur Begutachtung der Entwicklung im Gesundheitswesen zur Über-, Unter- und Fehlversorgung bereits auf entsprechende Schwachstellen im System aufmerksam gemacht (SVR, 2001). Die gesetzliche Grundlage für die Einrichtung strukturierter Behandlungsprogramme, mit denen Versorgungsdefizite bei chronisch Kranken in deutschen GKV-System behoben werden sollen, wurde mit der Gesundheitsreform 2000 und den §§ 137 f, g SGB V geschaffen, wonach es gesetzlichen Krankenkassen ermöglicht wurde, entsprechende Disease Management Programme (DMP) anzubieten. Die gesundheitspolitische Reform erfolgte vor dem Hintergrund, dass statistischen Erhebungen zufolge 80 Prozent der Ausgaben im Gesundheitswesen auf ca. 20 Prozent der Versicherten entfallen, von denen die meisten an einer chronischen Erkrankung leiden.
Beim DMP sollen bekannte Bestandteile der Versorgung chronisch Kranker in einem systematischen, sektorenübergreifenden und evidenzbasierten Gesamtkonzept integriert werden (Lauterbach & Stock, 2001). Die Disease Management Association of America (DMAA) definierte Disease Management als "system of coordinated health care interventions and communications for populations with conditions in which patient self-care efforts are significant" (Disease Management Association of America, 2008). Disease Management ermöglicht die Ausrichtung einer evidenzbasierten Therapie an individuellen Versorgungszielen, welche Alter, psychosozialen Status, Komorbiditäten, Risikofaktoren und Schweregrad der Erkrankung berücksichtigen (SVR, 2003).
Eingeführt wurden die Programme mit dem Gesetz zur Reform des Risikostrukturausgleichs in der Gesetzlichen Krankenversicherung vom 10. Dezember 2001. Vom 1. Januar 2002 an waren die DMP an die Mechanismen des Risikostrukturausgleichs gekoppelt und die gesetzlichen Krankenkassen erhielten für jeden eingeschriebenen DMP-Patienten Geld aus diesem Ausgleich. Mit dem Gesetz zur Stärkung des Wettbewerbs in der gesetzlichen - 90 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Krankenversicherung vom 1. April 2007 hat der Gesetzgeber mit Einführung des Gesundheitsfonds zum 1. Januar 2009 auch die DMP-Finanzierung geändert. Danach erhalten die Krankenkassen nunmehr lediglich Programmkostenpauschalen.
Während die Rahmenbedingungen für die ersten Behandlungsprogramme (Diabetes mellitus Typ2 und Brustkrebs) bereits am 01.07.2002 mit der 4. Verordnung zur Änderung der Risikostruktur-Ausgleichsverordnung (4. RSA- ÄndV) geschaffen wurden, kamen die DMPs „Asthma“ und „COPD“ erst mit der 11. RSA-ÄndV hinzu, die am 01.01.2005 in Kraft trat. Im Anhang der Verordnung sind die rechtlich verbindlichen Vorgaben enthalten, nach denen das strukturierte Behandlungsprogramm durchzuführen ist. Die Empfehlungen basieren hierbei auf den Erkenntnissen der evidenzbasierten Medizin. Zum großen Teil stimmen die Vorgaben auch mit den Kernempfehlungen aktueller Leitlinien überein (IQWiG, 2008a). Bei der zuständigen Aufsichtsbehörde, dem Bundesversicherungsamt, erfolgt die Akkreditierung der Programme. Die ersten Programme für das DMP Asthma, so auch das "Besser-Leben"-Programm der GEK starteten zum April 2006. Aktuell gibt es strukturierte Behandlungsprogramm für Diabetes mellitus Typ 1 und 2, Brustkrebs, Koronare Herzkrankheit (KHK)1 sowie Asthma und COPD. Eines der vorrangigen Ziele dieser Programme ist die Vermeidung krankheitsbedingter Komplikationen und somit auch eine Reduktion der Hospitalisierung. Die DMP stellen keinen Selbstzweck dar. Es gilt daher, den Nutzen solcher Behandlungsprogramme in entsprechenden Evaluationen nachzuweisen. Bei der Definition der Evaluationsbedingungen durch das Bundesversicherungsamt zeigen sich jedoch Defizite, die aussagekräftige Bewertungen von Effekten durch die Etablierung von DMP in Deutschland kaum zulassen. So ist es z.B. nicht verpflichtend, patientenrelevante Studienendpunkte in kontrollierten Studien zu untersuchen. Für Depression, Diabetes und KHK konnte die Effektivität strukturierter Behandlungsprogramme in Studien nachgewiesen werden (Weingarten et al., 2002). In der kürzlich publizierten ELSID2-Studie zum DMP
1 Mit der 20. RSA-ÄndV wurde das DMP KHK im Jahr 2009 durch das Modul Chronische Herzinsuffizienz ergänzt. 2 ELSID=Evaluation of a Large Scale Implementation of disease management programs Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 91 -
„Typ-2-Diabetes“ konnte eine Assoziation zwischen der DMP-Teilnahme und einer reduzierten Gesamtmortalität gefunden werden, wobei dies nicht mit einem direkten bzw. kausalen Zusammenhang gleichzusetzen ist (Miksch et al., 2010). Für andere Erkrankungen lässt die Evidenzlage keine eindeutigen Schlüsse zu, zumal oftmals nur die Prozess- und Strukturqualität solcher Programme und keine patientenrelevanten Studienendpunkte untersucht wurden (Bertelsmann Stiftung, 2009). Bereits im Jahre 1991 evaluierten Mühlhauser et al. ein strukturiertes Behandlungs- und Schulungsprogramm für Erwachsene mit mittelschwerem und schwerem Asthma und zeigten positive Effekte. Petro et al. (2005) untersuchten die Effizienz eines Disease Management Programms bei älteren Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem Asthma in einer randomisierten kontrollierten Studie, die multi- zentrisch durchgeführt wurde. Insgesamt 111 Patienten wurden in die Studie aufgenommen und über einen Zeitraum von 12 Monaten beobachtet. Im Rahmen des DMP wurde die Patienten in der Interventionsgruppe zusätzlich zu Haus- und Fachärzten von speziell ausgebildeten (nicht-ärztlichen) Case- Managern betreut. Diese führten Patientenschulungen durch und überwachten durch per Modem übermittelte klinische Daten den Krankheitsverlauf. Die Kontrollgruppe wurde nur vom Arzt, aber nicht zusätzlich durch DMP-Case- Manager betreut. Hauptzielgröße dieser Evaluierungsstudie war die Veränderung der Lebensqualität (über FLA- und EuroQol-Fragebögen bestimmt). Desweiteren wurden Symptome abgefragt, die Lungenfunktion (FEV1) gemessen und die gesamten Kosten der Behandlung erhoben. Im Vergleich zur Kontrollgruppe und zum Studienbeginn zeigte sich in der DMP- Gruppe eine signifikant verbesserte Lebensqualität, eine diskret bessere Lungenfunktion, niedrigere direkte, aber höhere indirekte Kosten. Die im Vergleich zur Kontrollgruppe um knapp 25 Prozent reduzierten direkten Kosten kamen insbesondere durch eine geringere Zahl von (asthmabedingten) Krankenhaustagen zustande. Wenige Untersuchungen existieren jedoch zum gesetzlich implementierten deutschen DMP „Asthma bronchiale“ nach Risikostruktur-Ausgleichsverordnung. In diesem Zusammenhang sind die Untersuchungen der Nordrheinischen Gemeinsamen Einrichtung Disease- Management-Programme GbR für die KV-Region Nordrhein (KVNo, 2008) oder - 92 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten die DAK-Studie zu Effekten des DMP bei Kindern und Jugendlichen zu nennen (DAK, 2009). In die Auswertung für die KV Nordrhein gingen Daten von 61.677 im Jahr 2008 eingeschriebenen Versicherten ein, von denen 12.057 Kinder und Jugendliche (19,5 %) waren. Von den Qualitätszielen wurde nur dasjenige hinsichtlich des Vermeidens stationärer Notfallbehandlungen erreicht. Es bestanden jedoch große Unterschiede in der Qualitätszielerreichung zwischen einzelnen Patientengruppen. So wurde die Quote in Bezug auf die Verordnung inhalativer Steroide nur in der Gruppe der Kinder und Jugendlichen erfüllt.
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 93 -
2.10 Zwischenfazit In der Literatur finden sich, je nach Erhebungsart, unterschiedliche Angaben zur Häufigkeit der chronisch obstruktiven Atemwegserkrankung Asthma bronchiale (Janson et al., 1997; Hermann-Kunz, 1999; Ellert et al., 2006; Stock et al., 2005; Hasford et al., 2009). Im Rahmen des telefonischen Gesundheitssurveys wurde bei Erwachsenen in Deutschland eine Lebenszeitprävalenz von 5,7 % ermittelt (Hoffmann, 2007). Die Krankheitskosten liegen hierzulande bei etwa 2 Milliarden Euro, wobei die medikamentöse Therapie im ambulanten Bereich fast die Hälfte dieser Summe ausmacht (Fabel & Konietzko, 2005). Kostenanstiege im ambulanten Sektor sind eine notwendige Voraussetzung, wenn Hospitali- sierungen aufgrund von Unterversorgung vermieden werden soll.
Die wichtigste differenzialdiagnostisch von Asthma abzugrenzende Lungen- erkrankung ist die COPD. Beide Atemwegserkrankungen waren in der Ver- gangenheit möglicherweise unterdiagnostiziert (SVR, 2001). Die COPD ist volkswirtschaftlich noch relevanter, aber vermeidbarer als Asthma (Fabel & Konietzko, 2005). Hier ist der Hauptrisikofaktor für die Erkrankung Tabak- konsum, bei Asthma tragen verschiedene endogene (z.B. genetische) und exogene Faktoren (z.B. Umweltallergene) zur Ätiologie bei.
Im Dezember 2009 wurde die zweite Auflage der „Nationalen Versorgungs- Leitlinie Asthma“ veröffentlicht. Das Stufenschema zur Behandlung von Asthma wurde in Anlehnung an die internationalen GINA-Guidelines modifiziert, die Wahl der jeweiligen Therapiestufe hängt danach primär vom Grad der Asthmakontrolle ab und nicht mehr vom Schweregrad der Erkrankung. Eine dynamische Anpassung der Medikation je nach Krankheitskontrolle ist vorgesehen (NVL, 2009). Wie auch in einigen Leitlinien zuvor, kommt den ICS eine zentrale Rolle in der antientzündlichen Regelmedikation zu. Im SVR- Gutachten zur Über- Unter- und Fehlversorgung wurde hier vor knapp 10 Jahren auf eine Unterversorgung mit diesen Mitteln hingewiesen. Zudem waren, nach Meinung der Gutachter, Schulungen und Präventionsmaßnahmen nicht ausreichend etabliert (SVR, 2001). Um strukturelle Defizite in der Versorgung abzubauen, wurden im deutschen GKV-System Disease Management Programme für chronisch Kranke implementiert. Bei Asthma - 94 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten startete ein solches Programm im Jahr 2006. Auch wenn hier Evaluationen gesetzlich vorgesehen sind, mangelt es an kontrollierten Studien, die den Nutzen adäquat darstellen könnten.
In der jüngsten Zeit haben sich die Hinweise auf eine negative Nutzen- Schaden-Relation (Erhöhung der asthmabedingten Mortalität) bei den LABA verdichtet, was dazu geführt das die amerikanische Zulassungsbehörde FDA ein Verbot der LABA-Monotherapie verfügt hat (Nelson et al., 2006; Salpeter et al., 2006; Kuehn, 2009). Unklarheiten herrschen nach wie vor, was die Sicherheitslage bei den ICS/LABA-Kombinationen angeht (Chowdhury & Dal Pan, 2010). Diese zählen seit einigen Jahren zu den umsatzstärksten Arzneimitteln überhaupt (Glaeske et al., 2009a). Das IQWiG konnte für die Asthma-Therapie keinen patientenrelevanten Zusatznutzen der fixen gegenüber der freien Kombination finden (IQWiG, 2007; IQWiG, 2008).
Fraglich ist, ob oral anzuwendendes Montelukast in der Dauerbehandlung erwachsener Asthma-Patienten die geeignetere „Add on“-Alternative im Vergleich zu LABA darstellt. Es gibt nicht nur Hinweise, dass dieser Leukotrien- rezeptorantagonist weniger effektiv ist (IQWiG, 2006; Joos et al., 2008), sondern auch Beobachtungen gravierender UAW unter der Montelukast- Therapie (Lareb, 2006; Bibby et al., 2010). Asthmamedikamente sollten bevorzugt inhalativ angewendet werden (AkdÄ, 2001). Relevante Unterschiede zwischen den Inhalationssystemen hinsichtlich der Wirkstoffbereitsstellung konnten bei korrekter Anwendung nicht gefunden (Brocklebank et al., 2001, Dolovich et al., 2005). Oftmals ist die Inhalationstechnik bzw. Bedienung des Systems jedoch fehlerhaft, was vielfach einer unzureichenden oder aus- bleibenden Instruktion durch medizinisches Fachpersonal zuzuschreiben ist (Brocklebank et al., 2001; Hämmerlein et al., 2010).
In der folgenden empirischen Arbeit sollen verschiedene der vorgestellten Punkte in der Asthmatiker-Versorgung in Deutschland aufgegriffen und mit Routinedaten der GEK analysiert werden. Vor den eigentlichen Untersuchungen wird mit einem Literaturreview zunächst die internationale Evidenzlage eruiert, um die eigenen Ergebnisse später in einen Kontext setzen zu können. Es schließen sich Untersuchungen zur Epidemiologie mit den vorliegenden Krankenkassen-Routinedaten an, um die Basis für die darauf- Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 95 -
folgenden Analysen zur medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten zu schaffen. In Letzteren soll der Status quo abgebildet werden und mit der Situation von vor 10 Jahren, wo der SVR ein Nebeneinander von Über-, Unter- und Fehlversorgung in der Arzneitherapie feststellte, verglichen werden. Es folgt eine Untersuchung von Effekten des DMP „Asthma“ mit Routinedaten. In der abschließenden Diskussion soll die Rolle von Ärzten und Apothekern in der Asthma-Behandlung beleuchtet und Wege aufgezeigt werden, wie sich zukünftig die Versorgung von Asthma-Patienten sichern bzw. verbessern lässt. - 96 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
3 Asthma-Versorgungsforschung mit Arzneimittelroutinedaten - Review zur MEDLINE-gelisteten Literatur
Hintergrund und Ziel
In den letzten Jahren zeigt sich eine Zunahme an pharmakoepidemiologischen Studien, die auf Sekundärdaten in Form großer Gesundheitsdatenbanken zurückgreifen (Andersohn & Garbe, 2008). Gerade chronische Erkrankungen wie Asthma bieten sich als Thema an, da beispielsweise langfristig Krankheits- verläufe und Dauermedikationen analysiert werden können. Ziel des Reviews ist die Identifizierung und Charakterisierung von Studien, die sich mit der Versorgungsforschung in Bezug auf die Erkrankung Asthma beschäftigen und als Datenquelle Arzneimittelroutinedaten nutzen. Es soll im Speziellen den Frage nachgegangen werden, ob über die letzten Jahre eine Zunahme von Publikationen zu diesem Thema festzustellen ist, ob häufiger Kinder oder häufiger Erwachsene im Fokus standen und in welchem Maße in Deutschland im Vergleich zu anderen Ländern geforscht wird. Zudem soll ermittelt werden welche Datenquellen für die Routinedatenforscher für ihre Analysen nutzen. Hierbei wird grob unterschieden zwischen administrativen und arztbasierten Datenbanken. In administrativen Datenbanken finden sich Daten, die für die Abrechnung medizinischer Leistungen an den Leistungsträger übermittelt wurden. Arztbasierte Datenbanken verwenden hingegen elektronisch gespeicherte Behandlungsdaten aus Arztpraxen.
Methodisches Vorgehen
Es wurde zum Einen MEDLINE (Medical Literature Analysis and Retrieval System Online) als öffentlich zugängliche Datenbank des US-amerikanischen National Center for Biotechnology Information (NCBI) für medizinische Fachliteratur und zum Anderen die von der United States National Library of Medicine aufgebaute Datenbank PubMed Central (PMC) genutzt. Recherchen in beiden Datenbanken wurden über die vom Internet aus zugängliche Meta- Datenbank PubMed (URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) am 20.10.2009 durchgeführt. Es wurde eine breite Suchstrategie gewählt, um Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 97 -
möglichst keine relevanten „Treffer“ publizierter Daten zu übersehen. Eine Beschränkung auf einen bestimmten Publikationszeitraum gab es nicht. Es sollte sich um originäre Studien (Primärliteratur) handeln.
Folgende Suchbegriffe wurden verwendet: asthma* AND (sickness fund* OR "health insurance" OR insurance fund* OR health care insurance* OR health care fund* OR health insurance agenc* OR claims data*) OR (asthma* AND pharmacy claims) OR (asthma* AND administrative data*) OR (asthma* AND secondary data*) OR (asthma* AND routine data*) OR (asthma* AND pharmacoepidemiolo*) OR (asthma* AND ("drug utilization") OR ("drug utilisation")) OR (asthma* AND prescription data*) OR (asthma* AND outpatients prescription*) OR (asthma* AND "public health insurance") OR (asthma* AND "health insurance" AND (medication* OR prescription*))
Mit der Suchstrategie konnten 1.275 Artikel identifiziert werden. Im Folgenden wurden Studien ausgeschlossen, wenn
1. kein Abstract oder kein Volltext vorlag,
2. der Volltext nicht in Englisch oder Deutsch verfasst wurde,
3. das Thema der Studie die Erkrankung Asthma nicht schwerpunktmäßig mit einbezog,
4. der Fokus nicht auf Antiasthmatika lag,
5. es sich um keine Routinedatenanalyse handelte oder um eine Routinedatenanalyse, die nicht selbst von der Studienautoren durchgeführt wurde.
Die Ausschlüsse erfolgten nach Durchsicht der Abstracts, und gegebenenfalls der Volltexte, hierarchisch. Wenn die Studie das erste Ausschlusskriterium (z.B. kein Volltext) erfüllte, wurde sie auch nicht ein zweites Mal gezählt, auch wenn der Volltext z.B. nicht in Englisch oder Deutsch verfasst wurde. Insgesamt wurden 1.016 Studien ausgeschlossen (siehe Abbildung 11). Somit blieben 259 Studien übrig, die unter verschiedenen Gesichtspunkten näher analysiert wurden. Zur Verwaltung und Analyse der im Rahmen der Recherche erstellten Literaturdatenbank wurden die Literaturverwaltungsprogramme Bibliographix in - 98 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten der Version 7 (www.bibliographix.de) sowie Mendeley in der Version 0.9.5.2 (www.mendeley.com) verwendet. Um die eingangs aufgeführten Fragen zu beantworten, wurden die Abstracts durchgesehen und, falls dies für die Ermittlung der notwendigen Informationen nicht ausreichend war, auch die Volltexte.
Abbildung 11: Flowchart zur Literaturrecherche zum Thema Asthma- Versorgungsforschung mit Arzneimittelroutinedaten Ergebnisse
Wie Abbildung 12 zeigt, sind erstmals seit 1992 regelmäßig in jedem Jahr Artikel publiziert worden, die sich mit der Asthma-Versorgungsforschung unter Nutzung von Arzneimittelroutinedaten beschäftigten und in MEDLINE oder Pubmed Central gelistet wurden. Die ersten Artikel, die sich diesem Thema widmeten, fanden sich in den achtziger Jahren. Innerhalb der neunziger Jahren Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 99 -
ist im Jahr 1997 ein Peak hinsichtlich der Anzahl an Publikationen auszumachen (n=12). 1995 und 2001 sind besonders deutlich Anstiege gegenüber den Vorjahren zu erkennen. Seit 2001 wurden nie weniger als 16 Artikel zum Thema veröffentlicht, im Jahr 2005 gab es die meisten Veröffentlichungen (n=31).
35 31 30 28 25 25 22 20 21 20 18 16 16 15 12 9 10 10 7 88 5 1 2221 0 1984 1989 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009*
Abbildung 12: Anzahl der deutsch- und englischsprachigen Medline-Artikel zum Thema Asthma-Versorgungsforschung (mit Routinedaten) nach dem Jahr der Veröffentlichung1
160 149 140 120 100 80 60 40 31 14 20 12 8 6 5555443332 0
Abbildung 13: Anzahl der deutsch- und englischsprachigen Medline-Artikel zum Thema Asthma-Versorgungsforschung (mit Routinedaten) nach Ländern
1 In Pubmed gelistet bis spätestens 20.10.2009 (Datum der Literaturrecherche) - 100 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Die meisten Studien mit Arzneimittelroutinedaten im Bereich Asthma wurden in den USA durchgeführt (n=149), mehr als in allen anderen Nationen zusammen. Kanada (n=31), Niederlande (n=14), Großbritannien (UK) (n=12) und Schweden (n=6) liegen in diesem Bereich noch vor Deutschland, für das über die Suchstrategie 5 Artikel gefunden wurden (siehe Abbildung 13).
Tabelle 9 gibt eine Übersicht über einige Charakteristika der identifizierten Literatur zur Versorgungsforschung auf Basis von Arzneimittelroutinedaten. Betrachtet man lediglich die Routinedatenanalysen, bei denen entweder ausschließlich die Versorgung bei Kindern oder ausschließlich bei Erwachsenen untersucht wurden, so zeigt sich, dass hier bislang mehr im Bereich des pädiatrischen Asthmas geforscht wurde (n=71 vs. n=45). 15,4 % (n=40) der gefundenen Artikel waren Kostenstudien. Mehrheitlich wurden administrative Daten, beispielsweise Routinedaten von Krankenkassen, als Datenquellen genutzt (60,6 %).
Anzahl Anteil an allen
Artikel Artikeln (n=259) Untersuchte Population Kinder/ Jugendliche 71 27,4 % Erwachsene 45 17,4 % Kinder / Jugendliche und Erwachsene 143 55,2 % Themenbereich Versorgungs-/Outcomeforschung (ohne Kostenanalysen) 219 84,6 % Kostenanalysen 40 15,4 % Datenquelle Administrative Daten 157 60,6 % Arztbasierte Daten/ Apothekendaten 94 36,3 % Kombination der Datenquellen 8 3,1 % Tabelle 9: Charakteristika der identifizierten Artikel Über 1/5 der 259 Artikel wurden in den drei Fachzeitschriften „The Journal of asthma“ (n=21), „Annals of allergy, asthma & immunology“ (n=20) und „The Journal of allergy and clinical immunology“ (n=16) publiziert (Tabelle 10). Tabelle 11 listet die Autoren bzw. Erstautoren auf, die am häufigsten identifiziert wurden.
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 101 -
Anzahl Anteil an allen Artikeln Titel der Fachzeitschrift Artikel (n=259) The Journal of asthma 21 8,1 % Annals of allergy, asthma & immunology 20 7,7 % The Journal of allergy and clinical immunology 16 6,2 % Respiratory Medicine 12 4,6 % Chest 11 4,2 % Current medical research and opinion 11 4,2 % The American journal of managed care 10 3,9 % European journal of clinical pharmacology 9 3,5 % Clinical therapeutics 7 2,7 % Health services research 7 2,7 % The Annals of pharmacotherapy 7 2,7 % Journal of managed care pharmacy 6 2,3 % Journal of clinical epidemiology 5 1,9 % Archives of pediatrics & adolescent medicine 4 1,5 % Pediatrics 4 1,5 % Pharmacoepidemiology and drug safety 4 1,5 % Allergy and asthma proceedings 3 1,2 % American journal of health-system pharmacy 3 1,2 % American journal of respiratory and critical care medicine 3 1,2 % BMJ 3 1,2 % CMAJ : Canadian Medical Association journal 3 1,2 % Disease management 3 1,2 % Pharmacotherapy 3 1,2 % Sonstige (Journals mit jeweils weniger als 3 Beiträgen) 175 67,6 % Tabelle 10: Fachzeitschriften nach der Anzahl Publikationen im Bereich Asthma- Versorgungsforschung mit Arzneimittelroutinedaten
Anzahl Anzahl Erstautoren Autoren Artikel Artikel 1) Stempel, David A 12 1) Stempel, David A 18 2) Allen-Ramey, Felicia C 6 2) Stanford, Richard H 10 3) Schatz, Michael 6 3) Blais, Lucie 10 4) Kozyrskyj, Anita L 5 4) Schatz, Michael 9 5) Blais, Lucie 4 5) Ernst, Pierre 7 5) Sun, Hai-Lun 4 Tabelle 11: Die Erstautoren bzw. Autoren mit den meisten Publikationen im Bereich Asthma-Versorgungsforschung mit Arzneimittelroutinedaten (Top 5) - 102 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Was Publikationen aus Deutschland anbelangt, konnten über die gewählte Suchstrategie die Studien von Weissflog et al. (2001), Mangiapane et al. (2005), Stock et al. (2005; 2008) und Hasford et al. (2009) identifiziert werden. Bei der Arbeit von Weissflog et al. (2001) handelt es sich um eine (retrospektive) Krankheitskostenstudie zu den Erkrankungen Asthma und chronische Bronchitis für das Jahr 1996 auf Basis administrativer Sekundärdaten. Mangiapane et al. (2005) untersuchten die Effekte einer Pharmaceutical Care-Intervention und nutzten hierbei Krankenkassen- Routinedaten zur Analyse ökonomischer Outcomes. Stock et al. ermittelten sowohl die Asthma-Prävalenz als auch Krankheitskosten anhand von GKV- Daten (2005) und untersuchten zudem geschlechtsspezifische Unterschiede in der Behandlung von Asthma sowie fünf weiterer chronischer Erkrankungen (2008). Hasford et al. (2009) nutzten Daten der Kassenärztlichen Vereinigung Bayerns um damit unter anderem Behandlungsverläufe und –persistenzen bei Asthmatikern abzubilden.
Diskussion
In den Review-Ergebnissen zeigt sich, dass Versorgungsforschung mit Arzneimittelroutinedaten im Bereich Asthma im Wesentlichen erst in den vergangenen zwei Dekaden betrieben wurde, wobei im zurückliegenden Jahrzehnt deutlich mehr zu diesem Themenbereich publiziert wurde, als noch in den Neunziger Jahren. Die genauen Gründe für die beobachteten Anstiege in den Jahren 1995 und 2001 gegenüber den Vorjahren sind im Einzelnen nicht bekannt, die Zunahme insgesamt ist sicherlich mit der steigenden Popularität von Routinedatenanalysen und besseren Nutzungsmöglichkeiten durch den Aufbau bzw. die Weiterentwicklung von entsprechenden Datenbanken zu erklären. Aufgrund der Wahl der Literaturdatenbank, der Suchstrategie und auch der Ausschlusskriterien ist es möglich, dass bestimmte Artikel in diesem Themenfeld übersehen worden sind. Medline und PubMed Central wurden jedoch ausschließlich genutzt, da speziell die Suchergebnisse über PubMed beschrieben werden sollten. Hier ist ein Großteil der relevanten internationalen Literatur gelistet, nicht gelistete Journals sind möglicherweise nicht peer- reviewed und spielen in der Wissenschaft in der Regel eine geringere Rolle. Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 103 -
Aus letztgenanntem Grund wurden auch Abstracts sowie nicht in Englisch (oder Deutsch) publizierte Artikel ausgeschlossen.
Betrachtet man nur die identifizierten Studien aus Deutschland, zeigt sich, dass sich hier nicht das gesamte Spektrum an Möglichkeiten der Routinedaten- Versorgungsforschung widerspiegelt. Publiziert wurde beispielsweise nichts zum Themenfeld Politikfolgeforschung, bei der die Konsequenzen gesundheitspolitischer Entscheidungen untersucht werden (Glaeske et al., 2009b). In Bezug auf die Asthmatikerversorgung hätten in diesem Zusammenhang die Einflüsse der Arzneimittel-Rabattverträge auf den Behandlungsverlauf untersucht werden können. Dieses Thema wurde daher im Rahmen dieser Dissertation aufgegriffen.
- 104 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
4 Empirische Arbeit 4.1 Zur Nutzung von Routinedaten Die vorliegenden Untersuchungen wurden auf der Grundlage von Routinedaten einer Krankenkasse erstellt. Es handelt sich bei Routinedaten um Informations- sammlungen, die im Rahmen der Leistungserbringung bzw. Kostenerstattung anfallen und zumeist in großen Mengen elektronisch erfasst sind. Sie zählen zu den Sekundärdaten und werden originär für einen anderen Zweck erhoben, können aber anschließend für wissenschaftliche Fragen „weiterverwendet“ werden. Bei der Interpretation von Ergebnissen von Routinedatenanalysen ist der Tatsache ein besonderes Augenmerk zu schenken, dass die genutzten Daten nicht speziell für entsprechende Auswertungen, wie z.B. bei einer Primärerhebung, generiert werden (Hoffmann, 2008). Für patienten- oder arztbezogene Arzneimittelverbrauchs- bzw. Versorgungsstudien stellen Krankenkassenroutinedaten eine wichtige Datenquelle dar. Vorteile sind beispielsweise das Fehlen bestimmter Verzerrungen (bias) (z.B. kein „reporting bias“ wie bei Survey-Studien) (Schubert et al., 2008). Zudem liegt die Beteiligungsrate quasi bei 100 %. Untersuchungen sind im Vergleich zu Primärerhebungen in der Regel kostengünstiger und mit weniger Aufwand durchführbar. Letztere sind jedoch notwendig, um z.B. die tatsächliche Einnahme der Medikamente oder bestimmte Studienendpunkte wie Lebens- qualität zu untersuchen. Nachteile von Sekundärdatenanalysen sind mögliche Störgrößen (confounder), die mitunter auch nur schwer abschätzbar und kontrollierbar sind. Der mit Routinedaten arbeitende Forscher hat keinen Einfluss auf die Erhebung der Daten, deren Umfang und die Qualität ihrer Dokumentation. Frühere Untersuchungen zeigten, dass Codierungen in Routinedaten oft fehlerbehaftet sind (Gerste & Gutschmidt, 2006, Giersiepen et al., 2007). So müssen z.B. Diagnosen über ICD-Verschlüsselungen mit einer gewissen Vorsicht verwendet werden, da von Seiten des Arztes in erster Linie im Sinne einer Abrechnungsbegründung codiert wird. Zu weiteren Vor- und Nachteilen von Sekundär- bzw. Routinedaten wird auf die relevante Literatur verwiesen (AGENS et al., 2008; Hasford et al. 2004, Hoffmann, 2008). Fakt ist jedoch, dass sich routinemäßig erhobene Daten wie z.B. Arzneimittel- Verordnungsdaten in vielfältiger Art und Weise im Rahmen der Versorgungs- Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 105 -
und Public-Health-Forschung nutzen lassen und ein enormes, vielfach noch weitgehend ungenutztes Potenzial bieten, was beispielsweise den Aufbau von pharmakoepidemiologischen Datenbanken anbelangt (Glaeske et al., 2009b).
Der Umgang mit den, zur Durchführung der vorliegenden Arbeit genutzten Routinedaten erfolgte unter besonderer Berücksichtigung der Leitlinie GPS (Gute Praxis Sekundärdatenanalyse) der Arbeitsgruppe "Erhebung und Nutzung von Sekundärdaten" (AGENS) der Deutschen Gesellschaft für Sozialmedizin und Prävention (DGSMP) und der Arbeitsgruppe Epidemio- logische Methoden der Deutschen Gesellschaft für Epidemiologie (DGEpi), der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (GMDS) und der Deutschen Gesellschaft für Sozialmedizin und Prävention (DGSMP) (AGENS, 2008). Plausibilitätsprüfungen wurden vor und während der jeweiligen Routinedatenanalysen durchgeführt, um Datensätze mit Fehlcodierungen und unplausiblen Versichertendaten aufzufinden und zu entfernen.
- 106 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
4.2 Methodik & Datengrundlage Zur GEK-Datenbasis
Die Basis für folgende sekundärdatenanalytische Untersuchungen bilden die routinemäßig erfassten Daten der Gmünder ErsatzKasse (GEK) der Jahre 2004-2008. Die GEK ist eine bundesweit tätige Krankenkasse, die im Zeitraum der vorliegenden Untersuchungen etwa 1,4 Millionen (im Jahre 2004) bis 1,7 Millionen Menschen (im Jahre 2008) versicherte. Letztere Zahl entspricht etwa 2 Prozent der Bevölkerung Deutschlands. In den einzelnen Bundesländern beträgt der Versichertenanteil in der Bevölkerung zwischen etwa 1 Prozent (Sachsen-Anhalt) und etwa 3 Prozent (Saarland). Damit übertrifft die Popu- lationsgröße der GEK in allen Regionen den Stichprobenumfang des Mikro- zensus, der größten regelmäßig in Deutschland durchgeführten Primär- erhebung von Daten (Grobe et al., 2010). Vergleicht man die Altersstruktur der gesamten Bevölkerung Deutschlands mit der in der GEK, so zeigt sich, dass im Zeitraum der Untersuchungen jüngere Menschen in dieser Krankenkasse überrepräsentiert sind. So lag das Durchschnittsalter im Jahre 2005 beispiels- weise bei 36,8 Jahren, während sich der GKV-Durchschnitt bei 43 Jahren bewegte. Außerdem war bei der GEK der Anteil männlicher Versicherter größer (ca. 54 %) als der Anteil der weiblichen Versicherten (ca. 46 %) (Glaeske & Janhsen, 2006). Die Frage nach der Repräsentativität und externen Validität von Ergebnissen auf Basis von GEK-Routinedaten lässt sich folgendermaßen beantworten: Zum Einen kann davon ausgegangen werden, dass GEK- Versicherte nicht wesentlich anders therapiert werden als Versicherte anderer Krankenkassen, zum Anderen kann den GEK-spezifischen Besonderheiten in der Alters- und Geschlechtsstruktur durch unterschiedliche Verfahren wie Schichtung oder Alters- und Geschlechtsstandardisierung Rechnung getragen werden. Bei den alters- und geschlechtsstandardisierten Werten handelt es sich um hochgerechnete Werte, die sich ergeben, wenn die Studienpopulation (z.B. GEK-Versicherten-Population) die gleiche Alters- und Geschlechtsverteilung aufweisen würde, wie eine Referenzpopulation (z.B. Gesamt-GKV-Population in Form der KM6-Statistik). Sozioökonomische und psychosoziale Faktoren, das individuelle Wissen über die Erkrankung und ihre Behandlung beeinflussen jedoch ebenfalls Therapieentscheidungen, und damit letztlich auch die Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 107 -
Therapie. Solche Faktoren lassen sich nicht oder nur unvollständig in Routine- datenanalysen kontrollieren und begrenzen die externe Validität.
Mittlerweile existieren GEK-Routinedatensätze, die einen Zeitraum von über 10 Jahren abdecken. Dies bezieht sich zumindest auf die Stammdaten, die stationären Daten (seit 1996) und die Arzneimittelverordnungsdaten (seit 1999). Heil- und Hilfsmitteldaten (seit 2003), DMP-Daten (je nach DMP-Einführung seit 2003) und ambulante Daten (seit 2004) kamen später hinzu. Da die ambulanten Daten erst seit 2004 zur Verfügung stehen, und sich die Untersuchungen im Regelfall auf Asthmatiker beziehen, die anhand von Diagnosedaten als solche klassifiziert wurden, beschränken sich die vorliegenden Analysen auf den Zeitraum 2004-2008.
Stammdaten
Bei den Stammdaten handelt es sich um einen Datensatz, der die Basisdaten der Versicherten enthält, wozu beispielsweise Versichertennummern, Geburtsdatum, Geschlecht, Versicherungszeiten und Wohnort zählen. Der Stammdatensatz wird kontinuierlich fortgeschrieben. Eine krankenversicherte Person kann im Laufe der Zeit andere Versichertennummern (z.B. anderer Familienstatus) zugewiesen bekommen. Für die vorliegenden Untersuchungen wurden daher pseudonymisierte, personeneindeutig generierte Personen- kennziffern (PATIDhist) als Schlüsselvariable verwendet, die innerhalb der GEK-Population über die Zeit keinen Änderungen unterworfen sind. Diese Schlüsselvariable ermöglicht die Verknüpfung von Leistungsdaten mit Versicherteninformationen, wovon in der vorliegenden Arbeit auch Gebrauch gemacht worden ist.
Die Versicherten bilden eine dynamische Population, die internen und externen Veränderungsprozessen unterworfen ist. Dies hat bei den Datenanalysen je nach Fragestellung einen unterschiedlich starken Einfluss und ist natürlich zu berücksichtigen. Sofern nicht anders beschrieben, besteht die zu untersuchende Bezugspopulation aus GEK-Versicherten, die im Unter- suchungszeitraum durchgängig versichert waren. Als solche wurden diejenigen Personen klassifiziert, die mindestens einen Tag je Quartal über ein Jahr versichert waren, wie von Grobe et al. (2008) vorgeschlagen. Durch dieses - 108 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Verfahren werden auch Versicherte eingeschlossen, die im Laufe des letzten Quartals versterben. Die entsprechenden GEK-Populationen in den Jahren der Untersuchung bestanden somit aus 1.331.306 (2004), 1.431.461 (2005), 1.502.092 (2006), 1.518.356 (2007) bzw. 1.555.253 Versicherten (2008).
Durch die Beschränkung auf durchgängig Versicherte sollen artifiziell veränderte Ergebnisse durch Ein- oder Austritte von Versicherten im Verlauf des Jahres ausgeschlossen werden. Aus Gründen des Datenschutzes fanden nur Datensätze Verwendung, die zu den jeweiligen Personenkennziffern die Geburtsjahre, nicht aber das genaue Tagesdatum der Geburt gespeichert haben. Für Analysen, bei denen das Alter eine Rolle spielt, wird das Alter innerhalb eines Kalenderjahres nach der Formel Alter = Beobachtungsjahr – Geburtsjahr berechnet. Erstreckt sich der Untersuchungszeitraum über mehrere Jahre, so wird das Alter der jeweiligen Personen bezogen auf das erste Beobachtungsjahr aufgeführt, wenn nicht anders angegeben.
Ambulante Daten
Seit dem Inkrafttreten des GMG zum 1.1.2004 sind die Kassenärztlichen Vereinigungen gemäß § 295 SGB V zur Weitergabe ambulanter Daten an die GKV verpflichtet. Für jeden Patienten muss der Behandlungsanlass, das Datum der Leistungserbringung und die Art der Leistungserbringung genannt werden, wenn die Leistungen abgerechnet werden sollen. Die von der WHO entwickelte Internationale Klassifikation der Krankheiten (International Classification of Diseases: ICD) stellt die Grundlage der gesetzlich vorgeschriebenen Diagnose- verschlüsselung im ambulanten und stationären Sektor dar. In Deutschland wird die Diagnose als Behandlungsanlass nach der internationalen Klassifikation von Krankheiten in der deutschen Fassung (ICD-GM; german modification) verschlüsselt und übermittelt. Im Auftrag des BMG gibt das DIMDI die jeweils deutsche Fassung der ICD heraus. So galt hierzulande im letzten Untersuchungsjahr 2008 für die Verschlüsselung ambulanter und stationärer Diagnosedaten die ICD-10-GM Version 2008. Ambulante Diagnosen werden pro Behandlungsfall und damit quartalsweise abgerechnet. Tabelle 12 zeigt die ICD-10 Diagnoseschlüssel für Asthma bronchiale nach der vierstelligen, ausführlichen Systematik. Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 109 -
ICD 10 Code Krankheitsform
J45. Asthma bronchiale Exkl.: Akutes schweres Asthma bronchiale ( J46 ) Chronische asthmatische (obstruktive) Bronchitis ( J44. ) Chronisches obstruktives Asthma bronchiale ( J44. ) Eosinophiles Lungeninfiltrat mit Asthma bronchiale ( J82 ) Lungenkrankheiten durch exogene Substanzen ( J60 J70 ) Status asthmaticus ( J46 ) J45.0 Vorwiegend allergisches Asthma bronchiale Allergische: Bronchitis o.n.A. Rhinopathie mit Asthma bronchiale Atopisches Asthma Exogenes allergisches Asthma bronchiale [Extrinsisches Asthma] Heuschnupfen mit Asthma bronchiale J45.1 Nichtallergisches Asthma bronchiale Endogenes nichtallergisches Asthma bronchiale [Intrinsisches Asthma] Medikamentös ausgelöstes nichtallergisches Asthma bronchiale [Analgetika Asthma] J45.8 Mischformen des Asthma bronchiale Kombination von Krankheitszuständen unter J45.0 und J45.1
J45.9 Asthma bronchiale, nicht näher bezeichnet Asthmatische Bronchitis o.n.A. Late Onset Asthma Tabelle 12: Ausschnitt aus der ICD-10 GM (Quelle: DIMDI) Es gibt bis dato keine Hierarchisierung nach Haupt- und Nebendiagnosen je Behandlungsfall. Dadurch ist es grundsätzlich nicht möglich, einen einzelnen Arztbesuch, eine Arzneimittelverordnung bzw. eine therapeutische Maßnahme eindeutig einer Diagnose zuzuteilen. Die Wiederholung einer Diagnose in mehreren Quartalen bzw. von unterschiedlichen Ärzten wird deshalb als eine Maßnahme angesehen, möglichst nur tatsächlich Erkrankte auszuwählen. Neben der ambulanten Diagnose mit den Schlüsseln „A“, „V“ und „Z“ für „Ausschlussdiagnose“, „Verdachtsdiagnose“ oder „symptomloser Zustand nach der betroffenen Diagnose“ ist auch die Angabe „G“ für „gesicherte Diagnose“ möglich. Die ambulanten Daten der GEK enthalten ferner u.a. Behandlungs- zeitraum, Abrechnungstag, Abrechnungsziffer und die Arztnummer des jeweiligen Leistungserbringers. Diagnostische Maßnahmen sind mit den Routinedaten nur begrenzt abbildbar. So lassen sich mit den vorliegenden - 110 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Daten keine spirometrischen Untersuchungen nachweisen, da diese als fakultative Leistungen über eine Pauschale abgerechnet werden.
In Deutschland werden die Ärzte als Leistungserbringer nach dem sogenannten Einzelleistungsprinzip von den Krankenkassen vergütet. Gemäß Bundesmantelvertrag für Ärzte (BMV-Ä) gibt es für die meisten medizinischen Leistungen eigene Gebührenziffern, die auf Leistungsscheinen dokumentiert werden. Alle Behandlungen eines Patienten bei einem Arzt bzw. einer Arztpraxis innerhalb eines Quartals bilden in der ambulant-ärztlichen Versorgung jeweils genau einen Behandlungsfall, der letztlich die zentrale Beobachtungseinheit darstellt (Grobe et al., 2010). Ein Arztkontakt ist definiert als eine differenzierbare Tagesdatumsangabe bei der Dokumentation von Einzelleistungen, also primär Leistungserbringungen an unterschiedlichen Tagen und/ oder von unterschiedlichen Ärzten (Grobe et al., 2008).
Es wurde in den folgenden Analysen keine Differenzierung bei den Facharztgruppen (z.B. nur Pneumologen) vorgenommen. Erst die durch das Vertragsarztrechtsänderungsgesetz (VÄndG) zum 1. Juli 2008 eingeführte lebenslange Arztnummer ermöglicht hier wieder eine Unterscheidung der Schwerpunktzugehörigkeit bei den Internisten im Rahmen der Routinedaten- forschung. Zu einem vorherigen Zeitpunkt lässt sich anhand der vorliegenden Daten auch nicht ermitteln, ob der jeweilige Internist hausärztlich oder fachärztlich tätig ist. Die Anzahl verschiedener Ärzte mit Verordnungen wurde anhand der Anzahl unterschiedlicher Arztnummern ermittelt, womit letztlich die Arztpraxen und nicht der einzelne Arzt betrachtet werden.
Arzneimittel(verordnungs-)daten
Seit 1999 stehen Arzneimittelverordnungsdaten der GEK für Forschungs- zwecke zur Verfügung. Im Arzneimittelverordnungsdatensatz sind die Daten aller zu Lasten der GEK übermittelten Rezepte enthalten, die über Apotheken abgerechnet worden sind. Die Apotheken sind gemäß § 300 SGB V verpflichtet, den Krankenkassen Rezeptdaten elektronisch zu übermitteln, was in der Regel über Apothekenrechenzentren (z.B. NARZ) geschieht. Dort werden die Verordnungsblätter eingescannt und in elektronische Form überführt. Die Krankenkassen bzw. deren Rechenzentren (z.B. Fa. Interforum in Leipzig oder Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 111 -
ARZ Emmendingen) erhalten anschließend Rezepte, die gescannten Rezeptbilder (Images) sowie die elektronischen Daten zur Prüfung und anschließenden Abrechnung. In der vorliegenden Untersuchung wurde nur die Verordnung der jeweiligen Arzneimittel und nicht die Abgabe erhoben. Beides sind letztlich nur Surrogate für die tatsächliche Medikamentenanwendung am Patienten.
Zur Messung der Verordnungsvolumina ist die Anzahl Packungen oder Tabletten nur bedingt geeignet, da Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff in verschiedenen Dosierungen oder Packungsgrößen vermarktet werden. Aus diesem Grund wird im Rahmen dieser Untersuchung das international gebräuchliche System der definierten Tagesdosen ("Defined Daily Doses", kurz: DDD) verwendet. Die DDD eines Arzneimittels stellt die mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Hauptindikation bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg dar. Es handelt sich um eine rein rechnerische Messgröße, die nicht notwendigerweise die empfohlene Dosierung oder die tatsächlich angewendeten Dosierungen (PDD – Prescribed Daily Dose) eines Arzneimittels widergibt (Pfannkuche et al., 2009). Mit Hilfe der DDD kann der Arzneimittelverbrauch unabhängig von Packungsgrößen, Wirkstoffmengen und Preisen gemessen werden. Außerdem wurde zur Verarbeitung und Aggregierung der Daten die Codierung des Anatomisch-Therapeutisch- Chemischen (ATC) – Arzneimittelklassifikationssystems genutzt. Dieses wird seit 1981 von der WHO zur Verwendung im Bereich der Arzneimittel- anwendungsforschung empfohlen. Das wissenschaftliche Institut der Orts- krankenkassen (WIdO) führt einen ATC-Index mit DDD-Angaben, der den deutschen Verhältnissen nach WHO-Richtlinien angepasst wurde (WIdO, 2010). Die Arzneistoffe gliedern sich nach diesem System in 14 Hauptgruppen (Ebene 1) mit zwei therapeutisch-pharmakologischen Untergruppen (Ebene 2 und 3). Eine anatomisch-therapeutisch-chemische Untergruppe bildet die 4. Ebene, während die 5. Ebene den chemischen Wirkstoff benennt (Abbildung 14). Mittel zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen (Anti- asthmatika) sind als therapeutisch-pharmakologischen Untergruppe beispielsweise unter dem ATC-Code R03 (2. und 3. Ebene) eingeordnet. Einige - 112 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Wirkstoffe besitzen z.B. bei unterschiedlichen Indikationsgebieten auch unterschiedliche ATC-Codierungen.
Die von der Informationsstelle für Arzneispezialitäten (IFA GmbH) heraus- gegebene 7-stellige Pharmazentralnummer (PZN) ist dagegen alleine weniger gut für Untersuchungen geeignet. Sie benennt zwar eindeutig ein bestimmtes Medikament mit einer bestimmten Wirkstoffstärke und Packungsgröße, es macht in der Versorgungsforschung aber in vielen Fällen mehr Sinn die Arzneimittel aggregiert auf Wirkstoffebene zu betrachten.
Abbildung 14: Die 5 Ebenen des anatomisch-therapeutisch-chemischen (ATC-) Klassifikationssystems am Beispiel von Salbutamol
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 113 -
ATC Code Wirkstoff DDD [μg] Max.Tagesdos.[μg] Max.Tagesdos.[DDD]
R03AC02 Salbutamol 800 1.200 1,50 R03AC03 Terbutalin 2.000 6.000 3,00 R03AC04 Fenoterol 600 800 1,33 R03AC12 Salmeterol 100 200 2,00 R03AC13 Formoterol 24 48 2,00 R03AK03 Fenoterol/ Ipratropium 61 121 2,00 R03AK05 Reproterol/ Cromoglycat 81 161 2,00 R03AK06 Salmeterol/ Fluticason 41 81 2,00 R03AK27 Formoterol/Beclometason 41 41 1,00 R03AK28 Formoterol/Budesonid 41 81 2,00 R03BA01 Beclometason 800 1.000 1,25 R03BA02 Budesonid 800 1.600 2,00 R03BA05 Fluticason 600 2.000 3,33 R03BA07 Mometason 400 800 2,00 R03BA08 Ciclesonid 160 1.600 10,00 R03BB01 Ipratropiumbromid 120 240 2,00 R03BB04 Tiotropiumbromid 18 18 1,00 R03CC02 Salbutamol 12.000 16.000 1,33 R03CC03 Terbutalin 15.000 15.000 1,00 R03CC04 Fenoterol 10.000 40.000 4,00 R03CC12 Bambuterol 20.000 20.000 1,00 R03CC13 Clenbuterol 40 100 2,50 R03DA04 Theophyllin 400.000 1.260.000 3,15 R03DC03 Montelukast 10.000 10.000 1,00 Tabelle 13: DDD und maximale Tagesdosen der relevanten Antiasthmatika-Wirkstoffe (ATC-Code-Bereich R03)
1 Hier bedeutet die Zahl nicht Wirkstoffmenge, sondern Anzahl Sprühstöße. Für Kombinations- präparate wurde in der amtlichen deutschen ATC-Klassifikation des WIdO keine DDD angegeben. Das WIdO verweist hier auf die DDD-Liste für Kombinationspräparate der WHO, in der für R03-Kombinationpräparate die Anzahl Sprühstöße als DDD ausgewiesen wurde. Siehe unter der URL: http://www.whocc.no/filearchive/word/2008_jan_dddkomblist_who_apri.doc (letzter Zugriff: 01.06.09)
- 114 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
In Tabelle 13 sind die relevanten Wirkstoffe aus dem ATC-Code-Bereich R03 mit DDD-Angaben aufgeführt. Zusätzlich sind hier die maximale Tages- dosierungen gemäß der jeweiligen aktuellen Fachinformationen (Stichtag: 27. Oktober 2008) angegeben, einmal in der Masseneinheit Mikrogramm, und einmal umgerechnet in die entsprechenden DDD-Werte.
Als Datenquelle für Detailinformationen zu einzelnen Präparaten (Darreichungsform, Packungsgröße, Preisinformationen etc.) wurde die ABDA- Fertigarzneimittel-Datenbank genutzt. Sie enthält Informationen zu allen deutschen Fertigarzneimitteln und wird alle zwei Wochen aktualisiert.
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 115 -
Stationäre Daten
Seit 1996 stehen der GEK stationäre Daten, also Daten, die über Leistungen der Krankenhäuser informieren, für Forschungszwecke zur Verfügung. Die stationären Leistungsdaten werden der Krankenkasse gemäß § 301 SGB V elektronisch übermittelt. Enthalten sind in den Krankenhausbehandlungsdaten unter anderem das Datum der stationären Aufnahme, das Entlassungsdatum, die Haupt(entlassungs-)diagnose sowie bis zu sieben Nebendiagnosen. Seit dem Jahr 2000 werden diese Diagnosen über ICD-10 (zuvor ICD-9) codiert. Für die folgenden Untersuchungen wurden nur diejenigen stationären Daten berücksichtigt, die sich auf eine Krankenhausbehandlung (Variable statart='KRH') und keine andere stationäre Maßnahme beziehen. Außerdem wurde nur die jeweilige Hauptdiagnose herangezogen. In Tabelle 14 sind Hospitalisierungen mit den ICD10-Hauptentlassungdiagnosen J45 (Asthma bronchiale) und J46 (Status asthmaticus) in den Jahren 2000 bis 2008 nach der Anzahl Aufenthalte je Versicherter dargestellt. Desweiteren sind die auf- summierten Leistungstage (Differenz in Tagen vom Datum der stationären Aufnahme bis zum Entlassungsdatum) sowie die mittlere Anzahl Leistungstage je Versicherter angegeben. Die Abnahme der mittleren Verweildauer von 9,7 Tagen im Jahr 2000 auf Werte um 6 Tage seit 2004 dürfte mit der Einführung der diagnosebezogenen Fallpauschalen (Diagnosis Related Groups, DRGs) im stationären Sektor zusammenhängen.
- 116 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Stationäre Aufenthalte Leistungstage Gesamt/ Jahr Anzahl=1 Anzahl=2 Anzahl=3 mind. 4 gesamt Mittel 2000 469 69 21 23 582 5639 80,6% 11,9% 3,6% 4,0% 100,0% 9,7 2001 410 63 21 26 520 4410 78,8% 12,1% 4,0% 5,0% 100,0% 8,5 2002 358 70 25 28 481 3530 74,4% 14,6% 5,2% 5,8% 100,0% 7,3 2003 283 38 17 25 363 2720 78,0% 10,5% 4,7% 6,9% 100,0% 7,5 2004 319 58 32 25 434 2625 73,5% 13,4% 7,4% 5,8% 100,0% 6,0 2005 285 63 22 25 395 2462 72,2% 15,9% 5,6% 6,3% 100,0% 6,2 2006 320 77 23 27 447 2705 71,6% 17,2% 5,1% 6,0% 100,0% 6,1 2007 392 62 19 21 494 2679 79,4% 12,6% 3,8% 4,3% 100,0% 5,4 2008 352 60 23 19 454 2728 77,5% 13,2% 5,1% 4,2% 100,0% 6,0 Tabelle 14: Stationäre Aufenthalte mit den ICD10-Hauptentlassungsdiagnosen J45 (Asthma bronchiale) und J46 (Status asthmaticus) in den Jahren 2000 bis 2008 nach der Anzahl Aufenthalte je Versicherter DMP-Daten
Das DMP-Programm „Besser Leben mit Asthma“ startete zum 1. April 2006. Für die vorliegende Arbeit wurde der B-Datensatz des DMP „Asthma“ (Zeitraum April 2006 bis 2008) von der GEK zur Verfügung gestellt. Am DMP teilnehmende Ärzte leiten die Dokumentationsbögen an eine gemeinsame Datenannahmestelle weiter. Dort werden aus den Daten zwei Datensätze erstellt, der A-Datensatz und der B-Datensatz. Der A-Datensatz enthält in pseudonymisierter Form alle medizinischen Angaben und dient der Qualitäts- sicherung der Programme. Dieser wird an gemeinsame Einrichtungen von Ärzten und Krankenkassen weitergeleitet. Die Krankenkassen erhalten dagegen einen gekürzten B-Datensatz. Dieser enthält für die Durchführung der Programme notwendige Angaben sowie allgemeine Statusinformationen. Im Datensatz sind sowohl Erst- als auch Folgedokumentation bereits ein- geschriebener Versicherter enthalten. Der Anhang 5 (Asthma bronchiale) der Technischen Anlage zur Übermittlung der Dokumentationsdaten strukturierter Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 117 -
Behandlungsprogramme (DMP) enthält eine ausführliche Datensatz- beschreibung.
In Abbildung 15 sind die Maßnahmen dargestellt, die zum Ausschluss unplausibler, fehlerhafter DMP-Daten ergriffen wurden. Versicherte wurden nicht als DMP-Teilnehmer gewertet, sofern die Erstdokumentation unvollständig war, die Datumswerte unplausibel waren (z.B. Dokumentation vor Programmstart April 2006) oder keine Antiasthmatika-Verordnungen im Zeitraum 2004 bis Ende 2007 vorlagen. Hingegen wurden auch diejenigen Versicherten dem DMP hinzugezählt, für die nur eine Erstdokumentation, aber keine Folgedokumentation vorhanden war.
Abbildung 15: Flowchart zur Validierung der DMP-Daten - 118 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
450
400
350 2006 [n=359] 2007 [n=2.191] 300
250
200
150
100
50
0
7 4 9 4 9 9 -05 12 1 2 -39 44 4 5 -64 -69 74 7 8 0 5 0 0 06- 13- 18- 25-29 30-34 3 40- 45- 50- 55-59 6 65 70- 75- 85-
Abbildung 16: DMP-Einschreibungen 2006/2007–Anzahl GEK-Versicherte nach Altersgruppen
Abbildung 16 und Abbildung 17 zeigen die Anzahl der Neueinschreibungen nach Alter und Geschlecht bzw. nach dem Einschreibungsmonat für das Disease Management Programm „Asthma bronchiale“ in den Jahren 2006 (ab dem Programmstart: 1. April 2006) und 2007 nach Bereinigung unvollständiger oder unplausibler Daten. Während im Jahr 2006 359 Versicherte der GEK (ab April 2006) eingeschrieben wurden, waren es im darauffolgenden Jahr 2.191 GEK-Versicherte. Im Jahr des Programmstarts wurden 133 Kinder und Jugendliche eingeschrieben, davon 68,4 % Jungen (n=91). Zu 226 Erwachsenen lag eine Einschreibe- bzw. Erstdokumentation vor. Mit 52,3 % (n=118) war hier der Frauenanteil höher. 2007 wurden 607 Kinder und Jugendliche eingeschrieben, davon 62,4 % Jungen (n=379). Bei den Erwachsenen waren es 1.584 Versicherte, davon 57,7 % weiblich (n=914). Im Bereich DMP-Einschreibungen schlägt sich die von der Asthmaprävalenz in Deutschland bekannte Umkehr in der Geschlechterverteilung also entsprechend nieder.
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 119 -
300
250
200
150
100
50
0 Apr. Mai. Jun. Jul. Aug. Sep. Okt. Nov. Dez. Jan. Feb. Mrz. Apr. Mai. Jun. Jul. Aug. Sep. Okt. Nov. Dez. 06 06 06 06 06 06 06 06 06 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07 07
Abbildung 17: DMP-Einschreibungen 2006/2007 – Anzahl Neueinschreibungen je Monat
Zur statistischen Auswertung
Im Rahmen dieser Arbeit wurden sowohl Verfahren der deskriptiven, als auch der induktiven Statistik angewendet. Die jeweils verwendeten Verfahren werden an der entsprechenden Stelle beschrieben. Die Datenverarbeitung und statistische Auswertung wurde zu einem großen Teil mit der Statistiksoftware SAS® für Windows in der Version 9.2 durchgeführt. Für die Erstellung von Diagrammen und für Teile der deskriptiven Statistik wurde Microsoft Excel® 2007 genutzt.
- 120 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
4.3 Untersuchungen zur Epidemiologie Hintergrund und Ziel
Epidemiologische Basisdaten sind zur Schaffung eines Fundaments für die Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten und für die Untersuchung der Bedarfsgerechtigkeit unerlässlich. Um beispielsweise zu bestimmen, welcher Anteil innerhalb der Versichertenpopulation mit Medikamenten behandelt wird, sind Angaben zur Prävalenz notwendig, die dann mit den Behandlungsdaten abgeglichen werden können (Hasford et al., 2004). Daher werden vor Untersuchung der Versorgungssituation zunächst Daten zur Asthma-Prävalenz innerhalb der GEK erhoben. Die medikamentöse Therapie eignet sich hier nur bedingt als Marker für die Identifizierung von Asthma-Patienten in Routinedatenanalysen (Pont et al., 2002; Himmel et al., 2001; siehe Diskussion in diesem Kapitel). Aus diesem Grund werden ambulante und stationäre Diagnosedaten herangezogen, um Angaben über die Erkrankungshäufigkeit zu gewinnen. Die so ermittelten Prävalenzen sollen der rohen Behandlungsprävalenz (=Anteil Versicherter mit Antiasthmatika und Bronchospasmolytika-Verordnungen) gegenübergestellt werden.
Die Atemwegserkrankung Asthma bronchiale lässt sich unterteilen in allergisches und nicht-allergisches Asthma, je nachdem, ob eine allergische Diathese nachweisbar ist oder nicht. Mischformen sind möglich. Es soll versucht werden, über eine Berücksichtigung der vierstelligen ICD-10- Diagnoseverschlüsselung Hinweise auf die (Diagnose-)Häufigkeit der verschiedenen Asthma-Formen zu erhalten. Die Beantwortung der Fragen, welche Facharztgruppen Asthma wie häufig codieren, und welche Asthma erstmalig diagnostizieren, ist ein weiteres Ziel der folgenden Untersuchung.
Methodisches Vorgehen
Da Routinedaten letztlich im Rahmen der Abrechnung entstehen und Diagnosen beispielsweise nicht immer von fachärztlich tätigen Medizinern gestellt werden, müssen Identifikationsschritte gewählt werden, durch die eine möglichst große Zahl tatsächlich Erkrankter eingeschlossen werden. Schubert et al. (2005) schlagen dazu beispielsweise die Verwendung mehrerer Diagnosequartale vor. Um sicherzugehen, dass die Erkrankung Asthma Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 121 -
vorliegt, fanden nur Daten von Versicherten Berücksichtigung, die mindestens in drei von vier Quartalen eines Jahres eine dreistellige Asthma-ICD10- Diagnose (J45.x) erhielten. Zusätzlich wurden Versicherte als Asthmatiker klassifiziert, wenn eine valide DMP „Asthma“-Dokumentation oder im betreffenden Jahr mindestens 1 stationärer Aufenthalt mit der Haupt- entlassungsdiagnose J45 (Asthma bronchiale) oder J46 (Status asthmaticus) vorlag. Ausgeschlossen wurden Versicherte ohne Antiasthmatika- bzw. Bronchospasmolytika-Verordnungen im entsprechenden Jahr, sofern für spezielle Untersuchungen nicht anders beschrieben.
Die Zahlen der so identifizierten Asthmatiker flossen in die Berechnung der Ein- Jahres-Prävalenzen ein. Die Häufigkeit von Personen im entsprechenden Jahr an Asthma zu leiden wurde prozentual bezogen auf die GEK-Population. Für die Alters- und Geschlechtsstandardisierung bildete die KM6-Population, also die Population der gesetzlich Krankenversicherten zum 1.7.2008, die Referenzpopulation. Dazugehörige Konfidenzintervalle wurden nach der von Breslow und Day vorgeschlagenen Methode berechnet (Breslow & Day, 1987). Anhand der standardisierten Prävalenzen des Jahres 2008 wurde die regionale Verteilung von Asthma kartographisch dargestellt.
Bei der Untersuchung der vierstelligen Diagnoseverschlüsselungen fanden, entsprechend der oben vorgestellten Identifikationsschritte, nur Daten von Versicherten Berücksichtigung, für die in mind. 3 von 4 Quartalen eines Jahres dieselbe vierstellige Asthma-ICD-10-Codierung im ambulanten Bereich dokumentiert war. Eine Codierung wurde im Rahmen der arztbezogenen Auswertung je Arzt nur einmal gezählt, sofern es sich um die identischen Versicherten und dasselbe Quartal handelte.
Zudem wurde untersucht, welche Arztgruppen Asthma erstmalig diagnosti- zieren. Diese Analyse wurde für die Jahre 2006 und 2007 durchgeführt. Aufgrund einer wahrscheinlich Morbi-RSA-bedingten Asthma-Mehrcodierung im Jahr 2008 wurde auf eine Analyse dieses Jahres verzichtet. Erstmalig diagnostiziert wurde wie folgt operationalisiert: Im Vorjahr und im Untersuchungsjahr bis zur Erstdiagnose versichert, ohne dass bis dahin im Beobachtungszeitraum eine Antiasthmatika-Verordnung oder J45-Diagnose - 122 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten dokumentiert wurden. Auch hierbei wurden nur Personen berücksichtigt, die nach der bereits beschriebenen Vorgehensweise als Asthmatiker klassifiziert wurden. Da nur Routinedaten und ein relativ kleines Zeitfenster beobachtet werden, ist von diesen Fällen nicht auf die tatsächliche Zahl von Asthma- Erstdiagnosen bzw. Neuerkrankungen zu schließen. Aus diesem Grund wurden in den folgenden Abhandlungen auch keine weiteren Angaben zur (kumulativen) Inzidenz1 gemacht.
Ergebnisse
Die rohe Antiasthmatika-Verordnungsprävalenz in der GEK, und damit der Anteil Versicherter in der GEK mit mindestens einer Verordnung eines Mittels zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen (ATC-Code R03), veränderte sich über die Jahre 2004 bis 2008 nur wenig. Sie erhöhte sich in dem Zeitraum von 7,1 % (2004) auf 8,1 % (2007, 2008) (Tabelle 15). Die Asthma-Prävalenz auf der Grundlage ambulanter und stationärer Diagnosedaten war im Jahr 2008 mit 3,2 % hingegen doppelt so hoch wie im Jahr 2004 (1,6 %). Während sich die Werte in den Vorjahren immer nur um maximal 0,3 % erhöhten, stieg die Häufigkeit im Jahr 2008 um 1,2 % gegenüber 2007 an. Wie die genauere Betrachtung des Jahres 2008 zeigte, lagen die Werte der Asthma-Prävalenz über alle Altersgruppen hinweg immer deutlich niedriger als die der R03-Verordnungsprävalenz (Tabelle 16 und Abbildung 18). Besonders deutlich zeigt sich der Unterschied im Kindesalter von 0 bis unter 10 Jahren (R03: 14,7 %; Asthma: 3,2 %). In dieser Altersgruppe ist die Asthma- Prävalenz am größten. Danach fällt insbesondere die Verordnungsprävalenz zunächst stark ab (Abbildung 18). In der Altersgruppe 20 bis unter 30 Jahren weist sowohl die Antiasthmatika-Verordnungsprävalenz (5,4 %) als auch die Diagnoseprävalenz (2,0 %) im Altersgruppen-Vergleich den niedrigsten Wert auf. In den höheren Altersgruppen steigen beide Prävalenzen wieder an. Ab dem Alter von 60 Jahren erreicht die Verordnungsprävalenz wieder Werte über 10 %. Bei den Hochaltrigen ist die Asthma-Prävalenz zudem am größten (6,8 %) (Tabelle 16).
1 Die kumulative Inzidenz (CI) bezeichnet den Quotienten aus der Anzahl neuerkrankter Personen (I) und der zu Beginn der Periode gesunden Population (N0), also CI=I/ N0 (Kreienbrock & Schach, 2005). Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 123 -
2004 2005 2006 2007 2008 R03 Kinder männlich 16.853 58,5% 19.740 58,2% 19.649 58,4% 20.650 58,4% 19.156 58,8% weiblich 11.974 41,5% 14.179 41,8% 14.018 41,6% 14.681 41,6% 13.429 41,2% gesamt 28.827 30,3% 33.919 32,1% 33.667 29,8% 35.331 28,7% 32.585 25,9% Erwachsene männlich 35.015 52,9% 36.580 51,1% 39.901 50,3% 43.830 50,0% 46.366 49,7% weiblich 31.228 47,1% 35.034 48,9% 39.461 49,7% 43.915 50,0% 47.008 50,3% gesamt 66.243 69,7% 71.614 67,9% 79.362 70,2% 87.745 71,3% 93.374 74,1% R03 gesamt 95.070 100% 105.533 100,0% 113.029 100,0% 123.076 100,0% 125.959 100,0% (Anteil in GEK) (7,1%) (7,4%) (7,5%) (8,1%) (8,1%) Asthmatiker Kinder männlich 3.346 62,5% 4.165 62,5% 4.678 61,8% 5.108 62,6% 5.693 62,1% weiblich 2.006 37,5% 2.496 37,5% 2.894 38,2% 3.049 37,4% 3.481 37,9% gesamt 5.352 25,8% 6.661 26,7% 7.572 25,9% 8.157 24,4% 9.174 18,2% Erwachsene männlich 7.788 50,5% 8.789 48,0% 9.991 46,1% 11.608 45,9% 20.475 49,7% weiblich 7.643 49,5% 9.528 52,0% 11.693 53,9% 13.664 54,1% 20.694 50,3% gesamt 15.431 74,2% 18.317 73,3% 21.684 74,1% 25.272 75,6% 41.169 81,8% Asthma ges. 20.783 100,0% 24.978 100,0% 29.256 100,0% 33.429 100,0% 50.343 100,0% (Anteil in GEK) (1,6%) (1,7%) (2,0%) (2,2%) (3,2%) Tabelle 15: Antiasthmatika-Verordnungsprävalenz und Diagnoseprävalenz Asthma bronchiale im Vergleich (GEK, 2004-2008) Die in Kapitel 2.1 dargestellten Geschlechtsunterschiede in der Asthma- Epidemiologie zeigen sich auch innerhalb der vorliegenden Routinedaten- analyse. Im Kindesalter (hier: 0-10 Jahre) sind die Mädchen mit 2,3 % seltener betroffen als Jungen 4,0 %. Zum Erwachsenenalter erfolgt dann eine Prävalenzumkehr bei den Geschlechtern. Ab der Altersgruppe 20 bis 30 bis zur Altersgruppe 60 bis 70 liegen die Prävalenzwerte bei den Frauen dann immer jeweils über denen der Männer. Ab dem Alter von 70 Jahren ist der Asthmatiker-Anteil dann wieder bei den männlichen Versicherten größer.
- 124 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Alter R03 Asthma männlich weiblich gesamt männlich weiblich gesamt
0 <10 12.197 17,1% 8.277 12,2% 20.474 14,7% 2.822 4,0% 1.566 2,3% 4.388 3,2%
10 <20 8.242 8,2% 6.719 6,9% 14.961 7,6% 3.366 3,4% 2.429 2,5% 5.795 2,9%
20 <30 4.674 4,9% 6.178 5,9% 10.852 5,4% 1.675 1,7% 2.250 2,1% 3.925 2,0%
30 <40 5.793 5,4% 6.646 6,5% 12.439 6,0% 2.180 2,0% 2.622 2,6% 4.802 2,3%
40 <50 9.571 5,5% 11.235 7,3% 20.806 6,4% 3.987 2,3% 4.844 3,1% 8.831 2,7%
50 <60 8.486 6,5% 8.991 8,5% 17.477 7,4% 3.930 3,0% 4.424 4,2% 8.354 3,5%
60 <70 8.393 9,8% 6.566 10,9% 14.959 10,3% 4.243 4,9% 3.295 5,5% 7.538 5,2%
70 <80 6.196 14,1% 4.240 13,4% 10.436 13,8% 3.035 6,9% 2.023 6,4% 5.058 6,7%
>=80 1.970 16,7% 1.585 12,5% 3.555 14,6% 930 7,9% 722 5,7% 1.652 6,8%
gesamt 65.522 8,0% 60.437 8,2% 125.959 8,1% 26.168 3,2% 24.175 3,3% 50.343 3,2%
Tabelle 16: R03-Verordnungsprävalenz und Asthma-Prävalenz nach Altersgruppen (2008)
16,0%
14,0%
12,0%
10,0%
8,0% R03
6,0% Asthma
4,0%
2,0%
0,0% 0 <10 10 <20 20 <30 30 <40 40 <50 50 <60 60 <70 70 <80 >=80
Abbildung 18: R03-Verordnungsprävalenz und Asthma-Prävalenz nach Altersgruppen (2008)
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 125 -
Für die KM6-Population wurde eine (alters- und geschlechtsstandardisierte) Asthma-Prävalenz von 3,3 % ermittelt (Tabelle 17). Eine deutliche Ost-West- Differenz ist nicht erkennbar (Abbildung 19). Allerdings sind im Norden und Westen der Bundesrepublik höhere Prävalenzen anzutreffen als im Süden und Osten. In den KV-Regionen Niedersachsen, Nordrhein, Saarland und Berlin liegt die Häufigkeit der Erkrankung Asthma über 4 Prozent. Die niedrigsten Prävalenzen (3,0 bis 3,3 %) sind in Sachsen-Anhalt, Sachsen und Bayern zu finden.
<3,3 % 3,3-<3,7 % 3,7-<4,0 % >=4,0 %
Abbildung 19: Asthma-Prävalenz im Jahr 2008 nach KV-Regionen alters- und geschlechtsstandardisiert auf die KM6-Population vom 1.7.2008
- 126 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
KV Region KM6 Population Asthmatiker Anteil 95% Konfidenz (N) (N) intervall KV Bayerns 8.915.535 267.025 3,00% (2,70% 3,29%) KV Baden Württemberg 10.415.393 346.131 3,32% (2,99% 3,66%) KV Berlin 2.746.886 110.221 4,01% (3,26% 4,77%) KV Brandenburg 2.250.704 89.235 3,96% (3,17% 4,76%) KV Bremen 566.314 21.455 3,79% (2,19% 5,39%) KV Hamburg 1.410.844 51.531 3,65% (2,92% 4,39%) KV Hessen 5.088.105 199.159 3,91% (3,43% 4,40%) KV Mecklenburg Vorpommern 1.507.588 51.151 3,39% (1,71% 5,08%) KV Niedersachsen 6.861.292 280.421 4,09% (3,62% 4,55%) KV Nordrhein 8.045.918 329.533 4,10% (3,59% 4,60%) KV Rheinland Pfalz 3.408.252 130.230 3,82% (3,13% 4,51%) KV Saarland 880.912 35.981 4,08% (3,06% 5,11%) KV Sachsen 3.807.881 26.120 3,23% (2,19% 4,26%) KV Sachsen Anhalt 2.210.858 14.225 3,14% (1,69% 4,58%) KV Schleswig Holstein 2.405.780 42.359 3,78% (3,16% 4,40%) KV Thüringen 2.066.636 15.978 3,76% (2,03% 5,50%) KV Westfalen Lippe 7.363.234 59.568 3,88% (3,22% 4,54%) Gesamt 69.952.132 2.070.324 3,30% (3,18% 3,36%) Tabelle 17: Anteil Asthmatiker in Deutschland nach KV-Regionen, hochgerechnet über eine Alters- und Geschlechtsstandardisierung auf die KM6-Population (2008)
Am häufigsten wird die Erkrankung Asthma bronchiale mit J45.9 (=“Asthma, nicht näher bezeichnet“) codiert (2,1 % aller Versicherten, 2008), dies gilt für Patienten aller Altersgruppen (Spanne: 1,6 % - 3,1 %) (Abbildung 20). Weit dahinter folgt mit dem allergischen bzw. extrinsischem Asthma bronchiale (J45.0: 1,1 %, Spanne: 0,4 % - 1,3 %) die zweithäufigste Codierung nach der vierstelligen ICD10-Systematik. Die Diagnosen nicht-allergisches bzw. intrinsisches Asthma (J45.1: 0,2 %, Spanne: 0,1 % - 0,4 %) oder Mischformen des Asthma bronchiale (J45.8: 0,2 %, Spanne: 0,1 % - 0,3 %) werden noch deutlich weniger dokumentiert. Der Anteil „allergisches Asthma“ ist bei den Jüngeren etwas größer, während bei den Älteren die Häufigkeit der intrinsischen Erkrankungsform leicht zunimmt. Der Vergleich der Ergebnisse aus dem Jahr 2008 mit den Daten aus den Jahren 2004 bis 2007 zeigt einen leichten Abwärtstrend, was die Vergabe des unspezifischen Diagnoseschlüssels anbelangt (Tabelle 18). Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 127 -
3,50%
3,00%
2,50%
2,00% J45.0
1,50% J45.1 J45.8 1,00% J45.9
0,50%
0,00%
Abbildung 20: Anteil Asthmatiker in der GEK je Altersgruppe und Form der Erkrankung Asthma (mind.3 Diagnosequartale mit identischer vierstelliger ICD-10-Codierung in 2008).
Alter 2004 2005 2006 2007 2008
0 <15 65,11% 63,42% 64,98% 63,35% 61,26% 15 <20 62,78% 59,72% 59,41% 56,84% 56,15% 20 <25 65,30% 61,25% 60,49% 58,25% 56,69% 25 <30 61,27% 61,37% 59,20% 58,33% 57,02% 30 <35 56,78% 58,44% 58,18% 56,38% 54,75% 35 <40 59,66% 59,38% 57,93% 55,91% 53,48% 40 <45 61,66% 59,29% 58,62% 57,78% 55,32% 45 <50 59,45% 62,63% 59,77% 58,43% 57,11% 50 <55 65,33% 63,80% 59,95% 58,99% 58,12% 55 <60 66,08% 65,75% 62,96% 60,84% 59,24% 60 <65 66,49% 65,86% 66,12% 64,09% 62,19% 65 <70 71,54% 68,81% 67,29% 64,30% 62,91% 70 <75 74,91% 70,86% 68,36% 65,41% 66,27% 75 <80 74,79% 72,94% 74,80% 72,78% 70,57% >=80 77,04% 79,35% 80,27% 78,51% 75,74% Alle 63,97% 62,97% 62,08% 60,35% 58,88% Tabelle 18: J45.9-(Asthma, nicht näher bezeichnet)-Anteil an vierstelligen ambulanten ICD-10-Codierungen im Bereich J45.x über den Zeitraum 2004-2008 - 128 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Insgesamt wurden im Jahr 2008 von den Ärzten 347.270 vierstellige Diagnoseschlüssel für Asthma vergeben, das ist mehr als doppelt so viel wie im Vorjahr (n=153.921). Mit 183.234 Schlüsseln wurde in mehr als der Hälfte der Fälle durch Allgemeinärzte codiert. Betrachtet man die ICD-Codierungen in der vierstelligen Systematik, so kann der Anteil des unspezifischen Diagnoseschlüssels „Asthma, nicht näher bezeichnet“ (J45.9) auf insgesamt 60,8 % beziffert werden, Kinderärzte (67,0 %) und Allgemeinärzte (67,0 %) lagen hier über dem Durchschnitt (Abbildung 21, Tabelle 19). Am stärksten differenzierten die Internisten/Pneumologen (51,4 %) und besonders die Hautärzte/Allergologen, wo der Anteil der unspezifischen Diagnosecodierung nur bei 36,5 % lag. Bei Letzteren wurde das allergische Asthma (J45.0: 59,8 %) anteilig am häufigsten codiert.
100%
90%
80% 36,5% 51,4% 56,0% 70% 63,4% 67,0% 2,0% 76,6% 60% 1,7% 79,5%
50% J45.9 11,1% 1,6% 40% 4,8% J45.8 3,5% 9,0% J45.1 30% 4,0% 5,7% 59,8% J45.0 8,0% 3,2% 20% 1,7% 37,7% 2,1% 3,9% 29,1% 28,5% 10% 19,4% 16,7% 16,3%
0%
Abbildung 21: Vierstellige ambulante Asthma-ICD-10-Codierungen – Anteil je Arztgruppe (2008) Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 129 -
Facharztgruppe N (Gesamt) J45.0 J45.1 J45.8 J45.9
Allgemeinarzt 183.234 29,1% 4,0% 3,5% 63,4% Internist/Pneumologe 91.870 28,5% 9,0% 11,1% 51,4% Kinderarzt 38.826 19,4% 8,0% 5,7% 67,0% Hautarzt/Allergologe 6.580 59,8% 1,7% 2,0% 36,5% HNO Arzt 6.125 37,7% 4,8% 1,6% 56,0% Frauenarzt 4.212 16,7% 2,1% 1,7% 79,5% Sonstige 16.423 16,3% 3,9% 3,2% 76,6% Alle 347.270 27,8% 5,7% 5,7% 60,8% Tabelle 19: Vierstellige ambulante Asthma-ICD-10-Codierungen – Anteil je Arztgruppe (2008)
Tabelle 20 zeigt, bei welchen Facharztgruppen das Asthma der identifizierten Fälle diagnostiziert wurde. Sowohl im Jahr 2006 als auch im Jahr 2007 wurde Asthma in den meisten Fällen (38,7 % bzw. 40,3 %) erstmalig beim Allgemein- arzt diagnostiziert, gefolgt von Internisten einschließlich Pneumologen (34,7 % bzw. 34,6 %), wobei hier eine genaue Differenzierung bei den Fachärzten der Inneren Medizin bis Mitte 2008 nicht möglich ist. Kinderärzte liegen hier an dritter Stelle (14,9 % bzw. 13,2 %).
2006 2007 Facharztgruppe n % n % Allgemeinarzt 4.049 38,7 4.861 40,3 Internist/Pneumologe 3.630 34,7 4.174 34,6 Kinderarzt 1.556 14,9 1.591 13,2 Hautarzt/Allergologe 351 3,4 425 3,5 HNO Arzt 324 3,1 368 3,0 Frauenarzt 159 1,5 208 1,7 Sonstige 393 3,8 442 3,7 Tabelle 20: Erstmalige Asthma-Diagnosen – Anzahl je Facharztgruppe (ambulante GEK- Daten aus dem Jahr 2006 und 2007)
- 130 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Diskussion
Für die Asthma-Jahresprävalenz in der GEK-Population wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit auf der Basis von ambulanten und stationären Diagnosedaten über alle Altersgruppen hinweg Werte von 1,6 % (2004) bis 3,2 % (2008) ermittelt. Dieser Wert liegt damit beispielsweise unter der Lebenszeitprävalenz 5,7 % die in der GSTel03/04-Studie für Erwachsenen ermittelt wurde (Tabelle 15), wobei die Lebenszeitprävalenz naturgemäß höher als eine Jahresprävalenz liegt und im Gegensatz zur vorliegenden Arbeit Primärdaten erhoben wurden. Vergleicht man die Ergebnisse mit anderen Routinedatenanalysen aus ähnlichen Zeiträumen, so lässt sich sagen, dass Stock et al. (2005) mit 6,3 % eine deutlich höhere Prävalenz fanden. In diesem Fall kann der Unterschied damit begründet werden, dass in der letztgenannten Studie primär Arzneimittel und keine ambulanten Daten zur Identifikation von Asthmatikern genutzt wurden. In der Untersuchung von Hasford et al. (2009) wurden im Vergleich zur Arbeit von Stock et al. geringere Werte, im Vergleich zur hier vorliegenden Arbeit jedoch ebenfalls höhere Werte gefunden (4,8 % Frauen, 4,5 % Männer). Hasford et al. verwendeten ambulante Diagnosedaten, allerdings wurden Patienten als Asthmatiker eingestuft, wenn mindestens 2 Diagnosen in einem Beobachtungszeitraum von 2,5 Jahren (inklusive 3 Quartale vor und nach dem Indexjahr) vorlagen. In der vorliegenden Arbeit mussten jedoch mindestens 3 Quartale in einem Jahr vorliegen, ein Verfahren, das von Schubert et al. (2005) zur Identifikation chronisch Kranker über Sekundärdaten vorgeschlagen wurde. Hierdurch gehen auf der einen Seite möglicherweise Versicherte mit leichten, intermittierenden Asthmaformen „verloren“, dafür ist auf der anderen Seite das Risiko für falschpositive Diagnosen reduziert bzw. ein hoher positiv prädiktiver Wert kann angenommen werden. Nach Pekkanen & Pearce (1999) sind Diagnosen prinzipiell für die Identifizierung und spätere Nutzung in Kohorten- oder Fall-Kontroll-Studien geeignet.
Im Jahre 2008 fällt eine deutliche Zunahme des Asthmatiker-Anteils in der GEK-Population auf im Vergleich zu den Vorjahren auf. Diese Zunahme der Morbidität auf Basis von Routinedaten zeigte sich auch für andere „Morbi-RSA- Erkrankungen“, also Erkrankungen aus dem Pool der 80 Krankheiten, für die im Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 131 -
morbiditätsorientierten Risikostrukturausgleich gesonderte Zuweisungen vorgesehen sind (Grobe et al., 2010). Die starke Asthma-Mehrcodierung im Jahr 2008 gegenüber den Vorjahren wirft die Frage auf, ob früher weniger Asthmatiker versichert waren, tatsächlich vorhandenes Asthma zuvor weniger codiert bzw. diagnostiziert wurde oder gar anders Erkrankte nun fälschlicher- weise als Asthma-erkrankt verschlüsselt werden. Ersteres ist natürlich sehr unwahrscheinlich und kann auch nicht mit der Fusion der GEK mit der HZK zum 1. Juli 2008 erklärt werden, bei der sich der Versichertenstamm um knapp 100.000 vergrößert wurde. So erhöhte sich die Zahl der GEK-Versicherten von 1,65 Mio. (2007) auf 1,75 Mio. (2008) um lediglich 6 %, während sich die Gesamtzahl der vergebenen vierstelligen Diagnosen mehr als verdoppelte und die Zahl der als Asthmatiker klassifizierten Versicherten von 33.429 (2007) auf 50.343 (2008) um 44 % anstieg. Wahrscheinlicher ist, dass zuvor weniger Asthma diagnostiziert wurde. Bereits im SVR-Gutachten von 2000/2001 wurde die prinzipielle Unterdiagnostik chronischer Atemwegserkrankungen an- gesprochen. Entsprechende Hinweise dafür wurden beispielsweise in einer schwedischen Untersuchung geliefert, wo Allgemeinarztpraxen sich zwar dadurch auszeichneten, Nicht-Asthmatiker auch als solche zu erkennen (Spezifität 99 %), oftmals tatsächlich Erkrankte jedoch nicht als Asthmatiker identifizieren konnten (Sensitivität 59 %) (Montnemery et al., 2002). Zudem muss auch von einem gewissen Anteil an Fehldiagnosen ausgegangen werden. Über 50 % der Befragten in der europäischen AIRE-Studie berichteten, dass im Rahmen der Diagnostik keine Lungenfunktionsprüfung stattgefunden hatte (Rabe et al., 2000). Untersuchungen zur Diagnostik bei deutschen Allgemein- ärzten zeigten, dass die Spirometrie nur bei 30 % der Patienten mit doku- mentierter ICD-10-Diagnose Asthma durchgeführt wurde. In 31 % der Fälle bestand das Diagnoseverfahren nur aus Anamnese und PEF-Messung (Schneider et al., 2005). Der Stellenwert einer PEF-Messung ist aber für die Diagnostik als eher gering einzustufen. Spirometrische Lungenfunktions- messungen sind das entscheidende Verfahren für die Erstdiagnose (Buhl, 2009). Letztgenanntes spiegelt sich auch im diagnostischen Algorithmus der NVL Asthma wieder (NVL, 2009). Mit der Spirometrie lässt sich die reversible Atemwegsobstruktion über die Einsekundenkapazität (FEV1) und den - 132 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Tiffeneau-Index (FEV1/VC) nachweisen. Verschiedene Gründe werden für die Vernachlässigung dieses Messverfahrens in der Allgemeinmedizin diskutiert, z.B. Qualifizierung des medizinischen Personals, Anschaffung der Geräte und der Zeitaufwand (Schneider & Niebling, 2006). Schätzungen gehen davon aus, dass weniger als die Hälfte der Hausärzte oder auch Pädiater über einen Spirometer verfügt (Kenn, 2000). Als Konsequenz wurde von Experten gefordert, dass jede Hausarztpraxis einen Spirometer zur Verfügung hat, da die (spirometrische) Lungenfunktionsmessung für die sichere Asthma-Diagnose unerlässlich ist (N.N., 2005). Aber nicht nur die apparative Ausstattung, sondern auch strukturelle Defizite sind wahrscheinlich für die angesprochenen Mängel bei der Diagnostik verantwortlich. Hier ist vor allem die Tatsache zu nennen, dass die Pneumologie an den Universitäten unterrepräsentiert ist. Daraus wurden Defizite in der Forschung, Lehre und Versorgung abgeleitet (Fabel & Konietzko, 2005). In den meisten Fällen (40 %, 2007) wird Asthma erstmalig bei den Allgemeinärzten diagnostiziert (Tabelle 20). Nach einer Untersuchung der KV Bayerns aus dem Jahre 2003 hatten nur 11,2 % der Patienten mit einer Diagnosenennung Asthma in den letzten 12 Monaten einen Facharzt aufgesucht. Auf der anderen Seite lag der Anteil von falsch positiven Asthmadiagnosen bei ca. 18 % (Hellmann, 2007). Nach den Ergebnissen einer schwedischen Studie wurde bei einem Drittel der untersuchten erwachsenen Personen nach Überprüfung durch einen Allergologen die zuvor in Hausarzt- praxen gestellte Asthma-Diagnose wieder ausgeschlossen (Marklund et al., 1999). Es gibt zwar nur etwa 1.000 Lungenfachärzte in Deutschland, unabhängig davon wird von einer fachärztlichen Supervision jedoch grundsätzlich nur selten Gebrauch gemacht (Hellmann, 2007). Es macht Sinn, dass Patienten, bei denen ein Verdacht auf Asthma besteht, zeitnah zur Absicherung zum Pneumologen überwiesen werden. Das Risiko falsch positiver Asthmadiagnosen und damit auch das Risiko einer nicht-adäquaten Therapie könnte bei einer sicheren, leitlinienkonformen Diagnostik minimiert werden.
Ambulanten Diagnosedaten werden in erster Linie zum Zwecke der Abrechnung generiert und nicht, um Versorgungsforschern für deren Auswertungen Daten zu liefern. Dies zeigt sich auch bei der genaueren Untersuchung der vierstelligen ICD-10-Diagnoseschlüssel im Bereich J45. Hier Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 133 -
wurde von den Ärzten hauptsächlich der unspezifische Diagnoseschlüssel „Asthma, nicht näher bezeichnet“ (J45.9) vergeben und nicht etwa allergisches Asthma (Tabelle 18). Letzteres ist jedoch Primärerhebungen zufolge die häufigste Asthmaform (Ellert et al., 2006). Eine pathophysiologische Einordnung spielt für die grundsätzliche Therapieentscheidung zwar keine Rolle, wohl aber für die Wahl spezieller Medikamente (z.B. Omalizumab) oder im Hinblick auf die sekundär-, bzw. tertiärpräventive Maßnahmen (Allergen- karenz, evtl. Spezifische Immuntherapie). Interessant ist das unterschiedliche Codierungsverhalten bei den verschiedenen Facharztgruppen. Es konnten in dieser Arbeit Hinweise gefunden werden, dass Spezialisten auf diesem Gebiet auch genauer codieren und den Asthma-Typus näher bezeichnen (Tabelle 19). In der vorliegenden Form erlauben die Daten keine umfassende Untersuchung zu den unterschiedlichen Asthma-Typen auf der vierten ICD-10-Ebene, da das nicht näher bezeichnete Asthma die vorherrschende Codierung in allen Altersgruppen ist. Dies wird sich in absehbarer Zeit wohl auch nicht ändern, Asthma bronchiale befindet sich zwar im Krankheiten-Pool des Morbi-RSA, eine auf die vierte Stelle genaue Klassifizierung ist hierbei jedoch nicht für administrative Zwecke relevant. Dies ist gilt natürlich auch für viele andere Erkrankungen wie z.B. Diabetes mellitus (Grobe et al., 2008).
Die Codierqualität im ambulant-ärztlichen Bereich erwies sich in der Vergangenheit als eher gering. So zeigte sich in einer Untersuchung am Beispiel Diabetes ein hohes Maß an Inkonsistenz (Gerste & Gutschmidt, 2006). Die dokumentierte Prävalenz war verglichen mit epidemiologischen Studien zu hoch. Recht viele Diagnosen konnten als fehlerbehaftet ermittelt werden. Außerdem wurde eine lückenhafte Kontinuität in der Diagnosedokumentation beobachtet. Diabetes stellt eigentlich eine „harte“ Indikation dar. So ist bei Erkrankungen mit einer höheren Diagnoseunschärfe wie Asthma mit einer noch geringeren Qualität zu rechnen. Die Prüfung auf Validität von Diagnosedaten ist aktuell mit hohem Aufwand verbunden. Hier wären z.B. Chart-Reviews von Nöten, wie sie z.B. in einer kanadischen Studie zur Validierung von Diagnose- algorithmen bei Asthma genutzt wurden (Gershon et al., 2009). Für die dort verwendeten Algorithmen konnten relativ hohe Sensitivitäts- und Spezifitäts- werte ermittelt werden. Die Ergebnisse sind jedoch nicht direkt auf Deutschland - 134 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
übertragbar; hier sind vergleichbare Validierungsstudien von Nöten. Nicht nur für eine hohe Validität von Studien im Bereich der Versorgungsforschung wäre hier eine bessere Datenqualität erstrebenswert. Auch im Hinblick auf eine morbiditätsorientierte Vergütung der Ärzte ist sie zu fordern. Auch wenn, wie oben dargestellt, bei der Diagnosecodierung in Routinedaten Limitationen zu berücksichtigen sind, haben ambulante und stationäre Daten bei der Identifizierung von Asthmatikern einen höheren Wert als Arzneimittel- verordnungsdaten. In der vorliegenden Untersuchung zeigten sich erhebliche Unterschiede zwischen der, auf Diagnosedaten basierenden Asthmaprävalenz und der Antiasthmatika-Verordnungsprävalenz, die über alle Altersgruppen deutlich höher lag (Abbildung 18). Hier stellt sich die Frage, warum so unterschiedliche Ergebnisse bei der Asthmaprävalenz gefunden wurden. Diese zunächst unplausibel erscheinenden Differenzen erklären sich vor allem dadurch, dass die Identifikation von Asthmatikern über Medikamente nicht als trennscharfer Indikator für Asthma anzusehen ist. Es ist zwar richtig, dass die Erkrankung COPD, die medikamentös ähnlich behandelt wird wie Asthma, häufig erst in der 6. Lebensdekade auftritt. So waren in einer Querschnittsstudie in deutschen Hausarztpraxen in Süddeutschland, bei der sich nach Durchsicht von Patientenakten bei 6,4 % der Personen Hinweise auf COPD und Asthma fanden, die COPD-Patienten mit einem Durchschnittsalter von 56,3 Jahren (SD 18,4) etwa 20 Jahre älter als Asthma-Patienten mit 36,5 Jahren (SD 21,0) (Schneider et al., 2005). Ein Ausschluss bestimmter Altersgruppen reicht jedoch nicht aus, um im Anschluss von der Medikation sicher auf die Erkrankung Asthma zu schließen. Dies zeigte sich in einer niederländischen Studie, bei der computerisierte Patientenakten aus einem Hausärztenetz über den Zeitraum von einem Jahr (Januar-Dezember 1997) untersucht wurden (Pont et al., 2002). Hier wurden nur Personen im Alter von 18 bis 49 Jahren eingeschlossen, um die Wahrscheinlichkeit anderer Erkrankungen (z.B. COPD, Heuschnupfen) zu minimieren, die ebenfalls mit Antiasthmatika behandelt werden können. Pont et al. (2002) berücksichtigten als Antiasthmatika alle Präparate mit einem ATC- Code von R03. Eine Asthmadiagnose in der computerisierten Patientenakte im Laufe des Untersuchungszeitraums diente als „Goldstandard“. Die Akten von 16.272 Personen wurden in die Untersuchung eingeschlossen, davon hatten 430 Asthma. Die Sensitivität des Indikators „mindestens eine Verordnung eines Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 135 -
Antiasthmatikums“ lag bei 95 %. Das bedeutet, dieser Algorithmus kann 95 % der tatsächlich an Asthma Erkrankten identifizieren. Von den so ermittelten 587 Personen waren 409 Asthmatiker. Der Anteil Derjenigen mit positivem Test, bei denen eine Asthmaerkrankung auch tatsächlich vorlag, also der positiv prädiktive Wert (PPV), lag bei 70 %. Dies bedeutet im Umkehrschluss, dass 30 % der durch diese Strategie identifizierten Personen nicht an Asthma erkrankt waren. Durch die Identifikation über die medikamentöse Therapie werden somit zwar fast alle Erkrankten der Altersgruppe erkannt, allerdings wird ein nicht unerheblicher Anteil Personen ohne Asthma als erkrankt klassifiziert. Eine wichtige Erkenntnis der Arbeit von Pont et al. (2002) ist, dass selbst in einem auf 18 bis 49jährige beschränkten Studienkollektiv die Verordnung von Antiasthmatika nicht ausschließlich für Asthmaerkrankte erfolgt. Insgesamt waren lediglich 70,9 % bzw. 78,6 % der mit inhalativen kurzwirksamen Bronchodilatatoren bzw. inhalativen Glucocorticoiden behandelten Patienten tatsächlich an Asthma erkrankt. Neben anderen Indikationen werden am häufigsten weitere respiratorische Diagnosen (Dyspnoe, akute Bronchitis, Heuschnupfen, COPD) genannt. In die ähnliche Richtung wiesen die Ergebnisse einer deutschen Studie, in der untersucht wurde, in wie weit sich in Hausarzt- oder Lungenfacharztpraxen verordnete Arzneimittel vor dem Hintergrund von Routinedatenanalysen als Marker für die Diagnose Asthma eignen. Lediglich Beta-2-Agonisten hatten in beiden Praxistypen eine moderate Markerfunktion, inhalative Glucocorticoide gar nicht. Die Autoren wiesen in ihrem Fazit auf die begrenzte Spezifität der Medikamente hin, wenn es darum geht, über Verordnungen Erkrankungen zu identifizieren, da Mittel aus dem ATC-Code Bereich R03 z.B. auch bei COPD oder akuten Bronchitiden zum Einsatz kommen (Himmel et al., 2001).
- 136 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
4.4 Untersuchungen zur medikamentösen Therapie 4.4.1 Analyse der Versorgungssituation
Hintergrund und Ziel
Wie im vorhergehenden Kapitel nachzulesen war, vergrößerte sich die Zahl der mittels Diagnosedaten identifizierten Asthma-Patienten innerhalb der GEK- Population im Jahr 2008 deutlich gegenüber den Vorjahren. Interessant ist nun, ob eine entsprechende Zunahme auch bei den Arzneimittelverordnungen zu finden ist. Zudem soll der Status quo in der Versorgung mit Antiasthmatika und Bronchospasmolytika dargestellt und zum Einen mit Leitlinienempfehlungen sowie zum Anderen mit den Feststellungen des SVR zur Über-, Unter- und Fehlversorgung in der Arzneitherapie verglichen werden. Die Gutachter wiesen hier insbesondere auf eine Über- und Fehlversorgung mit Beta-2- Sympathomimetika und Theophyllin-Präparaten sowie eine Unterversorgung mit inhalativen Glucocorticoiden hin (SVR, 2001).
Methodisches Vorgehen
Zunächst wird ermittelt, mit welcher Verordnung die Asthma-Therapie bei inzidenten Fällen begonnen wird. Hierzu werden diejenigen Personen in den Jahren 2006 und 2007 als Asthma-inzident gewertet, für die im entsprechenden Jahr und im Vorjahr keine Asthma-Diagnose vorlag und auch keine Asthma- mittel verschrieben wurden. Da der Zeitraum davor nicht berücksichtigt wird, ist hier nicht von einer „echten“ Inzidenz zu sprechen, da dies eine wirkliche Neuerkrankung meint. Im Anschluss wird bestimmt wieviele Patienten mit den einzelnen Wirkstoffgruppen innerhalb der ATC-Gruppe R03 versorgt werden und wie hoch das Verordnungsvolumen bei diesen Arzneistoffgruppen ist. Die über Routinedaten identifizierten Asthmatiker, und nicht etwa alle Versicherten der GEK, bilden hierbei jeweils die Bezugspopulation (siehe vorhergehendes Kapitel). Daraufhin werden verschiedene statistische Darstellungsverfahren angewendet, um die Versorgungssituation, insbesondere im Hinblick auf Medikamenten-Hochverbrauch näher zu charakterisieren (Lorenz-Kurven, Box Plots). Diese werden an gegebener Stelle näher erläutert.
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 137 -
Ergebnisse
Betrachtet man die Erstverordnungen der in den Jahren 2006 und 2007 als inzident eingestuften Asthmatiker, zeigt sich, dass in den häufigsten Fällen mit ca. 34 % (2006) bzw. 35 % (2007) erstmalig ein kurzwirksamer Beta-2-Agonist verordnet wurde, in 21 % der Fälle handelte es sich um ein ICS-Monopräparat und in weiteren 20 % (2006) bzw. 21 % (2007) wurde ein ICS/LABA- Kombinationspräparat verschrieben (Tabelle 21).
2006 2007 Wirkstoffgruppe N (n= 12.086) % N (n= 14.469) % SABA 4.068 33,7 5.085 35,1 ICS 2.541 21,0 3.037 21,0 ICS/LABA 2.392 19,8 2.993 20,7 DNCG/BA 884 7,3 1.002 6,9 LABA 528 4,4 572 4,0 Montelukast 469 3,9 472 3,3 Anticholinergika/ BA 382 3,2 430 3,0 Theophyllin 296 2,4 334 2,3 Anticholinergika 282 2,3 322 2,2 Syst. Beta Agonisten 150 1,2 156 1,1 Cromone 83 0,7 59 0,4 Sonstige 11 0,1 7 0,1 Tabelle 21: Auf dem ersten Rezept verordnete Wirkstoffe bei bzw. nach erstmaliger ambulanter Asthma-Diagnose (2006 und 2007)
- 138 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
60,0%
50,0% 2004 [N=20.783] 40,0% 2005 [N=24.978] 2006 [N=29.256] 30,0% 2007 [N=33.429] 20,0% 2008 [N=50.343]
10,0%
0,0%
Abbildung 22: Anteil Asthmatiker mit mind. 1 Verordnung je Wirkstoffgruppe (2004-2008) (alle Altersgruppen)
2004 2005 2006 2007 2008 10.670 13.259 15.679 18.124 25.974 SABA (51,3%) (53,1%) (53,6%) (54,2%) (51,6%) 7.513 10.026 11.465 13.586 21.549 ICS/LABA (36,1%) (40,1%) (39,2%) (40,6%) (42,8%) 7.966 9.367 11.145 12.611 16.818 ICS (38,3%) (37,5%) (38,1%) (37,7%) (33,4%) 4.324 4.961 5.760 6.514 10.825 OCS (20,8%) (19,9%) (19,7%) (19,5%) (21,5%) 2.869 3.055 2.795 2.758 5.191 Theophyllin (13,8%) (12,2%) (9,6%) (8,3%) (10,3%) 2.896 3.069 3.105 3.135 3.171 DNCG/BA (13,9%) (12,3%) (10,6%) (9,4%) (6,3%) 2.677 3.023 3.516 3.668 7.136 LABA (12,9%) (12,1%) (12,0%) (11,0%) (14,2%) 2.057 2.000 2.051 2.254 4.319 Berodual® (9,9%) (8,0%) (7,0%) (6,7%) (8,6%) 1.511 1.900 1.954 2.136 7.011 Anticholinergika (7,3%) (7,6%) (6,7%) (6,4%) (13,9%) 1.706 2.348 2.800 3.014 3.565 Montelukast (8,2%) (9,4%) (9,6%) (9,0%) (7,1%) 721 837 847 791 966 Systemische BA (3,5%) (3,4%) (2,9%) (2,4%) (1,9%) 628 502 353 299 221 Cromone (3,0%) (2,0%) (1,2%) (0,9%) (0,4%) 0 0 17 23 26 Omalizumab (0,0%) (0,0%) (0,1%) (0,1%) (0,1%) 40 43 55 61 92 Sonstige (0,2%) (0,2%) (0,2%) (0,2%) (0,2%) 20.783 24.978 29.256 33.429 50.343 Asthmatiker gesamt (100,0%) (100,0%) (100,0%) (100,0%) (100,0%) Tabelle 22: Anzahl und prozentualer Anteil Asthmatiker mit mind. 1 Verordnung je Wirkstoffgruppe (2004-2008) (alle Altersgruppen) Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 139 -
In Abbildung 22 und Tabelle 22 ist die Verteilung der Antiasthmatika- und Bronchospamolytika-Verordnungen bei als Asthmatiker klassifizierten Versicherten über den Beobachtungszeitraum von 2004 bis 2008 dargestellt. Über die Hälfte der Asthma-Patienten bekam in jedem Jahr mindestens ein kurzwirksames Beta-2-Sympathomimetikum (SABA) verordnet. Gleichzeitig waren es in keinem Jahr mehr als 38 % bzw. 43 % Versicherte, die ICS- Monopräparate oder ICS/LABA-Fixkombinationen verordnet bekamen. Letztere wurden über die Jahre immer mehr Versicherten verschrieben, so dass sie bei der gewählten Einteilung die ICS-Monopräparate vom 2. Rang verdrängten, den diese noch im Jahr 2004 innehatten. Bezogen auf den Anteil am Gesamt-DDD- Volumen verordneter Antiasthmatika nehmen sie seit 2005 sogar den 1. Platz ein (Tabelle 23).
Bei den DNCG/BA-Fixkombinationspräparaten, Cromonen, oralen bzw. systemischen Beta-2-Agonisten kann eine kontinuierliche Abnahme festgestellt werden, sowohl was den Anteil Asthmatiker mit entsprechender Verordnung als auch den DDD-Anteil anbelangt (Tabelle 22, Tabelle 23). Auch der Anteil der Theophylline nahm über die Jahre ab, wobei im Jahr 2008 wieder ein leichter Anstieg zu verzeichnen ist. Für LABA, orale Glucocorticoide, für die SABA/Anticholinergika-Fixkombination Berodual® und vor allem für Anticholinergika-Monopräparate konnten Zunahmen bei den Verordnungen beobachtet werden.
In Abbildung 23 und Tabelle 24 sind die definierten Tagesdosen aufgeführt, die ein Versicherter in dem jeweiligen Jahr, in welchem er als Asthmatiker klassifiziert wurde, durchschnittlich erhalten hat. Hiernach kann ein Trend zu einem Anstieg des Pro-Kopf-Verbrauchs von ICS/LABA-Fixkombinationen festgestellt werden, im Jahr 2004 waren es 58,5 DDD, im Jahr 2008 der 74,3 DDD. Von kurzwirksamen Beta-2-Agonisten (SABA) und Theophyllinen wurden in den Folgejahren pro Asthmatiker weniger Tagesdosen verordnet als im ersten Beobachtungsjahr, während die Werte für ICS-Monopräparate über die Jahre relativ konstant waren. Noch im Jahr 2004 waren es im Mittel knapp mehr verordnete Theophyllin-Dosen (43,7 DDD/ Asthmatiker) als ICS-Monopräparat- Dosen (43,1 DDD/ Asthmatiker). Die Wirkstoffgruppe SABA hat ihre - 140 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Spitzenposition im Jahr 2004 mit 67,5 DDD je Asthma-Patient zu Gunsten der ICS/LABA-Fixkombinationen eingebüßt.
2004 2005 2006 2007 2008 1.401.714,5 1.630.376,4 1.756.360,4 1.958.691,0 2.922.941,0 SABA (21,2%) (21,2%) (21,0%) (21,4%) (18,5%) 1.215.970,0 1.660.700,0 1.845.790,0 2.123.320,0 3.741.100,0 ICS/LABA (18,4%) (21,6%) (22,0%) (23,2%) (23,6%) 894.867,2 1.110.225,4 1.429.929,1 1.631.377,9 2.248.981,5 ICS (13,5%) (14,4%) (17,1%) (17,8%) (14,2%) 460.625,0 491.625,0 474.525,0 460.475,0 493.075,0 DNCG/BA (7,0%) (6,4%) (5,7%) (5,0%) (3,1%) 907.885,5 940.129,6 867.875,0 835.874,5 1.601.389,5 Theophyllin (13,7%) (12,2%) (10,4%) (9,1%) (10,1%) 481.000,0 511.595,0 611.010,0 634.545,0 1.361.080,0 LABA (7,3%) (6,7%) (7,3%) (6,9%) (8,6%) 684.682,7 686.919,7 677.885,7 733.543,5 1.407.039,0 Berodual (10,4%) (8,9%) (8,1%) (8,0%) (8,9%) 283.548,0 370.042,0 433.872,0 471.710,0 573.776,0 Montelukast (4,3%) (4,8%) (5,2%) (5,1%) (3,6%) 189.395,3 202.214,3 207.912,6 254.397,6 1.389.388,8 Anticholinergika (2,9%) (2,6%) (2,5%) (2,8%) (8,8%) 62.618,4 62.357,4 58.028,4 52.106,6 84.390,7 Systemische BA (0,9%) (0,8%) (0,7%) (0,6%) (0,5%) 27.113,5 22.281,5 11.355,5 9.780,0 7.183,0 Cromone (0,4%) (0,3%) (0,1%) (0,1%) (0,0%) 1.481,2 3.590,5 4.424,9 Omalizumab (0,0%) (0,0%) (0,0%) 104,0 116,0 128,0 202,0 320,0 Sonstige (0,0%) (0,0%) (0,0%) (0,0%) (0,0%)
Gesamt 6.609.524,1 7.688.582,3 8.376.152,9 9.169.613,6 15.835.089,4 Tabelle 23: Verordnetes DDD-Volumen je Wirkstoffgruppe bei Asthma-Patienten nach Jahren (2004-2008) Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 141 -
Abbildung 23: Mittlere DDD je Asthmatiker für wichtige Wirkstoffgruppen (2004-2008)
2004 2005 2006 2007 2008 SABA DDD Mittelwert 67,4 65,3 60,0 58,6 58,1 Standardabweichung 166,4 160,7 143,5 140,4 141,5 ICS DDD Mittelwert 43,1 44,5 48,9 48,8 44,7 Standardabweichung 88,3 98,6 106,6 106,9 107,9 ICS/LABA DDD Mittelwert 58,5 66,5 63,1 63,5 74,3 Standardabweichung 106,3 112,5 109,8 110,1 124,7 Theophyllin DDD Mittelwert 43,7 37,6 29,7 25,0 31,8 Standardabweichung 147,0 136,1 122,8 113,4 123,4 Tabelle 24: Mittlere DDD je Asthmatiker für wichtige Wirkstoffgruppen (2004-2008)
- 142 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Um ein differenzierteres Bild zu erhalten, wurde versucht, aus den Verordnungsdaten die Verteilung der Patienten auf die einzelnen Leitlinien- Therapiestufen abzubilden. Hierzu wurden folgende Behandlungsstufen gewählt:
1) reine Bedarfsmedikation:
nur SABA (und/oder kurzwirksame Anticholinergika1)
2) Regelmedikation:
a) ICS ± SABA
b) Montelukast ± SABA oder Cromone2 ± SABA oder Theophyllin ± SABA
3) ICS + LABA ± SABA oder ICS/LABA-Fixkombination ± SABA
4) wie 3 + Montelukast oder Theophyllin
5) OCS und/oder Omalizumab.
Konnte keine Zuordnung zu einer der oben genannten Gruppen erfolgen (z.B. nur Montelukast und Theophyllin-Verschreibungen), wurden die Versicherten der Stufe N.N. zugeordnet. In jedem Quartal wurde die Anzahl Asthmatiker je Behandlungsstufe bestimmt und anschließend ein Mittelwert der vier Quartalswerte gebildet. Für die Darstellung der prozentualen Verteilung der Therapiestufen wurden nur diejenigen Asthmatiker gezählt, die im jeweiligen Quartal Antiasthmatika-Verordnungen erhielten.
Der Weg über die Quartale wurde gewählt, um einen veränderlichen Krankheitsverlauf über ein Jahr stärker berücksichtigen zu können. Dieses Verfahren birgt natürlich auch einige Limitationen in sich. Ein Medikationswechsel von einem Monotherapeutikum zu einem anderen innerhalb eines Quartals kann zum Beispiel „fälschlicherweise“ als Kombinationstherapie gewertet werden. Es handelt sich um eine Modifikation des bestehenden Leitlinien-Schemas (NVL, 2009). So konnte nicht zwischen
1 Der Lesbarkeit halber wurde im Folgenden bei der Beschreibung der Behandlungsstufen anstelle von „SABA und/oder kurzwirksame Anticholinergika“ (Ipratropiumbromid) nur SABA geschrieben, wenngleich durchgängig beides gemeint ist. Ebenfalls eingeschlossen ist die Fixkombination Fenoterol/Ipratropiumbromid (Berodual®). 2 Unter Cromone ± SABA wurde auch die Cromoglicinsäure/Reproterol-Fixkombination eingeordnet. Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 143 -
verschieden hoch dosierten ICS-Gaben unterschieden werden. Orale bzw. systemische Glucocorticoide (OCS) wurden einbezogen. Eine Verordnung aufgrund anderer Erkrankungen als Asthma ist hierbei jedoch möglich.
Sowohl in der Darstellung nach Jahren (Abbildung 24) als auch in der Darstellung nach Altersgruppen (Abbildung 25) nimmt die Therapiestufe 3 (Kombination ICS und LABA) den höchsten Anteil (28,1 % bis 34,6 % bzw. 26,9 % bis 40,2 %) ein. Es folgt mit deutlichem Abstand die Therapiestufe 1 (nur Bedarfstherapeutika) (15,3 % bis 17,3 % in der Jahresbetrachtung, Abb. 20). Im Jahr 2008 liegt der drittgrößte Anteil bei der höchsten Therapiestufe 5 (14,1 %), während in den Vorjahren der 3.Platz zweimal an die „ICS- Alternativen“, also Therapiestufe 2b, geht (2004: 15,1 % und 2005: 13,9 %) und zweimal an die ICS-Dauermedikation, also Therapiestufe 2a (2006: 13,9 % und 2007: 14,4 %). Bei Betrachtung der prozentualen Verteilung der Behandlungs- stufen über die Zeit sind im Wesentlichen 3 Trends auszumachen (siehe Abbildung 24):
ein Trend zu einem höheren Anteil Kombinationstherapie mit ICS und LABA (Therapiestufe 3) (kontinuierlicher Anstieg von 28,1 % (2004) auf 34,6 % (2008)),
ein Trend zu einem geringeren Anteil Dauermedikation mit ICS- Alternativen wie Montelukast (Therapiestufe 2b) (kontinuierlicher Abfall von 14,1 % (2004) auf 9,0 % (2008)),
ein Trend zu einem höheren Anteil Bedarfstherapie (Therapiestufe 1) (kontinuierlicher Anstieg von 15,3 % (2004) auf 17,3 % (2008)). - 144 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
100% 7,0% 6,0% 6,0% 5,4% 7,5% 90% 12,7% 12,5% 12,5% 13,6% 14,1% 80% 7,8% 6,9% 6,1% 7,8% 5,8% 70% N.N. 60% 28,1% 31,3% 32,6% 34,4% 5 34,6% 50% 4 3 40% 15,1% 12,2% 11,1% 2b 13,9% 9,0% 30% 2a 13,9% 14,4% 11,6% 1 20% 13,2% 13,0%
10% 15,3% 15,4% 15,9% 16,1% 17,3% 0% 2004 2005 2006 2007 2008 [n=10.485] [n=12.629] [n=14.279] [n=16.208] [n=27.913]
Abbildung 24: Prozentuale Verteilung der Therapiestufen bei erwachsenen Asthmatikern nach Jahren (GEK, 2004-2008) Auch in der Darstellung der Therapiestufen-Verteilung nach Altersgruppen im Jahr 2008 sind Trends erkennbar (siehe Abbildung 25):
ein Trend zu einem höheren Anteil mit oralen Glucocorticoiden (Therapiestufe 5) im Alter (kontinuierlicher Anstieg von 7,2 % (Alters- gruppe: 18 bis unter 30 Jahren) auf 19,6 % (Altersgruppe: 80 Jahre und älter)),
ein Trend zu einem geringeren Anteil Kombinationstherapie mit ICS und LABA (Therapiestufe 3) im Alter (kontinuierlicher Abfall von 40,2 % (Altersgruppe: 18 bis unter 30 Jahren) auf 26,9 % (Altersgruppe: 80 Jahre und älter)),
ein Trend zu einem geringeren Anteil (Mono-)ICS-Dauertherapie (Therapiestufe 2a) im Alter (kontinuierlicher Abfall von 14,0 % (Alters- gruppe: 18 bis unter 30 Jahren) auf 7,1 % (Altersgruppe: 80 Jahre und älter)). Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 145 -
Während sich in der Altersgruppe 18 bis unter 30 Jahren ungefähr die Hälfte der Versicherten auf den niedrigen Therapiestufen 1, 2a und 2b befinden, ist hier der Anteil bei den Älteren zum Teil deutlich kleiner.
100% 3,6% 5,5% 8,6% 7,2% 10,1% 12,1% 90% 4,3% 11,6% 15,2% 5,1% 18,8% 80% 19,6% 6,9% 70% 40,2% 6,6% 6,3% N.N. 60% 38,4% 5 35,1% 4 50% 31,7% 26,9% 14,5% 3 40% 10,3% 2b 14,0% 30% 7,8% 7,2% 11,2% 2a 13,6% 1 20% 11,5% 10,4% 7,1% 27,4% 10% 19,4% 15,3% 14,8% 17,5% 0% 18 <30 30 <50 50 <65 65 <80 >=80 [n=2.541] [n=8.319] [n=8.222] [n=6.642] [n=1.260]
Abbildung 25: Prozentuale Verteilung der Therapiestufen bei erwachsenen Asthmatikern nach Altersgruppen (GEK, 2008) Der asymmetrische Verbrauch einiger Antiasthmatika ist in Abbildung 26 als Lorenz-Kurve1 dargestellt. Auf 10 % der Versicherten mit entsprechender Verordnung entfallen bei den Bedarfstherapeutika Salbutamol (ATC-Code R03AC02), der Fenoterol/Ipratropium-Fixkombination Berodual® (ATC-Code R03AK03) und von Fenoterol-Monopräparaten (ATC-Code R03AC04) bereits 47,7 % (in der Grafik markiert) bzw. 46,3 % bzw. 44,2 % vom gesamten aufsummierten DDD-Verordnungsvolumen im betreffenden ATC-Code-Bereich (Tabelle 25). Bei den inhalativen Glucocorticoiden, also einem Asthma-
1 Bei einer Lorenz-Kurve werden die Merkmale, die zur Darstellung herangezogen werden sollen, der Größe nach auf- oder (wie im vorliegenden Fall) absteigend sortiert. Anschließend wird der kumulierte Anteil der Merkmalssumme (hier: DDD-Verordnungsvolumen) als Funktion der relativen Summenhäu gkeit, d.h., des kumulierten Anteils der Merkmalsträgersumme (hier: Versicherte), aufgetragen. - 146 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Dauermedikament, sind es 37,5 %, bei den zum Vergleich ausgewerteten Betablockern lediglich 27,0 %.
Abbildung 26: Lorenzkurve zum asymmetrischen Verbrauch verschiedener Antiasthmatika im Vergleich mit Betablockern (2008)
Anteil Salbutamol Berodual® Fenoterol ICS Betablocker Versicherte 1% 12,8% 9,5% 9,5% 9,0% 4,5%
10% 47,7% 46,3% 44,2% 37,5% 27,0%
20% 62,9% 66,4% 64,0% 55,3% 43,8%
30% 71,8% 77,8% 75,9% 66,5% 57,3%
40% 79,9% 85,2% 83,6% 76,2% 68,5%
50% 84,3% 89,8% 88,5% 81,8% 77,4%
60% 88,5% 93,5% 92,8% 87,0% 84,9%
70% 92,7% 95,7% 95,1% 92,3% 90,5%
80% 96,8% 97,2% 96,8% 96,3% 95,2%
90% 99,2% 98,8% 98,5% 99,0% 98,7%
100% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%
Tabelle 25: Kumulierter Versichertenanteil in Bezug auf die Anteile am Gesamtverordnungsvolumen der jeweiligen Wirkstoff(-gruppen) Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 147 -
In Abbildung 28 sind die Verordnungsmengen von Versicherten, denen Beta-2- Agonisten verschrieben wurden, nach Altersgruppen in einem Box Plot dargestellt. Berücksichtigt wurden bei der Aufsummierung des DDD-Ver- ordnungsvolumens die Verschreibungen von kurzwirksamen Beta-2-Sympatho- mimetika (Salbutamol, Terbutalin, Fenoterol), einschließlich der Fenoterol/ Ipratropium-Fixkombination Berodual®. Während die Verschreibungsmenge von Relievern bei Kindern im (arithmetischen) Mittel bei etwa 50 DDD liegt, steigt sie zum Erwachsenenalter auf über 100 DDD an. Ab der Altersgruppe 40 Jahre und älter liegt der DDD-Mittelwert durchgehend bei knapp unter 200, was an dem Vorhandensein einiger Hochverbrauchspatienten liegt, deren DDD- Volumen zum Teil deutlich über 1.000 liegt. Aber auch der Median ist ab dem Alter von 40 Jahren gegenüber den jüngeren Altersgruppen angehoben.
Ähnliches gilt für die Theophyllin-Präparate, die vermehrt im höheren Lebensalter eingesetzt werden. Bei den 45- bis 80jährigen erhielt ein Versicherter im Jahr 2008 durchschnittlich 300 bis 350 DDD verordnet (Abbildung 27).
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
0-<15 15-<20 20-<25 25-<30 30-<35 35-<40 40-<45 45-<50 50-<55 55-<60 60-<65 65-<70 70-<75 75-<80 >=80 Altersgruppe Abbildung 27: Verordnete DDD-Volumina von Theophyllin pro Versicherte nach Altersgruppen (2008)
- 148 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Abbildung 28: Verordnete DDD-Volumina von kurzwirksamen Beta-2-Sympathomimetika pro Versicherte nach Altersgruppen1 (2008)
1 Die Box in den abgebildeten Box-Plot-Diagrammen entspricht dem Bereich, in dem die mittleren 50% der Daten liegen (Interquartilsabstand, „Interquartil Range“, IQR). Sie wird demnach durch das obere und untere Quartil begrenzt. Der durchgehende Strich in der Box symbolisiert den Median, das „+“-Symbol stellt den arithmetischen Mittelwert dar. Je nach Besetzung der Gruppen wurden die Boxen unterschiedlich breit dargestellt. Die sog. Whiskers (wörtl. Schnurrhaare) zeigen die Werte außerhalb des IQR an, und zwar bis zum 1,5fachen des IQR. Extremwerte, die sich außerhalb dieses Bereichs befinden, werden als Punkte dargestellt. Die Sternchen am oberen Rand symbolisieren Ausreisser-Werte > 1.600 DDD. Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 149 -
Abbildung 29: Verordnete DDD-Volumina Antiasthmatika (ATC-Code R03) pro Versicherte nach Altersgruppen (2008) Abbildung 29 stellt die DDD-Verordnungsmengen in Bezug auf alle Antiasthmatika nach Altersgruppen dar. Im Vergleich zu den Relievern ist hier eine gewisse Proportionalität zwischen den DDD-Volumina und dem Alter erkennbar. Sowohl der Mittelwert als auch der Median steigen über die Altersgruppen hinweg fast kontinuierlich an. Während der Mittelwert in der Altersgruppe 65 bis 70 Jahren am größten ist, liegt der oberste Median-Wert allerdings in der Gruppe der Hochaltrigen mit über 80 Jahren. - 150 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Diskussion
Bei den inzidenten Asthmatikern wird in 35 % der Fälle (2007) erstmalig ein kurzwirksamer Beta-2-Agonist verordnet, in 21 % der Fälle ein ICS-Mono- präparat (Tabelle 21). Dies ist soweit konform mit der Evidenzlage (SIGN, 2008). In weiteren 20 % der Fälle wurde die Therapie jedoch mit einem ICS/LABA-Kombinationspräparat begonnen. Diese Beobachtung wurde auch in internationalen Routinedatenanalysen gemacht, wo mehr als zwei Drittel mit initialer ICS/LABA-Medikation weder zuvor ein ICS-Monopräparat verordnet bekamen, noch Hinweise (z.B. Notfallaufnahmen) vorlagen, dass der Schweregrad dies rechtfertigen würde (Friedman et al., 2008). Ähnliche Hinweise auf eine nicht-leitlinienkonforme Anwendung wurden in einer kanadischen Studie festgestellt. Hier bekamen nur 40 % der Kombinations- präparate-Nutzer im Jahr vor Beginn der Kombitherapie ein ICS-Monopräparat verschrieben, wobei dieser Anteil über die Jahre 2000 bis 2003 sogar noch um 21,8 % abnahm (Breton et al., 2007). Selbst bei Kindern im Alter zwischen 4 und 11 Jahren wurde nach den Untersuchungen einer weiteren Studie bei 55,2 % der Patienten mit mildem bis mittelschwerem Asthma die Therapie mit einer entsprechenden fixen Kombination begonnen. Die bereits innerhalb des Beobachtungszeitraums herausgegebene „Black-Box“-Warnung der FDA zum Einsatz von LABA zeigte hier keinen Effekt (Friedman et al., 2009). Den Ergebnissen eines Cochrane-Review zufolge konnte bei Patienten ohne vorherige ICS-Medikation für die Einleitung mit einer ICS/LABA- Kombinationstherapie im Vergleich zur Initiation einer ICS-Monotherapie (gleiche ICS-Dosis) kein Zusatznutzen hinsichtlich der Vermeidung von Exazerbationen und der Reduktion des Akutarzneimittel-Bedarfs gefunden werden (Ni et al., 2005). Darüber hinaus fand das IQWiG dann auch keinen klinisch relevanten Zusatznutzen der fixen gegenüber der freien ICS/LABA- Kombination (IQWiG, 2007; IQWiG, 2008b).
Was die GEK-Population angeht, ist über die Jahre 2004 bis 2008 eine Zunahme des Anteils von Asthmatikern mit mindestens einer ICS/LABA- Fixkombination zu beobachten (Abbildung 22). Desweiteren wurde ein Trend zu einem höheren Pro-Kopf-Verbrauch (in DDD) bei solchen Präparaten gezeigt (Abbildung 23). Im Hinblick auf die verfügbare Evidenz bzw. die Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 151 -
Leitlinienempfehlungen ist hingegen erfreulich, dass der Anteil Asthma- Patienten mit Verschreibungen von DNCG/ Reproterol-Fixkombinationen sowie Theophyllinpräparaten, für die der Sachverständigenrat eine Fehlversorgung konstatierte (SVR, 2001), zurückgegangen ist (Abbildung 22).
In der vorliegenden Arbeit wurde anhand der Medikation die Verteilung der unterschiedlichen Therapiestufen abgebildet (Abbildung 23). Hierbei wurde die Zahl der Patienten je Behandlungsstufe pro Quartal gebildet und die Stufenverteilung eines Jahres im Anschluss über gemittelte Quartalswerte bestimmt. Hasford et al. (2009) bildeten in ihrer Routinedatenanalyse über Arzneimittelverordnungen in ähnlicher Weise Therapiestufen. Im Vergleich zur vorliegenden Arbeit waren es dort jedoch weniger Stufen (1: nur SABA, 2: ICS und SABA, 3: ICS und andere Antiasthmatika und SABA, 4: OCS und andere Antiasthmatika) und es wurden keine über 4 Quartale gemittelten Werte genutzt.
Legt man das Jahr 2008 zugrunde, so befanden sich in der GEK 17,3 % der Patienten auf der niedrigsten Stufe 1, 20,6 % auf der Stufe 2 (2a+2b), 34,6 % auf der Stufe 3 und 5,8 % bzw. 14,1 % auf den höchsten Therapiestufen 4 und 5. Wenn man für die Kalkulation nicht nur die Personen zugrunde legt, die pro Quartal (durchschnittlich) Arzneimittel erhalten haben (2008: n= 27.193), sondern auch den Anteil (zur Stufe 1) hinzurechnet, der im Quartal durchschnittlich keine Arzneimittel erhält (2008: n=13.976), vergrößert sich der Stufe 1-Anteil auf 55,1% (8.709+13.976 von 41.169 Asthmatikern) und wäre damit die größte Gruppe. Damit wäre dieser Anteil sogar noch höher als in einer französischen Studie von Liard et al. (2000). Hier wurde die Schweregradverteilung von 4.362 in Facharztpraxen als Asthmatiker identifizierten Patienten im Alter von 16 bis 45 Jahren mit Hilfe von standardisierten Fragebögen und Lungenfunktionsmessungen ermittelt. Auf Basis der Kriterien der GINA-Guideline wurden 40 % der Asthma-Patienten der Stufe 1 zugeordnet, 30 % der Stufe 2 und 13 % der Stufe 3 (Liard et al., 2000). Bacharier et al. nutzten zur Schweregrad-Klassifizierung Symptom- beschreibungen und die Medikation auf der Grundlage einer US- amerikanischen Leitlinie und überprüften die Konsistenz über einen Vergleich mit den gemessenen Lungenfunktionswerten bei Kindern und Jugendlichen im - 152 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Alter von 5 bis 18 Jahren. Die ermittelten Werte korrelierten hierbei nicht mit den beschriebenen Schweregraden, so waren die FEV1-Werte auch bei Patienten mit schwerem persistierenden Asthma weitestgehend normal (Bacharier et al., 2004).
Auch wenn diese Therapiestufen auf unterschiedlichen und in Leitlinien definierten Schweregraden bzw. nunmehr Kontrollgraden fußen, werden diese hiermit nicht gleichzeitig dargestellt. Über Routinedaten, insbesondere Arznei- mittelverordnungsdaten, können sowohl die Schweregradverteilung als auch die Leitlinienadhärenz nur näherungsweise abgeschätzt werden. So ist eine genaue Bewertung der Leitlinienkonformität mit Routinedaten nicht möglich, da klinische Daten zur Identifikation des zu einer bestimmten Zeit vorliegenden Schweregrades bzw. des Grades der Kontrolle notwendig sind. Die Schwere- grade der Erkrankung oder auch der Grad der Krankheitskontrolle basiert auf Symptombeschreibungen und Lungenfunktionswerten, welche in den der Arbeit zugrunde liegenden Daten nicht erfasst sind. Zudem fehlen Angaben zur Prävalenz der verschiedenen Krankheitsstadien. Andersherum lässt sich insbesondere anhand von Arzneimittelverordnungsdaten durch Ableitung von der in Leitlinienempfehlungen dafür vorgesehenen Medikation nicht ermitteln, welcher Schwere- oder Kontrollgrad zu einem bestimmten Zeitpunkt vorliegt. Eine entsprechende Deduktion würde voraussetzen, dass zu jeder Zeit genau an den jeweils aktuellen Schweregrad angepasst leitlinienkonform therapiert wird (Windt et al., 2008). Dies erscheint in höchstem Maße unrealistisch. Zur Identifikation von schweren Verläufen sind Arzneimittel prinzipiell als "weiches" Kriterium einzustufen. Über Routinedaten ist es grundsätzlich nur näherungs- weise möglich, schwere Verlaufsformen, die über klinische Befunde anhand von diagnostischen Kriterien bestimmt wurden, abzubilden. Es ist daher auch mit ambulanten Diagnosedaten nicht realisierbar, schwere von nicht-schweren Verlaufsformen vollständig abzugrenzen, selbst nicht unter Zuhilfenahme von Arzneimittelverordnungsdaten.
Der Bundesverband der Pneumologen forderte in diesem Zusammenhang unlängst, die ICD-Codierung bei Asthma zu modifizieren, und mit einer zusätzlichen Endziffer den Grad der Kontrolle (unkontrolliert, partiell kontrolliert, Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 153 -
kontrolliert) zu verschlüsseln. Dieser Vorschlag ist aus Sicht der Versorgungs- forschung sehr zu begrüßen (BdP, 2009).
Wie sich verschiedene Indikatoren zur Überprüfung einer Therapie auf Leitlinienkonformität eignen, wurde in einer niederländischen Studie von Veninga et al. (2001) untersucht. Ärzte, die sich auf der Grundlage von Verschreibungsindikatoren als nicht-leitlinien-adhärent zeigten, erreichten beim Befragungsteil zur Kompetenz beispielsweise meist hohe Scores. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei Fragebogenerhebungen mit einer Überschätzung in Bezug auf die Leitlinienkonformität der Behandlung zu rechnen ist. Aber auch Verschreibungsindikatoren sind vor ihrem Einsatz in der Versorgungsforschung zunächst zu validieren. Pneumologisch vorgebildete Ärzte orientieren sich häufiger an Asthma-Leitlinien als andere (Lagerlöv et al., 2000).
- 154 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
4.4.2 Über-, Unter- und Fehlversorgung in der Arzneitherapie des Asthma bronchiale
Die Versorgungsqualität ist optimal, wenn sie bedarfsgerecht ist (Scriba, 2006). Dies ist der Fall, wenn objektiver Bedarf, der einer professionell und wissen- schaftlich bestätigten Krankheit entspricht, gedeckt wird. Ein subjektiver Bedarf (Bedürfnis), also ein subjektiver (Patienten-)Wunsch nach Inanspruchnahme einer professionellen Versorgungsleistung, muss hierbei nicht deckungsgleich mit dem objektiven Bedarf sein. Bedarfsgerecht (und keine Rationierung) wäre beispielsweise auch das Nichterbringen einer Leistung bei ausschließlich subjektivem Bedarf. Wie Bedarf und Bedürfnis mit dem Konzept der Über-, Unter- und Fehlversorgung bzw. bedarfsgerechten Versorgung zusammen- hängen, ist in Tabelle 26 dargestellt.
Leistung wird wird nicht wird nicht erbracht Bedarf fachgerecht erbracht fachgerecht erbracht nur objektiver, bedarfsgerechte (latente) kein subjektiver Bedarf Fehlversorgung Versorgung Unterversorgung (latenter Bedarf) subjektiver und bedarfsgerechte Unterversorgung Fehlversorgung objektiver Bedarf Versorgung (ggfs. Fehlversorgung) nur subjektiver, Überversorgung Überversorgung und bedarfsgerechte kein objektiver Bedarf (ggfs. Fehlversorgung) Fehlversorgung Versorgung Tabelle 26: Erläuterung von Unter-, Über- und Fehlversorgung (nach Scriba, 2006) Über-, Unter- und Fehlversorgung stellen „Grenzverletzungen“ der Wirtschaft- lichkeit dar, bei denen Therapieentscheidungen nicht nach dem Bedarf getroffen werden (Glaeske, 2007). Nach Meinung des Sachverständigenrates äußerten sich insbesondere Mängel der ärztlichen Weiter- und Fortbildung in einem Nebeneinander von Über-, Unter- und Fehlversorgung im Rahmen der Asthmatherapie (SVR, 2001). Im Wesentlichen war dies vor etwa 10 Jahren eine Über- und eventuell auch Fehlversorgung bei oralen und inhalativen Beta- 2-Sympathomimetika, Theophyllin-Derivaten, Anticholinergika, oralen Gluco- corticoiden und Cromonen sowie auch Antihistaminika und Mucolytika und eine Unterversorgung mit inhalativen Glucocorticoiden. Im Folgenden sollen diese Feststellungen mit dem Status quo bzw. den eigenen Ergebnissen verglichen werden. Hierzu muss jedoch gesagt werden, dass über Routinedaten sowohl der objektive als auch der subjektive Bedarf nicht adäquat erfasst werden kann. Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 155 -
Somit sind auch nur näherungsweise Aussagen zum Status quo der Versorgung im Hinblick auf die Bedarfsgerechtigkeit möglich.
Beta-2-Sympathomimetika
Auch im Jahr 2008 bilden BA trotz gesunkener Werte in der letzten Dekade nach wie vor die verordnungsstärkste Wirkstoffgruppe (nach DDD) innerhalb der Gruppe der Antiasthmatika und Bronchospasmolytika. Nach kontinuier- lichem Abfall der verordneten DDD in den Jahren zuvor, deutet sich im GKV- Markt seit 2004 eher ein Plateau an (Abbildung 8). In der GKV-Betrachtung sind nicht nur Asthmatiker erfasst, sondern unter anderem auch ein großer Anteil an COPD-Patienten, wenn man die Prävalenzwerte zugrunde legt (Geldmacher et al., 2008). Für beide Erkrankungen gilt allerdings, dass durch eine krankheits- kontrollierende Dauertherapie die Notwendigkeit einer Bedarfstherapie zurück- gedrängt werden kann (Buhl et al., 2006; Bateman et al., 2004; Vogelmeier et al., 2007). Insofern können die vergleichsweise hohen DDD-Werte bei einer gleichzeitigen Unterversorgung mit der Controller-Therapie leichte Hinweise für eine weiterhin bestehende Über- und/ oder Fehlversorgung bei diesen Mitteln sein, wo kurzwirksame BA beispielsweise nicht als Bedarfs- sondern als Dauertherapeutikum eingesetzt werden. Ähnliche Hinweise wurden auch in anderen nationalen (Hasford et al., 2009) wie internationalen Studien (Anis et al., 2001; Lynd et al., 2002) gefunden. Betrachtet man anhand der GEK-Daten nur die Population der Asthmatiker, so ist hier der Anteil der Versicherten mit kurzwirksamen BA (SABA) am größten im Vergleich zu anderen Arzneimittel- gruppen aus dem ATC-Code Bereich R03 (Abbildung 22). Seit dem Jahr 2005 liegt der ICS/LABA-Pro-Kopf-Verbrauch bei den Asthmatikern jedoch über dem leicht zurückgehenden SABA-Verbrauch (66,5 bis 74,3 DDD vs. 58,1 bis 65,3 DDD) (Tabelle 24). Zusammen mit dem Abnahmetrend bei den BA-DDD- Volumina innerhalb der GKV könnte das als Signal für einen Rückgang der Über- und Fehlversorgung gewertet werden.
Durch aktuelle Daten belegt ist jedoch, dass gerade bei den SABA im erhöhten Maße ein asymmetrischer Verbrauch herrscht. Auf 10 % aller Versicherten mit Salbutamol-Verordnung entfielen beispielsweise im Jahr 2008 48 % aller verordneten DDD (Abbildung 26), d. h. ein Großteil der verschriebenen Menge - 156 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten entfällt auf nur wenige Versicherte. In Bezug auf SABA sind die betreffenden Versicherten, entgegen der Erwartung, nicht vermehrt im hohen, sondern in gleichem Maße auch im mittleren Alter (ab etwa 40 Jahren) anzutreffen (Abbildung 28).
BSG-Urteil zu einem Regress nach Berodual®-Überversorgung
Das Bundessozialgericht, hat entschieden, dass gegen einen Arzt ein Regress zu Recht festgesetzt wurde, weil er dem Patienten dauerhaft ein Arzneimittel über der empfohlenen Höchstdosierung verordnete und damit der Arzneimittelzulassung nicht mehr gedeckt war (Urteil vom 27.06.2007, Az.: B 6 KA 44/06 R). Die klagende Gemeinschaftspraxis hatte einem Patienten innerhalb von drei Quartalen insgesamt 1140 ml des Dosieraerosols Berodual® (Fenoterol plus Ipratropium) verordnet. Der Beschwerdeausschuss bewertete das Verordnungsvolumen als unwirtschaftlich und setzte entsprechend einen Regress von 1.407 Euro fest. Die Entscheidung wurde damit begründet, dass nach Auskunft des Herstellers von mehr als 12 Hüben je Tag kein zusätzlicher therapeutischer Nutzen mehr zu erwarten sei. Vielmehr könne eine Überdosierung zu erheblichen Nebenwirkungen und auch zu Gesundheitsschäden führen. Unter Berücksichtigung einer gewissen Zahl von Fehlgebräuchen habe der Ausschuss 16 Hübe je Tag akzeptiert, was einer Menge von ca. 225 ml Berodual entspreche. Die dagegen erhobene Klage der Ärzte blieb in allen Instanzen erfolglos. Die Bewertung, dass - unter Berücksichtigung einer gewissen Zahl von Fehlgebräuchen - 16 Hübe je Tag akzeptiert werden könnten, die darüber hinaus gehende Verordnungsmenge aber unwirtschaftlich und deshalb in Regress zu nehmen sei, ist nach Ansicht des BSG nicht zu beanstanden (N.N., 2007).
Theophyllin
In der GKV sank das Verordnungsvolumen von 383 Millionen DDD/Jahr (1996) auf 156 Millionen (2008) (Abbildung 8). Ebenso verringerte sich der Pro-Kopf- Verbrauch in der GEK bei den als Asthmatiker klassifizierten Versicherten von 43,7 DDD (2004) auf 25,0 DDD (2007), wobei im Jahr 2008 wieder ein höherer Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 157 -
Wert zu verzeichnen war (Tabelle 24). Im Jahr 2008 hatten etwa 10 % der GEK-Asthmatiker ein Theophyllin-Präparat verordnet bekommen. In der Studie von Lagerlöv et al. (2000) erhielten knapp 17 % der deutschen Asthmapatienten Theophyllin, aber schon damals lediglich etwa 4 % der niederländischen, norwegischen und schwedischen Asthmapatienten. Hierzulande ist die Theophyllinbehandlung, obwohl von den Leitlinien nicht mehr als Mittel der ersten Wahl empfohlen (NVL, 2009; Buhl et al., 2006), offenbar immer noch stärker „verwurzelt“ als anderswo. Aus diesen historischen Gründen, Theophyllin ist das erste heute noch verwendete Antiasthmatikum, sind es möglicherweise vermehrt die Älteren, die Xanthin-Derivate verordnet bekommen (Abbildung 27). Gerade dies ist bedenklich vor dem Hintergrund der kardiovaskulären UAW und des Wechselwirkungspotenzials von Theophyllin auf der einen Seite und der häufigen Multimorbidität und daraus oft resultierender Polypharmazie älterer Menschen auf der anderen Seite. Dazu kommt möglicherweise eine Vernachlässigung der Theophyllin-Serumspiegel- bestimmungen. Nach den Ergebnissen einer britischen Untersuchung wurde in 76 % der Fälle zu Beginn keine entsprechende Analyse durchgeführt, und bei knapp der Hälfte (48 %) nicht einmal im Rahmen einer Langzeittherapie (Johnston & Jenkinson, 1995). Insgesamt spielen die Theophyllin-Präparate heutzutage im GKV-Bereich jedoch bei Weitem nicht mehr die Rolle wie früher.
Inhalative Glucocorticoide
Während die Theophyllin-Verordnungszahlen seit Jahren kontinuierlich sinken, steigt die verschriebene Menge an ICS ungefähr in gleicher Weise an (Abbildung 8). Seit 2002 liegt das (DDD-)Verordnungsvolumen der inhalativen Glucocorticoide über dem der Theophylline. In dieser Betrachtungsweise sind jedoch auch die ICS/LABA-Fixkombinationen mit eingeschlossen. In der GEK ist die Zahl der Asthmatiker mit Verordnungen von ICS/LABA-Kombinationen seit 2005 in jedem Jahr größer als die der ICS-Monopräparate-Nutzer (Abbildung 22). Die mittlere Verordnungsmenge je Asthmatiker betrug im Jahr 2008 74,3 DDD bei ICS/LABA, bei ICS-Monopräparaten hingegen nur 44,7 DDD (Tabelle 24). Die ICS/LABA-Therapiestufe 3 ist mit 28,1 % (2004) bis 34,6 % (2008) die am stärksten mit Asthmatikern besetzte Stufe (Abbildung 24). In der Gesamtbetrachtung scheint zwar die noch vor 10 Jahren konstatierte - 158 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Unterversorgung mit ICS (SVR, 2001) abgenommen zu haben, es erscheint jedoch ein wenig fragwürdig, dass dies im Wesentlichen einem Anstieg der ICS/LABA-Verordnungsmenge zuzuschreiben ist. Entgegen der Empfehlungen wurde im Jahr 2008 bei 20 % der als inzident klassifizierten Asthmatiker die Therapie mit ICS/LABA-Fixkombinationen begonnen (Tabelle 21). Es kann evtl. von einer Fehlversorgung gesprochen werden. Dies wird in der Fachwelt aber zum Teil anders gesehen (Buhl, 2009; Barnes, 2007; Bateman et al., 2004). Befürworter solcher Fixkombinationen führen als Vorteile auf: Eine bessere Wirksamkeit der fixen Kombination, eine Sicherstellung der ICS-Basistherapie und insgesamt eine bessere Adhärenz durch Therapievereinfachung (Buhl, 2009). Ein Zusatznutzen der fixen gegenüber der freien Kombination hinsichtlich patientenrelevanter Studienendpunkte bei Asthma ist jedoch nicht belegt (IQWiG, 2007; IQWiG, 2008b). Auch wenn es Hinweise für eine bessere Therapieadhärenz gibt (Rosenhall et al., 2003; Marceau et al., 2006), ist nicht adäquat belegt, dass hierdurch gleichzeitig ein relevanter Zusatznutzen erreicht wird. Das Argument der Basistherapie-Sicherstellung ist insbesondere vor dem Hintergrund der Sicherheitsdiskussion um LABA kritisch zu hinterfragen (FDA, 2010; Salpeter et al., 2006; Joos et al., 2008). Es ist nach wie vor nicht klar, ob LABA in Begleitung einer ICS-Therapie nicht ähnlich risikobehaftet sind, wie LABA allein (Chowdhury & Dal Pan, 2010). Eher fragwürdig ist das SMART- Konzept, nach dem die Budesonid/Formoterol-Fixkombination nicht nur als Regel-, sondern auch als Bedarfstherapeutikum eingesetzt werden kann bzw. dafür zugelassen ist. Zwar ist hierdurch eine komplette Asthmatherapie mit nur einem Inhalator möglich, aus folgenden Gründen ist dieses Anwendungsprinzip jedoch nach Autorenmeinung abzulehnen:
1) Das Risiko für unerwünschte Arzneimittelmittelwirkungen ist nach der Studienlage unklar, bei intensivem Einsatz als „on-demand“- Therapeutikum wird dieses aber aufgrund der Wirkstoff-Akkumulation wahrscheinlich zunehmen.
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 159 -
2) Die klare und unter EbM-Gesichtspunkten auch sinnvolle Trennung zwischen der Dauermedikation mit inhalativen Glucocorticoiden in einer möglichst niedrigen effektiven Dosierung („so viel wie nötig, so wenig wie möglich“) auf der einen Seite und der Akutmedikation mit kurzwirksamen Betasympathomimetika auf der anderen Seite ist bei diesem Konzept aufgehoben.
Die Patientenwunschverordnung spielt in der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten sicherlich eine gewisse Rolle. Im Kontext einer ICS- Unterversorgung ist vor allem auch die „Cortison-Angst“ zu diskutieren. Betrachtet man die Ergebnisse einiger Interviewstudien, kann davon ausgegangen werden, dass es sich hierbei um ein weiterhin recht verbreitetes Phänomen handelt (Deuchert et al., 1994; Burrichter et al., 2006). Auch bei manchen Ärzten gibt es wahrscheinlich immer noch unberechtigte Vorbehalte gegenüber Glucocorticoiden (Deuchert et al., 1996). Auf der anderen Seite konnten auch Hinweise gefunden werden, dass Ärzte die tatsächlich bei den Patienten vorhandene Abneigung gegenüber einer ICS-Therapie überschätzen (Gillissen & Lecheler, 2003).
In einer niederländischen Studie zeigten sich kürzlich interessanterweise Hinweise auf eine Fehlversorgung mit ICS. 43 % (n=505) von 1.171 ICS- Nutzern hatten keine klare Indikationsstellung für eine ICS-Verordnung. Es stellte sich im Endergebnis heraus, dass bei 11 % tatsächlich keine ent- sprechende Indikation vorlag (Lucas et al., 2008).
Weitere Arzneimittel
Etwa 20 % der Asthmatiker in der GEK erhielten in der letzten Jahren orale bzw. systemische Glucocorticoide (OCS) (Abbildung 22). Im Jahr 2008 befanden sich durchschnittlich 14,1 % der medikamentös behandelten Asthmatiker pro Quartal auf der Therapiestufe 5 (OCS-Stufe) (Abbildung 24). Mit zunehmendem Alter erhöhte sich der Anteil dieser Stufe (Abbildung 25). Möglicherweise werden diese Präparate in der Praxis zu häufig und zu lange im Rahmen der Asthma-Therapie eingesetzt. Es lassen sich in diesem Fall jedoch keine Aussagen darüber treffen, ob eine Über- oder Fehlversorgung besteht. Neben den bereits diskutierten Limitationen von Routinedatenanalysen liegt - 160 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten dies insbesondere daran, dass OCS auch für andere Erkrankungen als Asthma verordnet werden.
Systemische Beta-2-Agonisten wurden im Beobachtungszeitraum 2004 bis 2008 kontinuierlich weniger verordnet, 2008 waren es nur noch 2 % der als Asthmatiker klassifizierten Versicherten, die solche Präparate verordnet bekamen (einschließlich Kinder) (Abbildung 22). Aufgrund der unsicheren Wirksamkeit und eines erhöhten UAW-Potenzials werden diese in Leitlinien nicht empfohlen (NVL, 2009; Buhl et al., 2006). Außerdem können Dosieraerosole, über Inhalationshilfen (Spacer) appliziert, in ihrem Einsatz auch bei Säuglingen und Kleinkindern erfolgreich sein, wenn die Patienten die Atmung über das Mundstück oder die weiche Gesichtsmaske des Spacers tolerieren (Berdel, 2007).
Auch die Zahl der Anwender von Cromoglicinsäure-Monopräparaten ist über die Jahre stark gesunken und lag im Jahr 2008 deutlich unter 1 % (Abbildung 22). Diese Präparate sind jedoch nicht verschreibungspflichtig und für Erwachsene auch nicht zu Lasten der GKV verordnungsfähig. Bei der Cromoglicinsäure/ Reproterol-Fixkombination (DNCG/BA) handelt es sich jedoch um verschreibungspflichtige Arzneimittel. Hier liegen die Zahlen entsprechend höher, wobei die Zahl der Versicherten ebenso abnahm und im Jahr 2008 bei ca. 6 % lag (Tabelle 22).
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 161 -
4.4.3 Einfluss von Rabattverträgen auf die Antiasthmatika- Langzeitmedikation
Hintergrund und Ziel
Mit dem zum 1. April 2007 in Kraft getretenen GKV-Wettbewerbsstärkungs- gesetz (GKV-WSG) wurde der Weg entscheidend dafür geebnet, dass Krankenkassen mit pharmazeutischen Herstellern Rabattverträge wirksam abschließen können1 . Ein wesentliches Ziel dieses Rabattvertragssystems ist es, die Kostensteigerung im Arzneimittelsektor abzumildern. Die Apotheken wurden gesetzlich verpflichtet, bei Rezeptbelieferung bevorzugt wirkstoff- gleiche Medikamente von den jeweiligen Rabattpartnern der Krankenkasse abzugeben. Dies ist nur dann nicht erforderlich, wenn kein Rabattvertrag vorliegt, der Hersteller lieferunfähig ist, der Apotheker „pharmazeutische Bedenken“ geltend macht oder der Vertragsarzt eine Substitution durch ein Kreuz im Feld „aut idem“2 auf dem Kassenrezept ausgeschlossen hat.
1 Die Industrie wurde erstmalig mit dem Inkrafttreten des Beitragssatzsicherungsgesetzes (BSSichG) zum 1. Januar 2003 verpflichtet, einen Kollektivrabatt in Form von Abschlägen auf Arzneimittel zu leisten, die zu Lasten der GKV abgegeben wurden. Arzneimittel aus einer Festbetragsgruppe nach § 35 bzw. § 35a SGB V sind von dieser Regelung nicht betroffen. Die Apotheken führen die Abschläge in Höhe von sechs Prozent des Herstellerabgabepreises an die Krankenkassen ab und bekommen den Betrag nachträglich vom Hersteller erstattet. Seit 2003 können Krankenkassen nach § 130a Abs. 8 SGB V mit Herstellern auch kassen- spezifische Rabattverträge abschließen. Die bis dato bestehenden Regelungen wurden mit Inkrafttreten des Gesetzes zur Verbesserung der Wirtschaftlichkeit der Arzneimittel- versorgung (AVWG, 1. Mai 2006) dahingehend erweitert, dass auch Leistungserbringer wie Ärztinnen und Ärzte beteiligt werden konnten. Ohne eine gezielte Förderung zur Verordnung und Abgabe rabattierter Präparate hatten die Krankenkassen jedoch kaum Einfluss auf die Absatzmenge. 2 Der Zusatz „aut idem“ (lat., „oder gleiches“) diente auf einem Verordnungsblatt ursprünglich dem Zweck (bis 2002), Patienten rasch mit Arzneimitteln versorgen zu können, auch wenn das namentlich auf dem Rezept verordnete Arzneimittel in der Apotheke nicht vorrätig war. Die Apotheker waren nur dann zur Abgabe eines (preisgünstigeren) wirkstoffgleichen Medikaments berechtigt, wenn eine Aut-idem-Substitution zuvor vom Arzt ausdrücklich erlaubt worden war, durch ein Kreuz im dafür vorgesehenen Feld auf dem Kassenrezept. Mit Inkrafttreten des Arzneimittelausgaben-Begrenzungsgesetzes (AABG) am 23.02.2002 wurde die neue Aut-Idem- Regelung eingeführt und damit das bis dato bestehende Ausnahme-Regel-Verhältnis bei der Substitution umgekehrt. Seit dem ist die Apotheke gemäß §129 des 5.Sozialgesetzbuch (SGB V) nach Maßgabe des Rahmenvertrags immer zur Auswahl eines preisgünstigen Arzneimittels verpflichtet, wenn der Arzt das Arzneimittel unter der Wirkstoffbezeichnung verordnet hat. Bei namentlicher Verordnung kann darüber hinaus auch dieses abgegeben werden. Um nicht bundesweit neue Rezeptformulare drucken zu müssen, wurde die Bedeutung des „Aut idem- Kästchens“ auf dem Verordnungsblatt Muster 16 per Gesetz geändert. Erst wenn der Arzt das Aut-idem-Feld an- oder besser gesagt ausgekreuzt hatte, war es dem Apotheker nicht mehr gestattet, zu substituieren. Das Ziel der Aut-idem-Regelung bildet eine vermehrte Abgabe von möglichst kostengünstigen Präparaten innerhalb einer Gruppe von Arzneimitteln mit identischen Wirkstoffen (SVR, 2005). - 162 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Mit dem, zum 1. April 2008 in Kraft getretenen neuen Rahmenvertrag über die Arzneimittelversorgung nach § 129 Abs.2 SGB V wurde die Arzneimittelauswahl auch auf Bereiche erweitert, in denen der G-BA keine Hinweise zur Austausch- barkeit von Darreichungsformen1 im Sinne der aut-idem-Regelung gegeben hat (Pharmatrix, 2008). Dies ist beispielsweise beim inhalativen Glucocorticoid Beclometason der Fall. Die GEK schloss bereits zum 1. Juni 2007 wirksame Rabattverträge mit den Pharmazeutischen Unternehmen CT-Arzneimittel GmbH und ratiopharm GmbH ab, welche auch seit Längerem Beclometason-Generika im Arzneimittel-Portfolio besaßen. Der Apotheker musste im Falle von Beclo- metason vor dem 1. April 2008 jedoch nicht gegen entsprechende Rabatt- vertrags-Präparate substituieren, da der alte Rahmenvertrag dies nicht zwingend vorsah. Erst mit Wirksamkeit der neuen Rahmenvertragsregelung änderte sich die Situation, so dass Apotheken nun auch im Falle einer Beclometason-Verordnung verpflichtet waren, unter den oben beschriebenen Voraussetzungen ein passendes Rabattarzneimittel auswählen.
Die Rabattvertragslandschaft mit einer Vielzahl von Verträgen und relativ kurzen Vertragslaufzeiten (meist zwei Jahre) bedeutet für die Versicherten mit Dauermedikation möglicherweise häufige Präparatewechsel. Über die Aus- wirkungen der Rabattvertragsregelung, speziell aus Versichertenperspektive, ist relativ wenig bekannt (Hoffmann et al., 2009a). Nach den Ergebnissen einer Versichertenbefragung für den Gesundheitsmonitor der Bertelsmann Stiftung war jeder zweite Patient (52 %) mit einem entsprechenden Wechsel im Rahmen einer Dauermedikation verunsichert (Pfannkuche et al., 2008a). Im Folgenden soll untersucht werden, welchen Einfluss Rabattverträge auf die medikamentöse Versorgung von Patienten mit chronischen Atemwegs- erkrankungen ausüben und wie häufig ein möglicherweise rabattvertrags- bedingter Präparateaustausch stattfand.
Während in vielen anderen Fällen ein Präparatewechsel klinisch nicht relevant ist, kann im Bereich der inhalativen Asthmatherapie die Änderung des Inhalationssystems nicht nur eine Verunsicherung des Patienten sondern auch
1 Die Hinweise zur Austauschbarkeit von Darreichungsformen (aut idem) gemäß § 129 Abs. 1a SGB V finden sich in der Anlage VII der Arzneimittel-Richtlinie (http://www.g- ba.de/downloads/83-691-4/AM-RL-7-Aut-idem-2009-04-01.pdf , letzter Zugriff: 28.03.2010) Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 163 -
eine Fehlanwendung nach sich ziehen, wenn keine adäquate Instruktion durch qualifiziertes medizinisches Fachpersonal erfolgt. Exemplarisch wird die Langzeitmedikation mit dem oben erwähnten ICS-Arzneistoff Beclometason untersucht. Beclometason-haltige Präparate werden von vielen Herstellern vermarktet und in verschiedenen Inhalationssystemen angeboten. Die GEK– Rabattvertragspartner CT und ratiopharm bieten inhalative Arzneimittel mit diesem Wirkstoff ausschließlich in Form von Dosieraerosolen an.
Methodisches Vorgehen
Aus den GEK-Verordnungsdaten wurden Versicherte selektiert, die in mindestens zwei Quartalen der Jahre 2007 und 2008 das inhalative Glucocorticoid Beclometason (ATC-Code R03BA01) verordnet bekamen. Zudem musste im Jahr 2006 mindestens einmal eine entsprechende Arzneimittelverordnung vorliegen, damit die Ergebnisse nicht durch Personen verzerrt werden, die ihre Therapie erst in der zweiten Hälfte des Jahres 2007 beginnen und bei denen es folglich auch erst später zu Präparatewechseln kommt. Die Versicherten (Wechsler und Nicht-Wechsler) wurden hinsichtlich ihrer Basisdaten (Alter, Geschlecht, Region) beschrieben. Bezugsjahr (z.B. für die Altersberechnung) war hierbei das Jahr 2006. Diagnosen fanden keine Berücksichtigung, da für diese Fragestellung nicht relevant ist, ob es sich beispielsweise um Asthma- oder COPD-Patienten handelt. Als Präparate- wechsel im Behandlungsverlauf eines Versicherten wurde die Verordnung eines Arzneimittels definiert, das zwar im Vergleich zur vorherigen Verordnung (seit dem 1. Januar 2007) denselben ATC-Code, aber einen anderen Kurznamen nach dem ABDA-Artikelstamm aufweist. Dies wäre beispielsweise der Fall, wenn anstelle des zuvor verordneten Sanasthmax® oder Beclometason- ratiopharm nun Beclometason-CT verordnet wird. Verordnungen unterschiedlicher Präparate an demselben Datum wurden nicht als Wechsel klassifiziert. Unter einem Kurznamen können sich verschiedene Inhalationssysteme verbergen, so befinden sich z.B. von Junik® sowohl Dosieraerosole als auch atemzuggetriggerte Autohaler auf dem Markt. Ob die Rezepte von demselben Arzt stammen oder von einem Anderen, wurde nicht näher untersucht, da der Arzt bei fehlendem aut-idem-Kreuz (seit dem 1. April 2008) ohnehin keinen Einfluss mehr auf die Präparateauswahl hat. - 164 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Ergebnisse
1.174 Versicherte wurden identifiziert, die in den Jahren 2007 und 2008 jeweils in mindestens zwei Quartalen ein Beclometason-Präparat verschrieben bekamen und für die auch im Jahr 2006 mindestens einmal eine solche Arzneimittelverordnung vorlag. Von diesen Versicherten erhielten im Zeitraum Januar 2007 bis einschließlich Dezember 2008 45,3 % (n=532) nur Beclo- metason-Präparate genau eines Herstellers, während bei 54,7 % (n=642) ein Wechsel zwischen Arzneimitteln verschiedener Anbieter stattfand. Bei diesen Versicherten kam es im Beobachtungszeitraum insgesamt 1.162mal zu einem Austausch. Bezogen auf die Gesamtzahl der identifizierten Versicherten entspricht dies einer Zahl von einem Präparatewechsel je Patient innerhalb von zwei Jahren. Die Wechsler können als durchschnittlich etwas älter beschrieben werden (50,7 Jahre vs. 47,8 Jahre) und der Anteil Versicherter ist in den alten Bundesländern größer im Vergleich zu den Nicht-Wechslern (88,2 % vs. 82,1 %) (Tabelle 27). Die Verteilung dieser Wechsel über die Zeit ist in Abbildung 30 dargestellt. Im Jahr 2008 wurde in jedem Monat häufiger ausgetauscht, als in den Monaten des Jahres 2007. Für den April 2008 konnten mit Abstand die meisten Wechsel verzeichnet werden (n=129). Aber auch in den Folgemonaten konnten mehr gezählt werden, als vor dem April.
Die rabattierten Arzneimittel von ratiopharm (n=537, 46,2 %) und CT (n=246, 21,2 %) waren die Präparate, zu denen am häufigsten gewechselt wurde (Tabelle 28). Allerdings wurde Beclometason-ratiopharm auch am zweithäufigsten nach Ventolair® gegen ein Präparat eines anderen Herstellers ausgetauscht (n=266, 22,9 %). Die Wechsel Beclometason-ratiopharm für Ventolair® (n=181, 15,6 %) sowie Beclometason-ratiopharm für Junik® (n=163, 14,0 %) kamen am meisten vor (Tabelle 29).
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 165 -
Nicht Wechsler Wechsler Gesamt Charakteristika (n=532) (n=642) (n=1.174) Alter zum Zeitpunkt der 1. VO 47,8 ± 22,8 50,7 ± 20,8 49,4 ± 21,8 [Jahre] (±Standardabweichung) Altersgruppen (%) Kinder & Jugendliche (0 <18) 97 (18,2) 77 (12,0) 174 (14,8) Erwachsene (18 <65) 291 (54,7) 375 (58,4) 666 (56,7) Ältere (>=65) 144 (27,1) 190 (29,6) 334 (28,5) Geschlecht (%) Männlich 281 (52,8) 347 (54,1) 628 (53,5) Weiblich 251 (47,2) 295 (45,9) 546 (46,5) Region (%) Alte Bundesländer 437 (82,1) 566 (88,2) 1.003 (85,4) Neue Bundesländer & Berlin 95 (17,9) 76 (11,8) 171 (14,6) Tabelle 27: Basisdaten der Wechsler im Vergleich zu Nicht-Wechslern
160 139 140
120 97 100 93 87 91 82 76 79 80 70 62 60 52 47 39 40 33 35 31 21 21 25 23 25 16 20 20 15
0 Jul 08 Jul 07 Jan 08 Jan 07 Jun 08 Jun 07 Okt 08 Apr 08 Okt 07 Apr 07 Sep 08 Feb 08 Sep 07 Feb 07 Dez 08 Dez 07 Mai 08 Mai 07 Aug 08 Aug 07 Mrz 08 Mrz 07 Nov 08 Nov 07
Abbildung 30: Anzahl Präparatewechsel in der Beclometason-Langzeitbehandlung von Versicherten nach Monaten (N=1.162) (2007-2008)
- 166 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Präparate (Kurznamen) zu Präparate (Kurznamen) von n Anteil n Anteil denen gewechselt wurde denen weggewechselt wurde Beclometason ratiopharm 537 46,2% Ventolair 284 24,4% Beclometason CT 246 21,2% Beclometason ratiopharm 266 22,9% Junik 147 12,7% Junik 265 22,8% Ventolair 131 11,3% Beclometason CT 131 11,3% Sanasthmax 44 3,8% Sanasthmax 91 7,8% Aerobec 19 1,6% Aerobec 38 3,3% Beclohexal 12 1,0% Becloturmant 27 2,3% Beclomet Easyhaler 7 0,6% Bronchocort 21 1,8% Bronchocort 7 0,6% Beclohexal 18 1,5% Beclobreathe Sandoz 6 0,5% Beclobreathe Sandoz 10 0,9% Sanasthmyl 3 0,3% Beclomet Easyhaler 5 0,4% Becloturmant 2 0,2% Sanasthmyl 5 0,4% Cyclocaps Beclometason 1 0,1% Cyclocaps Beclometason 1 0,1% Gesamt 1.162 100,0% Gesamt 1.162 100,0% Tabelle 28: Beclometason-Präparate (Kurznamen), zu denen hin- und von denen weggewechselt wurde (2007-2008)
Präparatewechsel (Alt Neu) n Anteil
Ventolair Beclometason ratiopharm 181 15,6% Junik Beclometason ratiopharm 163 14,0% Beclometason ratiopharm Beclometason CT 96 8,3% Beclometason ratiopharm Junik 73 6,3% Sanasthmax Beclometason ratiopharm 72 6,2% Ventolair Beclometason CT 65 5,6% Beclometason CT Beclometason ratiopharm 64 5,5% Beclometason ratiopharm Ventolair 62 5,3% Junik Beclometason CT 60 5,2% Beclometason CT Ventolair 31 2,7% Sonstige 295 25,4% Gesamt 1.162 100,0%
Tabelle 29: Beschreibung und Anteil der Beclometason-Präparatewechsel (2007-2008)
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 167 -
Seit der Wirksamkeit der Rabattverträge zwischen der GEK und den Generika- Herstellern ratiopharm und CT konnten in der Langzeitmedikation durchgehend mehr Wechsel zu den Präparaten dieser Hersteller verzeichnet werden, als Tauschvorgänge gegen andere Produkte (Abbildung 31). Erst im April 2008, dem Monat in dem der neue Rahmenvertrag über die Arzneimittelversorgung gültig wurde, sowie auch danach, war ein deutlicher Effekt der Rabatt- vereinbarungen auf das Verordnungsgeschehen feststellbar. Im August 2008 standen dann bemerkenswerterweise 68 Wechseln zu Beclometason- ratiopharm auch 62 Wechsel gegenüber, bei denen von diesem Generikum weggewechselt wurde. In keinem anderen Monat wurde so oft von diesem Rabattarzneimittel zu einem anderen Arzneimittel gewechselt.
Jan 07 Feb 07 Mrz 07 Apr 07 Mai 07 Jun 07 1.6.07: Rabattverträge mit CT und Jul 07 ratiopharm werden wirksam Aug 07 Sep 07 Okt 07 Nov 07 Dez 07 Jan 08 Feb 08 Mrz 08 Apr 08 1.4.08: Neuer Rahmenvertrag Mai 08 tritt in Kraft Jun 08 Jul 08 Aug 08 Sep 08 Okt 08 Nov 08 Dez 08
125 100 75 50 25 0 25 50 75 100 125
Abbildung 31: Wechsel hin zu Beclometason-Rabattvertragsarzneimitteln (blau) und von Rabattvertragsarzneimitteln weg (rot) nach Monaten (2007-2008)
- 168 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Diskussion
Erwartungsgemäß änderte sich mit der Einführung der Rabattverträge zum 1. April 2007 und der Wirksamkeit der Rabattvereinbarungen zwischen der GEK und den Beclometason-Generikaproduzenten CT sowie ratiopharm zum 1. Juni 2007 zunächst nichts. Der G-BA hat für diesen Wirkstoff keinen Hinweis zu Austauschbarkeit der Darreichungsform abgegeben. Laut dem alten Rahmen- vertrag bestand deshalb bis zum April 2008 keine Verpflichtung zur Abgabe von Rabattvertragsarzneimitteln. Mit Inkrafttreten des neuen Rahmenvertrags über die Arzneimittelversorgung und der damit einhergehenden Ausweitung der Arzneimittelauswahl zeigte sich jedoch ein starker Effekt. Die Zahl der Präparatewechsel nahm deutlich zu. Aller Wahrscheinlichkeit nach ist hierfür die Bedienung der Rabattverträge durch den Apotheker gemäß Rahmenvertrag verantwortlich. In den folgenden Monaten erhöhte sich allerdings auch die Zahl der Wechsel von rabattierten Arzneimitteln zu Nicht-Rabattierten. Dies ist eventuell als Reaktion der Ärzte auf die veränderte Situation zu werten. Möglicherweise kamen Patienten mit dem neuen Präparat nicht zurecht, so dass der Arzt in der Folgezeit den rabattvertragsbedingten Austausch vermehrt durch Auskreuzen des aut-idem-Feldes verhinderte. Hier wären weitere Studien nötig, unter Zuhilfenahme von Rezeptsichtungen, um abzuklären, wie sich die Zahl der aut-idem-Ausschlüsse in diesem Bereich veränderte. Dass im Zuge der Etablierung von Rabattverträgen der aut-idem-Austausch durch den Arzt zunehmend ausgeschlossen wurde, zeigte sich bereits in einer anderen Untersuchung mit Routinedaten der GEK (Hoffmann et al., 2009b)
Um die Komplexität in Grenzen zu halten, wurde ein unterschiedlicher Arzneimittel-Kurzname und nicht die Pharmazentralnummer oder ein unterschiedliches Inhalationssystem als Wechsel innerhalb des Verlaufs definiert. Daher ist es möglich, dass der Austausch eines Dosieraerosols gegen ein anderes Dosieraerosol auch als Präparatewechsel gewertet wurde. Aufgrund möglicherweise bestehender galenischer Unterschiede innerhalb der gleichen Gruppe, kann ein solcher Tausch für den Patienten jedoch ebenfalls problematisch sein (Voshaar, 2008). Zumindest kann beim Patienten eine Verunsicherung auftreten, wenn ihm ein Arzneimittel eines anderen Herstellers ausgehändigt wird und keine ausreichende Kommunikation erfolgt. Eine Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 169 -
Gefährdung der Therapieadhärenz ist möglich. Andersherum wird ein Wechsel von einem Dosieraerosol auf einen Autohaler (Beispiel: Junik®) innerhalb dieser Untersuchung nicht erfasst, wenn der gleiche Kurzname vorliegt. Ein solcher Präparatetausch wäre jedoch nicht durch Rabattverträge bedingt und im Normalfall ärztlich gesteuert. Aus den genannten Gründen wird die Erfassung der Präparatewechsel über Kurznamen als geeignet erachtet, um die Auswirkungen von Rabattverträgen auf die Langzeitmedikation mit inhalativen Glucocorticoiden zu analysieren.
Nach der Gemeinsamen Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP), des Verbands pneumologischer Kliniken (VPK) und dem Berufsverband der Pneumologen (BdP) sollte die Auswahl des Inhalationssystems eindeutig ärztliche Aufgabe bleiben und nicht delegiert werden. Begründet wurde dies damit, dass der Austausch von Inhalationssystemen ohne erneute Einweisung und Schulung zu unkontrollier- baren Therapieeffekten mit Über- und Unterdosierungen, verschlechterter Therapietreue, einer risikohaften Patientengefährdung sowie letztlich auch zu ökonomischen Nachteilen führt. Außerdem widerspricht ein solcher Wechsel den Empfehlungen der ausgewiesenen nationalen und internationalen Fach- gesellschaften, sowie auch den DMP-Inhalten und -Zielen bei Asthma und COPD (Voshaar, 2008). Diese Forderung findet sich in der neuen Nationalen VersorgungsLeitlinie wider. In dem Bewusstsein der möglichen Probleme beim Austausch von Inhalatoren sollen nach den dortigen Empfehlungen sowohl Ärzte als auch Apotheker von ihren Möglichkeiten Gebrauch machen (Ausschluss von „aut idem“ durch Auskreuzen des entsprechenden Kästchens auf dem Rezeptblatt durch den verordnenden Arzt bzw. Anmelden pharmazeutischer Bedenken und deren Dokumentation durch den abgebenden Apotheker), um im Sinne der Patienten Therapieerfolg und Arzneimittel- sicherheit zu gewährleisten. In der Apotheke soll ein Austausch eines Inhalationssystems mit abweichender Inhalationstechnik nur nach ärztlicher Rücksprache erfolgen (NVL, 2009).
Für Versicherte der GEK ist die Rabattvertragssituation finanziell insofern nicht von Nachteil, als dass die Rabattpartner CT und ratiopharm derzeit die einzigen - 170 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten von der Zuzahlung befreiten1 Beclometason-Präparate im Markt haben. Würde keine Rabattvereinbarung mit diesen, sondern anderen Herstellern bestehen, müssten Versicherte die vorher solche zuzahlungsbefreiten Arzneimittel anwendeten, rabattvertragsbedingt auf Präparate umsteigen, für die sie dann noch eine Zuzahlung zu leisten hätten. In der Gruppe „Beclometason 0,1 mg, 400 Hub“ ist beispielsweise das Präparat von ratiopharm als einziges zuzahlungsbefreit und viele Krankenkassen hatten zumindest zeitweise keine Rabattverträge für dieses Arzneimittel abgeschlossen (Hoffmann et al., 2009a).
Insgesamt mangelt es an Daten, die belegen könnten, dass die in Rabatt- verträge gesetzten Erwartungen, nämlich Arzneimittelkosten zu sparen, erfüllt werden. Einsparungen sind erst dann möglich, wenn im Vergleich zum günstigsten verfügbaren Präparat innerhalb der jeweiligen Gruppe weniger ausgegeben wird. In der Praxis ist es jedoch möglich, dass der Apotheker bei der Wahl zwischen mehreren Rabattarzneimitteln ein für die Kasse relativ teures Präparat auswählt. Unter diesen Bedingungen wären mit Rabatt- vereinbarungen nach einer Modellierung von Pfannkuche et al. (2008b) weitere Einsparungen im Vergleich zur aut-idem-Regelung nur dann möglich, wenn mindestens ein 30 %iger Rabatt auf den Herstellerabgabepreis gewährt werden würde.
Unabhängig von den finanziellen Aspekten aus Krankenkassenperspektive und den Konsequenzen für Ärzte und Apotheker, sind immer auch die Aus- wirkungen des Rabattvertragssystems für Patienten zu diskutieren. Hier fehlen leider belastbare Daten zu den Themen Therapieadhärenz und Anwendungs- problemen aus Primärerhebungen im Längsschnittdesign. Die vorliegende Analyse geht in die Richtung, stellt jedoch keine Primärerhebung dar. Speziell patientenrelevante Punkte können nicht umfassend abgebildet werden.
Die Arzneimittelversorgung in der GKV wird durch ein komplexes Regulierungssystem beeinflusst, dem sukzessive neue Instrumente hinzugefügt wurden (Cassel, 2008). In aller Regel werden solche gesundheitspoltischen
1 § 31 Absatz 3 Satz 4 SGB V: Der Spitzenverband Bund der Krankenkassen (jetzt: GKV- Spitzenverband) kann durch Beschluss nach § 213 Abs. 2 Arzneimittel, deren Apotheken- einkaufspreis einschließlich Mehrwertsteuer mindestens um 30 vom Hundert niedriger als der jeweils gültige Festbetrag ist, der diesem Preis zugrunde liegt, von der Zuzahlung freistellen, wenn hieraus Einsparungen zu erwarten sind. Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 171 -
Eingriffe ohne empirische Evidenz implementiert und später auch nicht ausreichend evaluiert (Busse, 2009). Dies gilt letztlich auch für die Rabatt- vertragsregelung. Wille et al. (2009) wiesen in einem Gutachten für den Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.V. (vfa) auf zahlreiche Inter- dependenzen mit anderen Regulierungsinstrumenten (z.B. Festbetragssystem) und gegenseitige Abschwächungen hin. Es ist daher zu fordern, dass sämtliche im GKV-System bestehende sowie neu zu implementierende Steuerungs- instrumente auf ihren Nutzen und Schaden hin überprüft werden. Nur diejenigen, die sich auch im Zusammenwirken mit anderen Instrumenten als geeignet erweisen, sollten im System verbleiben.
- 172 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
4.4.4 Betablocker und Asthma bronchiale1
Hintergrund und Ziel
Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, kurz Betablocker, werden in der medika- mentösen Behandlung diverser Erkrankungen eingesetzt. Dazu zählen unter anderem Bluthochdruck (arterielle Hypertonie), koronare Herzkrankheit (KHK), Herzrhythmusstörungen und die chronische Herzinsuffizienz. Therapeutisch macht man sich die, durch Blockade der Beta-1-Rezeptoren hervorgerufene Herzkraft-senkende (negativ inotrope) und Herzfrequenz-reduzierende (negativ chronotrope) Wirkung dieser Substanzen zu Nutze (Mutschler, 2008). Erwähnt werden muss auch die Anwendung von Betablockern in Form von Augentropfen in der Glaukom-Therapie (z.B. Timolol). Hier bewirken Betablocker eine Drosselung der Kammerwasserproduktion, was zur Absenkung des Augen- innendrucks führt. Ein weiteres Anwendungsgebiet stellt die Migräne- Prophylaxe dar (Wirkstoff: Propranolol). Nicht selten leiden Patienten mit Asthma oder COPD auch an den oben aufgeführten Krankheiten, bei denen der Einsatz von Betablockern indiziert sein kann.
Betablocker lassen sich unterteilen in kardioselektive und nichtselektive Wirkstoffe. Nichtselektiv sind beispielsweise die Arzneistoffe Propranolol, Atenolol, Timolol und Carvedilol. Sie blockieren den Beta-1- und den Beta-2- Rezeptor-Typ mehr oder weniger gleich stark. Carvedilol besitzt darüber hinaus auch Alpha-2-blockierende und damit vasodilatierende Eigenschaften. Kardioselektive Wirkstoffe wie Metoprolol, Bisoprolol oder Nebivolol wirken hingegen vorwiegend auf die Beta-1-Rezeptoren. Am Herzen findet man überwiegend, aber nicht nur, den Beta-1-Rezeptor vor. Die glatte Muskulatur im Bronchialsystem ist hingegen in der Mehrzahl mit Beta-2-Rezeptoren ausgestattet. Allerdings verfügt auch das Herz über 20 bis 40 Prozent Beta-2- Rezeptoren, und die Bronchien haben einen etwa 20-prozentigen Anteil von Beta-1-Rezeptoren (Mutschler et al., 2007). Eine Rezeptorblockade kann hier Bronchokonstriktionen hervorrufen, was insbesondere bei obstruktiven Lungen-
1 Dieser Text basiert in Teilen auf dem Artikel: Windt R (2008). Asthma im höheren Lebensalter. In: Glaeske G, Schicktanz C, Janhsen K (Hrsg.). GEK-Arzneimittel-Report 2008, 61:160-169. St. Augustin: Asgard.
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 173 -
erkrankungen und einem hyperreagiblen Atemwegssystem problematisch ist. Hierzulande ist Asthma in den Fachinformationen zu Betablocker-Arzneimitteln als absolute Kontraindikation aufgeführt. In der Fachwelt herrscht allerdings kein Konsens. Während Worth (2005a) sich in der Tat komplett gegen eine Betablocker-Medikation unabhängig von Schweregrad und Komorbidität bei vorliegendem Asthma stellt, unterscheiden Glaab & Weiss (2004) zwischen Asthma-Schweregraden und sprechen sich bei bestimmten kardiovaskulären Erkrankungen und leichten Asthma-Formen für den Einsatz kardioselektiver Betablockern aus. Ein Argument gegen die Einstufung „absolute Kontra- indikation“ ist das Ergebnis eines Cochrane-Review in dem Studien mit Patienten, die an „reversiblen“ bzw. „reaktiven“ Atemwegserkrankungen litten, eingeschlossen wurden (Salpeter et al., 2002). Den Ergebnissen zufolge zeigte sich nach der einmaligen Gabe eines kardioselektiven Betablockers zwar eine Abnahme des FEV1-Werts um 7,5 % ohne Änderung der Symptomatik. Nach einer Behandlung über 3 Tage bis 4 Wochen waren keine signifikanten Unterschiede in den Endpunkten Lungenfunktion, Symptomatik und Bronchodilatator-Verbrauch feststellbar. Wie Worth (2005a) jedoch kritisch anmerkte, wurden entsprechend der Cochrane-Methodik keine Fallberichte, sondern ausschließlich randomisierte, kontrollierte Studien für die Meta-Analyse berücksichtigt. In der Tat gibt es Fallberichte, nach denen es unter der Therapie mit kardioselektiven Betablockern zu Bronchokonstriktionen kam (Self et al., 2003). Die Ergebnisse einer Kohortenstudie deuten auf ein höheres Risiko für Notfallbehandlungen auch unter der Therapie mit selektiven Beta- Adrenozeptor-Antagonisten hin (Brooks et al., 2007). Trotz lokaler Anwendung kann es auch unter einer Glaukom-Therapie mit Betablocker-Augentropfen zu entsprechenden Komplikationen kommen (Worth, 2005a; Böhm & Fabel 1987). Durch das Ergreifen von Maßnahmen wie der nasolakrimalen Okklusion kann die systemische Resorption verringert, aber nicht vermieden werden.
Ob sich dagegen Betablocker mit inversem Agonismus wie Carvedilol oder Nadolol eventuell sogar als nützlich in der Asthma-Therapie erweisen, bedarf noch weiterer Forschung (Bond et al., 2007). Die Ergebnisse einer open-label Pilot-Studie, nach der die Behandlung mit Nadolol zu einer Verringerung der - 174 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Hyperreagibilität unter Asthmatikern führte, reichen in dieser Hinsicht jedenfalls noch nicht aus (Hanania et al., 2008).
Um zu sehen, welche Handlungsempfehlungen Fachgesellschaften bzw. Leitlinien Ärzten an die Hand geben, und ob sich der oben angesprochene Dissens zum Einsatz von Betablockern bei Asthmatikern dort ebenfalls widerspiegelt, wird im Folgenden eine Leitlinienrecherche durchgeführt. Zudem soll die Versorgungssituation in der GEK-Population dargestellt werden, um die Fragen zu beantworten, wie häufig Asthmatiker Betablocker erhalten, und in welchen Altersgruppen dies in verstärktem Maße passiert.
Methodisches Vorgehen
Es wurde in den Asthma-Leitlinien recherchiert, die auch im Abschlussbericht der systematischen Leitlinienrecherche des IQWiG eingeschlossen wurden (IQWiG, 2008a). Von diesen wurden nur die deutschen Leitlinien ausgewählt sowie bei den europäischen und nichteuropäischen die nichtadaptierten Leitlinien mit der Zielsetzung „Gesamte Versorgung“ (Tabelle 30). Ergänzt wurde die Tabelle noch um Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ). Zudem wurden relevante deutsche Leitlinien gesichtet, die sich mit den wichtigsten Indikationsgebieten (KHK, chronische Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie) der Betablocker beschäftigen (Tabelle 31).
Für die Routinedatenauswertung wurden Versicherte selektiert, zu denen im Zeitraum 2008 eine Betablocker-Verordnung vorlag. Sowohl systemische Beta- Adrenozeptor-Antagonisten aus dem ATC-Code Bereich C07 als auch topische Glaukommittel mit entsprechenden Wirkstoffen (ATC-Code S01ED) gingen als Betablocker in die Analyse ein. Dieses Kollektiv wurden unterteilt in Versicherte mit und ohne Asthma, je nachdem, ob die Personen wie in Kapitel 4.3 beschrieben, als Asthmatiker klassifiziert werden konnten oder nicht. Diese beiden Gruppen wurden in Bezug auf Altersgruppen und Wirkstoffnutzung (nicht-selektiv, selektiv, Kombinationspräparat, Augentropfen) einander gegen- übergestellt. Die dargestellten prozentualen Anteile wurden bei den Personen mit Asthma bezogen auf die Asthmatiker-Gesamtzahl in der GEK (n=50.343) bzw. bei den Personen ohne Asthma auf die als durchgehend versichert Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 175 -
definierte GEK-Versichertenpopulation abzüglich der Asthma-Patienten (n=1.504.910).
Ergebnisse
Während die Leitlinie der Deutschen Atemwegsliga (Buhl et al., 2006) genau wie die Britische Asthma-Leitlinie (SIGN, 2008) Betablocker als absolute Kontraindikation einstufen und auch Augentropfen oder Beta-1-selektive Betablocker mit einschließen, wird in anderen Asthma-Leitlinien nur darauf verwiesen, dass Betablocker asthmatische Symptome auslösen können (NVL, 2009; GINA, 2008). Die US-amerikanische NHLBI-Leitlinie (2007) beschreibt speziell die nichtselektiven Betablocker als problematisch, nennt aber Beta-1- selektive Betablocker bei entsprechender Überwachung als tolerierbar und verweist auf die Metaanalyse von Salpeter et al. (2002) (Tabelle 30).
Aussagen zum Thema Asthma und Betablocker finden sich stellenweise auch in relevanten Leitlinien der wichtigsten Betablocker-Indikationsgebiete (Tabelle 31). In der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DKG) zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz und in der Leitlinie zur Diagnostik und Behandlung der arteriellen Hypertonie der Deutschen Hochdruckliga e.V. (2005) ist Asthma als Kontraindikation für Betablocker aufgeführt. Dies gilt auch für die NVL „Chronische Herzinsuffizienz“ (2009), nach der Betablocker bei Asthmatikern als Gegenanzeige aufgeführt sind, während zumindest kardioselektive Vertreter für COPD-Patienten empfohlen werden. Die Nationale Versorgungsleitlinie für Koronare Herzkrankheit (NVL KHK, 2008) erwähnt Asthma in diesem Zusammenhang hingegen nicht. Dort ist nur von KHK- Patienten mit COPD die Rede, denen kardioselektive Betablocker nicht vorenthalten werden sollten. In der Glaukom-Leitlinie sind keine Informationen zum Vorgehen bei obstruktiven Atemwegserkrankungen enthalten (DOG, 2006).
- 176 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Leitlinie Aussage National NVL Asthma 1. Auflage, Version 1.5 (04/2008): Folgende Trigger-Faktoren sollten beachtet, wenn möglich kontrolliert werden: ....Medikamente, wie Beta- Adrenozeptorenblocker in jeglicher Darreichungsform (z. B. auch in Augentropfen), Acetylsalicylsäure und andere nichtsteroidale Antiphlogistika/Antirheumatika bei bekannter Überempfindlichkeit...
2. Auflage (12/2009): Hier wurde nur im Rahmen der Diagnostik darauf aufmerksam gemacht, dass Beta-Blocker asthmatische Symptome auslösen können. Leitlinie der Deutschen Werden ASS/NSAR vertragen, besteht keine Kontraindikation, im Gegensatz Atemwegsliga e.V./ DGP (Buhl et zu Betarezeptorenblockern, deren Einsatz bei Patienten mit Asthma al., 2006) kontraindiziert sind, da Zeitpunkt und Ausmaß einer Betablocker-induzierten Bronchialobstruktion, die ebenfalls zu einem lebensbedrohlichen Zustand führen kann, nicht vorhergesagt werden können. Dies gilt prinzipiell auch für sogenannte beta-1 selektive Rezeptorblocker und für die lokale Anwendung (z.B. bei Augentropfen). Es sind geeignete Alternativen verfügbar. Therapieempfehlungen AkdÄ wie NVL Asthma Version 1.5 (04/2008) (1.Auflage,2001) Hausärztliche Leitlinie Asthma und Primär-/Sekundärprävention: Ausschaltung von Triggerfaktoren ... COPD, Version 3.00 (04/2006) ...Medikamente ( -Blocker, Salicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika).
In der hausärztlichen Versorgung gilt es, den Einsatz von ICS ab Stufe II zu intensivieren, die Verbrauchsmenge an inhalativen ß2-Sympathomimetika zu kontrollieren, unsinnige Therapie- und Arzneimittelkombinationen zu reduzieren, den Einsatz von ß1-selektiven Betablockern bei KHK, Hypertonie und Herzinsuffizienz als Begleiterkrankung zu fördern sowie die Einsparmöglichkeiten durch Generika auszuschöpfen. international British Guideline on the Beta-blockers, including eye drops, are contraindicated in patients with Management of Asthma (02/2003, asthma. Update 2008) (SIGN, 2008) GINA, 2008 Beta-blocker drugs administered orally or intraocularly may exacerbate bronchospasm (Evidence A) and close medical supervision is essential when these are used by patients with asthma. NHLBI Expert Panel Report 3: The Expert Panel recommends that clinicians advise asthma patients to avoid Guidelines for the Diagnosis and nonselective beta-blockers, including those in ophthalmological preparations Management of Asthma (Full (Evidence B). Nonselective beta-blockers can cause asthma symptoms, Report 2007) although cardioselective beta-blockers, such as betaxolol, may be tolerated A recent systematic review, primarily of single dose or short-term studies in younger subjects, indicates that patients who have mild to moderate airway obstruction can tolerate cardioselective beta-blockers; therefore, if needed for managing cardiovascular disorders, these agents may be administered after careful evaluation. Tabelle 30: Aussagen ausgewählter Asthma-Therapie-Leitlinien zur Frage der Komedikation mit Beta-Blockern
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 177 -
Leitlinie Aussage NVL Chronische KHK Version keine Angabe zu Asthma, nur zur COPD: Version 1.8 (04/2008) Beta-1-selektive Rezeptorenblocker sind bei Patienten mit KHK und Diabetes mellitus oder COPD nicht kontraindiziert, sondern für die Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse von Vorteil. DGK-Leitlinie zur Therapie der Asthma ist eine Kontraindikation für Beta-Blocker (nicht so bei COPD) chronischen Herzinsuffizienz (Hoppe et al., 2005) NVL Chronische Herzinsuffizienz Beta-Rezeptorenblocker können bei Patienten mit Asthma Version 1.0 (12/09) bronchospastische Symptome verschärfen und sind dort in der Regel kontraindiziert. Bei COPD hingegen wird eine Beta- Rezeptorenblockertherapie meist gut toleriert und ist zu empfehlen. Bei Patienten mit COPD sollten kardioselektive Beta- Rezeptorenblocker (Bisoprolol, Metoprololsuccinat) bevorzugt werden.
DHL - Leitlinien zur Diagnostik Asthma ist eine Kontraindikation für Beta-Blocker (wie u.a. auch und Behandlung der arteriellen COPD) Hypertonie (2005) DOG-Leitlinie Primäres keine Angabe zu Asthma chronisches Offenwinkel- glaukom, Normaldruckglaukom und okuläre Hypertension (2006) Tabelle 31: Aussagen ausgewählter Therapie-Leitlinien kardiovaskulärer Erkrankungen zur Frage der Medikation mit Beta-Blockern bei Vorliegen von Asthma Den Ergebnissen der Routinedatenanalyse zufolge erhielten 12,9 % (n=194.021) der Nicht-Asthmatiker in der GEK und sogar 14,4 % der Asthmatiker (n=7.232) im Jahr 2008 mindestens einmal ein Betablocker- Präparat (keine Darstellung). Mit zunehmendem Alter steigt der Anteil von Betablocker-Nutzern in beiden Gruppen (Abbildung 32). Ab dem Alter von 65 Jahren kommt die ungünstige Konstellation mit der Betablocker-Verordnung bei über 30 % der Asthmatiker vor, bei den 80- bis 90jährigen sind es über 40 %. In diesen Altersklassen liegt der Anteil bei den Nicht-Asthmatikern allerdings auch noch deutlich darüber (>50%).
Propranolol sowie andere nicht-selektive Betablocker wurden im Jahr 2008 nicht nur bei Asthmatikern (jeweils 0,2 %), sondern auch bei den Nicht- Asthmatikern (0,3 % bzw. 0,2 %) nur zu einem kleinen Teil ärztlich verschrieben. Deutlich häufiger kam es hier zu Verordnung selektiver Betablocker wie Metoprolol und Bisoprolol (jeweils über 4 %). Auffallend ist der - 178 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Unterschied zwischen Asthma-Patienten und Nicht-Asthmatikern vor allem bei dem Arzneistoff Nebivolol. Bei den Versicherten ohne Asthma sind es lediglich 0,5 %, bei denen mit Asthma hingegen 2,0 %. Betablocker-Augentropfen zur Senkung des Augeninnendrucks werden bei 0,8 % aller Nicht-Asthmatiker, und 0,9 % aller Asthmatiker mindestens einmal verschrieben.
70,0%
60,0% Kein Asthma [N=1.504.910] 50,0% Asthma [N=50.343] 40,0%
30,0%
20,0%
10,0%
0,0%
Abbildung 32: Anteil Versicherter mit/ohne Asthma und mindestens einer Verordnung eines Betablocker-Präparats nach Altersgruppen (2008) 6,0% 5,1% 5,0% 4,7% 4,7% Kein Asthma 4,1% [N=1.504.910] 4,0% Asthma 3,0% [N=50.343] 2,0% 2,0% 1,3% 0,9% 0,9% 0,9% 0,8% 1,0% 0,6% 0,3% 0,5% 0,5% 0,5% 0,2% 0,2% 0,2% 0,0%
Abbildung 33: Anteil Versicherte mit Betablocker-Verordnung – Asthmatiker und Nicht- Asthmatiker im Vergleich (2008)
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 179 -
Diskussion
Sowohl in den Asthma-Leitlinien als auch in den Leitlinien für die Krankheiten, bei denen Betablocker eine Therapieoption darstellen, sind unterschiedliche Empfehlungen zur Medikation mit Betablockern zu finden. Der Dissens in der Fachwelt zur Frage, ob Betablocker bei Asthma unabhängig von der Ko- morbidität (absolut) kontraindiziert sind, spiegelt sich also auch in den Leitlinien- empfehlungen wider. Es erscheint zwar nachvollziehbar, dass Beta-1-selektive Wirkstoffe eher geeignet sind, Fallberichte deuten jedoch auch hier auf ein wohl unkalkulierbares Risiko hin (Worth, 2005a; Self et al., 2003). Ob ein hochselektiver Vertreter wie Nebivolol hier geeignet ist, lässt sich mangels geeigneter Studien nicht sagen. Die Fachinformationen entsprechender Präparate (z.B. Nebilet®) führen Bronchospasmen und Asthma bronchiale in der Anamnese als Gegenanzeigen auf. Unabhängig von den uneinheitlichen Stimmen zur Verwendung von Betablockern bei Patienten mit Asthma und COPD ist Vorsicht angebracht: In den meisten Fällen gibt es Alternativen zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen (Worth, 2001). Dass zumindest bei unkompliziertem Bluthochdruck und insbesondere bei älteren Patienten ein Betablocker generell nicht mehr als Medikament der ersten Wahl angesehen werden kann, ist beispielsweise die Quintessenz einer unlängst publizierten Meta-Analyse (Wiysonge et al., 2007). Alternativen zur Behandlung des Asthmas gibt es dagegen eher nicht. Und dass der Zustand von Patienten mit Asthma durch eine Begleitmedikation verschlechtert wird, ist letztlich inakzeptabel.
- 180 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
4.4.5 Substitution von Kombinations- durch Monopräparate – Untersuchung auf mögliche Einsparpotenziale
Hintergrund und Ziel
Das IQWiG konnte für die ICS/LABA-Therapie bei Asthmatikern keine Belege für einen patientenrelevanten Zusatznutzen der fixen gegenüber der freien Kombination finden (IQWiG, 2007; IQWiG, 2008b). Mit Viani® und Symbicort® sind zwei fixe Kombinationspräparate seit einigen Jahren weit oben in der Liste der umsatzstärksten Arzneimittel im GKV-Markt vertreten (Glaeske et al., 2008a; Glaeske et al., 2009a). Wie im gesamten GKV-Arzneimittelsektor so sind solche Arzneimittel auch in der GEK die am häufigsten, im Rahmen der Asthma-Therapie verordneten. Zugleich zählen sie mit mittleren Kosten pro DDD von 2,69 € (Viani®), 2,62 € (Atmadisc®) und 2,15 € (Symbicort®) zu den eher hochpreisigen Asthma-Medikamenten (Schwabe & Paffrath, 2009). Im Folgenden soll ermittelt werden, wie sich eine konsequente Substitution von ICS/LABA-Fixkombinationen durch Monopräparate auf die Arzneimittel- ausgaben auswirkt.
Methodisches Vorgehen
Zunächst wurde anhand der ABDA-Arzneimittel-Stammdaten eine Substi- tutionstabelle erstellt, in der jedem Kombinationspräparat zu jedem Preisstand in den Jahren 2007 und 2008 die geeigneten und jeweils günstigsten Substitutions-Monopräparate zugespielt werden. Der Austausch erfolgte konservativ, es wurde nur gegen dieselben und nicht gegen therapeutisch vergleichbare Wirkstoffe ausgetauscht. Hierzu wurden im ersten Schritt die Kombinationspräparate und die entsprechenden Monopräprat-Substituenten über die entsprechenden ATC-Codes selektiert (Abbildung 34). Über die Wirkstoffmenge je Packung (in DDD), der Packungsgröße und dem „1 DDD“- Äquivalent in Mikrogramm (Tabelle 13) wurde die Einzeldosis (je Hub bzw. Sprühstoß) errechnet1. Über diese Einzeldosis, den Packungsgrößen sowie den ATC-Codes wurden den ICS- und LABA-Komponenten der jeweiligen Fixkombination die passenden und zum jeweiligen Preisstand günstigsten
1 Wirkstoffmenge je Hub [μg] = Wirkstoffmenge je Packung [DDD]/ Packungsgröße [Anzahl Hübe] * DDD [μg] Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 181 -
Monopräparat-Substituenten zugespielt. Voraussetzung für den Austausch war in jedem Fall eine übereinstimmende Einzeldosis. Außerdem musste die Substituenten-Packung mindestens so groß sein, d.h. so viele Hübe oder Sprühstöße ermöglichen, wie die Packung des Kombinationsarzneimittels. Sofern dies günstiger war oder sich aufgrund der Packungsgrößen- konstellationen nicht anders lösen ließ, konnte eine Substitution auch mehrere Packungen enthalten (z.B. 2 ICS-Packungen und 1 LABA-Packung für 1 ICS/LABA-Packung). Die zum jeweiligen Datenstand bestehende Rabatt- vertragssituation zwischen der GEK und den einzelnen Pharmaunternehmen sowie Apotheken- und Herstellerrabatte wurden bei der Substitution und der Berechnung möglicher Einsparpotenziale nicht berücksichtigt. Die Gesamt- kosten durch Aufsummierung der jeweiligen Apothekenverkaufspreise werden den entsprechenden Gesamtkosten gegenübergestellt, die sich durch eine Monopräparate-Substitution (wie oben beschrieben) ergeben. Über die Differenz der beiden Summen errechnet sich das entsprechende Einsparpotenzial.
Abbildung 34: ICS/LABA-Fixkombinationen und entsprechende Monopräparate - 182 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Ergebnisse
Tabelle 32 führt Verordnungscharakteristika der in den Jahren 2007 und 2008 zu Lasten der GEK verschriebenen ICS/LABA-Fixkombinationen Fluticason/ Salmeterol (R03AK06), Beclometason/Formoterol (R03AK27) und Budesonid/ Formoterol (R03AK28) auf.
Fixkombination (ATC Code) 2007 2008 R03AK06 Anzahl Verordnungen 39.901 41.245 Verordnete DDD 1.891.140 2.141.310 mittl.Kosten je Packung [€] 119,82 (66,34) 135,79 (83,06) (Standardabweichung) mittlere Kosten je DDD [€] 2,53 2,68 Gesamtkosten [€] 4.780.758,35 5.744.189,11 Gesamtkosten bei Substitution [€] 4.346.791,02 5.367.595,48 ESP bei Substitution 9,08% 6,56% R03AK27 Anzahl Verordnungen 6.884 13.250 Verordnete DDD 275.360 552.880 mittl.Kosten je Packung [€] 56,43 (0) 58,87 (10,79) (Standardabweichung) mittlere Kosten je DDD [€] 1,41 1,41 Gesamtkosten [€] 388.464,12 779.972,41 Gesamtkosten bei Substitution [€] 569.645,98 1.102.868,00 ESP bei Substitution 46,64% 41,40% R03AK28 Anzahl Verordnungen 36.805 38.935 Verordnete DDD 1.921.010 2.247.100 mittl.Kosten je Packung [€] 106,01 (57,48) 123,06 (68,54) (Standardabweichung) mittlere Kosten je DDD [€] 2,03 2,13 Gesamtkosten [€] 3.901.847,05 4.791.419,75 Gesamtkosten bei Substitution [€] 2.914.274,30 3.332.804,28 ESP bei Substitution 25,31 30,44 Alle ICS/LABA Fixkombis Anzahl Verordnungen 83.59093.430 93.430 0 Verordnete DDD 4.087.510 4.941.290 mittl.Kosten je Packung [€] 108,52 (61,99) 119,58 (75,26) (Standardabweichung) mittlere Kosten je DDD [€] 2,22 2,29 Gesamtkosten [€] 9.071.069,52 11.315.581,27 Gesamtkosten bei Substitution [€] 7.830.711,30 9.803.267,76 0,00 Gesamt ESP bei Substitution 13,67% 13,36% Tabelle 32: Verordnungen von ICS/LABA-Fixkombinationen und das durch Substitution erzielte Einsparpotenzial (2007 und 2008) Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 183 -
Insgesamt hätten über eine konsequente, geeignete Substitution bei jeder verordneten ICS/LABA-Kombination in der GEK Effizienzreserven in Höhe von 1,24 Mio. Euro (2007) bzw. 1,51 Mio. Euro (2008) gehoben werden können. Dies entspricht einem Einsparpotenzial von 13,7 % (2007) bzw. 13,4 % (2008). Bei den am wenigsten verschriebenen Beclometason/Formoterol-Kombi- nationen (2007: 0,28 Mio. DDD, 2008: 0,55 Mio. DDD) ist das Einsparpotenzial negativ (2007: - 46,6 %, 2008: -41,4 %), also unter rein wirtschaftlichen Gesichtspunkten ungünstig. Bei den verordnungsstärksten Budesonid/ Formoterol-Fixkombinationen (2007: 1,92 Mio. DDD, 2008: 2,25 Mio. DDD) ist im Vergleich zu den anderen zwei Fixkombinationen das Einsparpotenzial am größten (2007: +25,3 %, 2008: +30,4 %).
Die mittleren Kosten je Packung (120 bzw. 136 Euro) und je DDD (2,5 bzw. 2,7€/DDD) waren in den Jahren 2007 und 2008 bei der Fixkombination Fluticason/Salmeterol (R03AK06) am größten und bei der zuletzt in den Markt eingeführten ICS/LABA-Kombination Beclometason/ Formoterol (R03AK27) am geringsten (56,4 Euro bzw. 58,9 Euro und 1,41€/DDD). Im Jahr 2007 beträgt hier die Standardabweichung übrigens 0 Euro, da sich in diesem Jahr nur ein entsprechendes Arzneimittel im Markt befand.
Diskussion
Insbesondere die Therapie mit fixen Fluticason/Salmeterol-Präparaten kann die Arzneitherapie des Asthma bronchiale in Relation zu anderen Medikamenten erheblich verteuern. Aufgrund fehlender Belege für einen Zusatznutzen, kann eine entsprechende Medikation als unwirtschaftlich eingestuft werden, solange die Preise für diese Arzneimittel nicht absinken. Noch größere, als die gefundenen Einsparungen wären zudem möglich, wenn gegen vergleichbare (günstigere) Arzneistoffe ausgetauscht wird. Im Falle von Fluticason/Salmeterol wäre dies beispielsweise der Austausch gegen Budesonid- und Formoterol- Monopräparate-Generika.
- 184 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
4.5 Analyse von Effekten eines DMP Asthma mit Routinedaten1 Im Folgenden sollen die Effekte des DMP Asthma auf Basis der GEK-Daten untersucht werden, in dem Teilnehmer eines solchen Programms mit Nicht- Teilnehmern im Rahmen einer gematchten Kohortenstudie verglichen werden. Als Methode wurde ein Propensity Score-Matching gewählt.
Methodik
Basis der Untersuchung sind neben den Verordnungs- und ambulanten Diagnosedaten die elektronisch übermittelten DMP-Dokumentationen von GEK- Versicherten. Es wurden Einschreibe-, Erst- und Folgedokumentationen verwendet und mit den Verordnungsdaten verknüpft. Daten aus dem Zeitraum 2. Quartal 2005 bis einschließlich 1. Quartal 2006 werden zur Ermittlung der Baseline-Charakteristika und Propensity Scores genutzt. Aus dem Versicherten-Pool mit Verordnungsdaten in diesem Zeitraum rekrutieren sich die Teilnehmer, sofern Verordnungsdaten im Outcome-Zeitraum vorliegen. Die Teilnehmer müssen chronisch an Asthma erkrankt sein. Dies wird im Rahmen dieser DMP-Studie wie folgt operationalisiert:
• valide DMP „Asthma“-Dokumentationen bis einschließlich März 2008 oder • mindestens 2 Quartale mit der ICD-10-Diagnose J45 (Asthma) oder • mindestens 1 stationärer Aufenthalt mit der Hauptentlassungs- diagnose J45 oder J46 (Status asthmaticus).
Asthma-Medikamente wurden nicht zur Klassifizierung verwendet, da sie sich aufgrund der geringen Spezifität nur bedingt als Marker für die Diagnose Asthma eignen (Himmel et al., 2001).
Ausgangsbasis sind insgesamt 46.530 Versicherte, die im Zeitraum April 2005 bis einschließlich März 2006 als Asthmatiker klassifiziert wurden (Abbildung 35). Die Zuteilung in Interventions- und Kontrollgruppe erfolgt retrospektiv. Im
1 Dieser Text zum Disease Management Programm Asthma basiert in Teilen auf dem Artikel: Windt R & Glaeske G (2010). Using sickness fund claims data to assess effects of a German asthma Disease Management program. J Asthma (accepted). Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 185 -
Zeitraum April 2006 (DMP-Startmonat) bis einschließlich März 2007 muss die erste Einschreibung in das DMP Asthma (Interventionsgruppe) erfolgen, oder eben nicht (Kontrollgruppe). Dieser Zeitraum bildet die Run-in Phase (Abbildung 36). Teilnehmer der Kontrollgruppe dürfen darüber hinaus auch nicht von April 2007 bis einschließlich März 2008 (Zeitraum der Outcome-Analyse) in ein DMP Asthma eingeschrieben sein. In diesem Zeitraum werden die Studienendpunkte erhoben (Abbildung 36). Ausgeschlossen wurden Versicherte, die im Outcome- Zeitraum nicht mindestens in drei von vier Quartalen in der GEK versichert waren. Insgesamt wurden 319 DMP-Teilnehmer im Alter von 5 bis 76 Jahren eingeschlossen (mittleres Alter 36,5 Jahre; Standardabweichung 20,5 Jahre). 51,4 % (n=143) der Teilnehmer sind männlich. Etwa die Hälfte (n=157; 49,5 %) wurde im Jahr 2007, und damit in den letzten drei Monaten der Run-in Phase, erstmalig in das DMP „Asthma“ eingeschrieben. Insgesamt erfüllten 20.566 Versicherte die Bedingungen, um dem Pool der potenziellen Kontrollgruppen- Teilnehmer zugeordnet zu werden. Diese Population war im Mittel 48,2 Jahre alt (Standardabweichung 21,9 Jahre), die Spanne reichte von 1 bis 100 Jahren. 42,4 % (n=8.723) waren weiblich, 57,6 % (n=11.843) männlich (Tabelle 33).
Abbildung 35: Flowchart zur gematchten Kohortenstudie zum DMP Asthma - 186 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Abbildung 36: Zeitleiste der gematchten Kohortenstudie zum DMP Asthma Matching
Die folgenden dichotomen Variablen wurden als Propensity Score-Kovariablen gewählt: Geschlecht; Facharztkonsultation (Internisten, Pneumologen)1 mit Antiasthmatika-Verordnung; Arzthopping, definiert als Antiasthmatika- bzw. Bronchospasmolytika-Verordnungen von mind. 3 verschiedenen Ärzten); Verordnung systemischer/ oraler Glucocorticoide; stationäre Behandlung; validierter Hochrisikomarker für Hospitalisierungen, definiert als stationäre Aufnahme aufgrund von Asthma in den vorangegangenen 12 Monaten oder Verordnung von mind. 14 Beta-2-Sympathomimetika und Verordnung mind. 1 oraler Glucocorticoid (Schatz et al., 2004); validierter Marker zur Messung der Therapiequalität (Controller/Gesamt-Medikation-Quotient 0,5 (Schatz et al., 2006)); kardiovaskuläre (Ko-)Morbidität (ICD-10 I-Diagnose); psychisch- neurologische (Ko-)Morbidität (ICD-10 F-Diagnose); gastrointestinale (Ko-) Morbidität (ICD-10 K-Diagnose). Die (Ko-)Morbiditäten wurden operationalisiert als Vorhandensein von mind. 2 Quartalen mit entsprechender Diagnose- codierung. Als kontinuierliche Kovariable wurde die Zahl der Arztkontakte verwendet. Alle Kovariablen-Werte werden im Zeitraum April 2005 bis einschließlich März 2006 erhoben. Zur Bildung der Vergleichsgruppen wird ein Propensity Score-Matching durchgeführt, um insbesondere einen möglichen Selektionsbias zu minimieren (D'Agostino, 1998). Im Rahmen einer multiplen logistischen Regression werden zunächst mit Hilfe eines Vektors verschiedener ausgewählter Kovariablen die Propensity Scores und damit die prädiktive
1 Es konnte, wie auch bereits im Kapitel 4.2 dargestellt, mit den vorliegenden Routinedaten nicht nach hausärztlich und fachärztlich tätigen Internisten und auch nicht zwischen einzelnen Schwerpunkten der inneren Medizin wie der Pneumologie unterschieden werden. Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 187 -
Wahrscheinlichkeiten für die untersuchten Versicherten, in die DMP- bzw. die Nicht-DMP-Gruppe zu gelangen, errechnet. Alter wurde zur Modell-Berechnung als zusätzliche Variable verwendet.
Versicherte, für die innerhalb des Zeitraums 04/2006-03/2007 eine valide Einschreibedokumentation für ein „DMP Asthma“ vorliegt, werden mit einem Nicht-DMP-Teilnehmer (bezogen auf Zeitraum 04/2006 bis 03/2007) individuell (1:1) nach Propensity Score und Alter als stetige Kovariable nach Mahalanobis- Metrik gematcht1. Insgesamt standen Daten von 24.415 Asthmatikern ohne entsprechende DMP-Teilnahme für dieses Matching zur Verfügung. Es wurden insgesamt 317 diskordante Paare gebildet. Tabelle 33 zeigt die Baseline- Charakteristika der Interventionsgruppe (DMP-Teilnehmer) und der Kontroll- gruppe (keine DMP-Teilnahme), vor und nach dem Matching.
Statistik
Im Rahmen einer multiplen logistischen Regression werden zunächst mit Hilfe eines Vektors verschiedener ausgewählter Kovariablen die Propensity Scores errechnet. Während hierbei die Baseline-Charakteristika unabhängige Variablen darstellen, bildet die Teilnahme am DMP die abhängige Variable. Mittels C- Statistik und Hosmer-Lemeshow-Test wurde die Diskriminierungs- und Kalibrierungsfähigkeit des Propensity Score-Modells verifiziert. Beim Vergleich der Baseline-Charakteristika wurde bewusst auf eine Signifikanztestung verzichtet. Sie ist im Rahmen der Äquivalenz-Untersuchung bei gematchten Daten ungeeignet (Austin et al., 2008).2 Stattdessen werden standardisierte Differenzen (StD) (Mittelwertdifferenzen in Einheiten der gepoolten Standardabweichungen) vor und nach dem Matching angegeben, um damit die Effizienz einer möglichen Bias-Reduktion darzustellen. Abbildung 1 zeigt die Differenzen vor und nach dem Matching. Die absolute Standarddifferenz von
1 Die Ähnlichkeit der Propensity Scores wird bei der Mahalanobis-Metrik-Methode über eine gepoolte Varianz-Kovarianz-Matrix ermittelt (Rosenbaum & Rubin, 1985). Beim 1:1-Matching war die Ersetzung durch einen evtl. besser geeigneten später gefundenen Matching-Partner aus der Kontrollgruppe erlaubt. 2 Aus folgenden Gründen sind Signifikanztests in diesem Zusammenhang ungeeignet: a) Die Gruppenäquivalenz ist hier eine Eigenschaft der gematchten Stichproben und nicht die der hypothetischen Grundgesamtheit. b) Die Stichprobengröße beeinflusst den Signifikanztest und die Wahrscheinlichkeitswerte; scheinbare Äquivalenzverbesserungen entstehen evtl. nur durch die Matching-bedingte Reduktion der Stichprobengröße. - 188 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
DMP-Gruppe und Kontrollgruppe nach dem Matching sollte nicht größer als 0,1 (10 %) sein, was durchweg erfüllt war. Als Effektschätzer wurden relative Risiken gewählt, die Signifikanz wurde mittels McNemar-Test getestet. Die Berechnung der Konfidenzintervalle erfolgte, wie in der Literatur beschrieben (Agresti & Min, 2004). Sämtliche Datenbearbeitungen und Analysen wurden mit Hilfe des Statistikprogramms SAS Version 9.2 für Windows durchgeführt.
DMP Gruppe (potenzielle) Kontrollen Nach dem Vor dem StD StD Matching Matching Anzahl Versicherte 317 317 20.566 Mittelwert 36,53 36,53 (±20,45) 0,000 48,24 (±21,90) 0,032 (Standardabweichung) (±20,45) Spannweite 5 76 5 75 1 100 < 18 Jahre 88 (27,8%) 88 (27,8%) 2.893 (14,1%) 18 < 35 Jahre 41 (12,9%) 40 (12,6%) 2.039 (9,9%) 35 < 65 Jahre 160 (50,5%) 161 (50,8%) 10.021 (48,7%) 65 Jahre 28 (8,8%) 28 (8,8%) 5.627 (27,3%) Geschlecht Männlich 163 (51,4%) 177 (55,8%) 0,005 11.843 (57,6%) 0,007 Anzahl Arztkontakte Mittelwert 5,51 (±3,69) 5,49 (±3,22) 0,002 6,64 (±4,21) 0,017 (Standardabweichung) Facharztkonsultation 152 (48,0%) 163 (51,4%) 0,004 9.444 (45,9%) 0,002 Arzthopping 40 (12,6%) 41 (12,9%) 0,002 2.032 (9,9%) 0,004 Orale Glucocorticoide 82 (25,9%) 65 (20,5%) 0,002 5.320 (25,9%) 0,000 Hospitalisierung 18 (5,7%) 14 (4,4%) 0,003 968 (4,7%) 0,002 Hohes Risiko für 10 (3,2%) 5 (1,6%) 0,005 679 (3,3%) 0,001 Hospitalisierung Controller/ Gesamt 58 (18,3%) 61 (19,2%) 0,001 2.088 (10,1%) 0,012 Med. Quotient 0,5 (Ko )Morbiditäten kardiovaskulär 54 (17,0%) 44 (13,9%) 0,005 3.569 (17,4%) 0,001 gastroenterologisch 45 (14,2%) 41 (12,9%) 0,003 2.425 (11,8%) 0,004 psychisch 59 (18,6%) 56 (17,7%) 0,003 2.407 (11,7%) 0,010 Tabelle 33: Baseline-Charakteristika der DMP- und Kontrollgruppe, vor und nach dem Matching (04/2005-03/2006)
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 189 -
Ergebnisse
Nach einer Run-in Phase von April 2006 bis einschließlich März 2007, in der die Versicherten in das DMP eingeschrieben werden konnten, wurden 317 Paare aus DMP-Teilnehmern und vergleichbaren Nicht-Teilnehmern untersucht. Zeitraum der Outcome-Untersuchung ist das 2. - 4. Quartal des Jahres 2007 sowie das 1. Quartal des Jahres 2008. 6,3 % (n=20) der untersuchten DMP- Teilnehmer und 4,3 % (n=13) der Nicht-Teilnehmer wurden hospitalisiert (Tabelle 34). Die Unterschiede waren nicht-signifikant (RR 1,54; 95 %-KI 0,78- 3,03). Das gleiche gilt für die Risikomarker für eine zukünftige Hospitalisierung nach Schatz et al. (2004) und den Controller/Gesamt-Medikations-Quotienten 0,5 als Marker für Therapiequalität. Während nur 4,1 % (n=13, DMP) vs. 3,2 % (n=10, kein DMP) der Patienten ein hohes Risiko für Hospitalisierung aufwiesen, lag der Quotient bei 34,4 % (n=109, DMP) vs. 36,0 % (n=114, kein DMP) bei 0,5 und darüber. Systemische/ orale Glucocorticoide (OCS) wurden 26,5 % (n=84) DMP-Teilnehmern verschrieben. Mit 24,3 % (n=77) der Nicht- Teilnehmer waren die Unterschiede zwischen den Gruppen ebenfalls nicht- signifikant. Dagegen bekamen im 12-Monatszeitraum statistisch signifikant mehr Patienten aus der DMP-Gruppe (95,3 %, n=302 vs. 78,2 %, n=248) mindestens einmal ein ICS-Präparat verordnet (RR 1,16; 95 %-KI 1,10-1,23). Während die Anzahl in der Subgruppe der ICS-Monopräparate-Anwender zwischen beiden Gruppen statistisch nicht differierte (RR 1,05; 95 %-KI 0,89- 1,24), war die Anzahl Personen mit ICS/LABA-Fixkombination signifikant unterschiedlich (RR 1,22; 95 %-KI 1,05-1,40). In der DMP-Gruppe gab es zudem weniger Versicherte mit einer Verordnung einer DNCG/BA- Fixkombination (z.B. Aarane®) (3,8 %, n=12 vs. 9,1 %, n=29) (RR 0,41, 95 %-KI 0,22-0,77). Außerdem gab es im Vergleich zur Kontrollgruppe statistisch signifikant weniger Arzt-Hopper, definiert als Personen mit Antiasthmatika- Verordnungen von mindestens 3 verschiedenen Ärzten (32,8%, n=104 vs. 41,0 %, n=130) (RR 0,80; 95 %-KI 0,65-0,98). Was Verschreibungen von Theophyllin (14,2 %, n=45 vs. 13,2 %, n=42), Montelukast (14,5 %, n=46 vs. 11,4 %, n=36) oder die LABA-Therapie ohne begleitende ICS-Verordnung (1,9 %, n=6 vs. 3,8 %, n=12) betrifft, zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Untersuchungszeitraum. - 190 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
+= vor dem Matching, o= nach dem Matching Abbildung 37: Vergleich der standardisierten (Mittelwert-)Differenzen – Interventions- und Kontrollgruppe vor und nach dem Matching
Abbildung 38: Relative Risiken in der DMP-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 191 -
Outcome1 DMP Gruppe Kontrollgruppe Relatives Risiko p Wert (04/2007 03/2008) (n=317) (n=317) (95% KI) n % n % Hospitalisierung 20 6,3 13 4,1 1,54 (0,78 3,03) 0,281 Hohes Risiko für 0,664 Hospitalisierung 13 4,1 10 3,2 1,30 (0,60 2,86) Controller/ Gesamt 0,733 Med. Quotient 0,5 109 34,4 114 36,0 0,96 (0,78 1,18) Orale Glucocorticoide 84 26,5 77 24,3 1,09 (0,84 1,42) 0,579 Inhalative <0,001* Glucocorticoide 302 95,3 248 78,2 1,16 (1,10 1,23) Als Monopräparat 142 44,8 135 42,6 1,05 (0,89 1,24) 0,606 Als Fixkombination 185 58,4 152 47,9 1,22 (1,05 1,40) 0,009* Theophyllin 45 14,2 42 13,2 1,07 (0,73 1,57) 0,813 Montelukast 46 14,5 36 11,4 1,28 (0,88 1,84) 0,237 DNCG/BA 0,006* Fixkombination 12 3,8 29 9,1 0,41 (0,22 0,77) LABA ohne ICS 0,238 Therapie 6 1,9 12 3,8 0,50 (0,19 1,33) Arzthopping 104 32,8 130 41,0 0,80 (0,65 0,98) 0,040* *) Signifikant auf einem Niveau von 5% Tabelle 34: Outcomes der DMP-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe (04/07-03/08)
Diskussion
Die Ergebnisse dieser Pilotstudie konnten keine Verbesserung in Bezug auf klinisch relevante Endpunkte aufzeigen. Es war zwischen der DMP- und Nicht- DMP-Gruppe kein Unterschied bei der Hospitalisierung als hochrelevanten Morbiditätsmarker, beim Einsatz oraler Glucocorticoide sowie beim hohen Risiko für zukünftige Hospitalisierungen (Risikomarker) beobachtbar. Die Zahl der Versicherten mit ICS-Verordnung war in der DMP-Gruppe dagegen signifikant höher. Es ist belegt, dass eine regelmäßige Behandlung mit inhalativen Glucocorticoiden einen großen Teil der Hospitalisierungen und Todesfälle aufgrund von Asthma verhindern kann (Suissa & Ernst, 2001). Die Bedeutung schlägt sich seit Jahren auch in den Leitlinien wieder, in denen ICS als Regelmedikation der ersten Wahl bei persistierendem Asthma empfohlen werden (GINA, 2008; NVL, 2009; Buhl et al., 2006). Insofern kann dieses - 192 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Resultat als Pluspunkt für das DMP gewertet werden. Hinweise für ein mögliches „Confounding by disease severity“ konnten nicht gefunden werden, da sich Interventions- und Kontrollgruppe bezüglich der Hospitalisierung oder der Verordnungen oraler Glucocorticoide statistisch nicht unterschieden.
Hingegen ist zu hinterfragen, warum im Speziellen ICS/LABA-Fixkombinationen und nicht ICS-Monopräparate signifikant häufiger in der Gruppe der DMP- Teilnehmer verordnet wurden. Die Anwendung von ICS und LABA in Kombination ist angezeigt bei Patienten, die mit ICS und SABA zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind, oder Patienten, die mit ICS und LABA in Kombination ausreichend eingestellt sind. Gegenüber der freien besitzt die fixe Kombination jedoch keinen therapeutisch relevanten Zusatznutzen (IQWiG, 2007; IQWiG, 2008b). Flexible Dosisanpassungen sind unter einer Fixkombinations-Therapie evtl. erschwert. Schulungsprogramme innerhalb des DMP sollten es leisten, die korrekte Anwendung mehrerer Monopräparate zu vermitteln.
DNCG/BA-Kombinationen (z.B. Aarane®) wurden in der DMP-Gruppe signifikant weniger verordnet. Diese Arzneimittel wurden vom Arzneimittel- kursbuch 2007/08 als unzweckmäßig eingestuft, da hier ein Dauer- medikamenten-Wirkstoff (Dinatriumcromoglycat) mit einem Akut-Wirkstoff (Reproterol) kombiniert wurde. Da diese Präparate auch nicht von Therapie- Leitlinien als Erst- oder Zweitlinienmedikamente empfohlen werden, findet sich hier nach der Beobachtung einer häufigeren ICS-Medikation ein weiterer Hinweis auf eine leitliniengerechtere Behandlung im DMP. Dies bestätigt die Aussagen von Worth (2005b), der neben einer besseren Erfassung von Asthma-Patienten durch adäquate Diagnostik und einer besseren Nutzung nichtmedikamentöser Maßnahmen (z.B. strukturierte Schulungen) auch eine stärker an Leitlinien angelehnte Behandlung als Pluspunkt für das DMP wertet.
Ein weiteres positives Ergebnis der vorliegenden Untersuchung ist, dass sowohl in der Interventionsgruppe (1,9 %) als auch in der Kontrollgruppe (3,8 %) nur wenig LABA ohne begleitende ICS-Therapie verordnet wurde. Speziell bei der Asthma-Therapie mit dem langwirksamen Beta-2-Sympathomimetikum Salmeterol ohne die kombinierte Anwendung mit ICS wurde in Untersuchungen Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 193 -
ein erhöhtes Risiko für schwere UAW festgestellt (Nelson et al., 2006; Salpeter et al., 2006).
Eine weitere Beobachtung der Untersuchung ist ein geringeres „Arzt-Hoppings“ im DMP, d.h. das Phänomen der oft unkontrollierten bzw. unkoordinierten Inanspruchnahme vieler verschiedener Ärzte mit der Folge von unabgestimmter Medikation trat in der Gruppe der DMP-Teilnehmer seltener auf. DMP soll auch dazu beitragen, Gesundheitsleistungen besser zu koordinieren, was ansonsten im deutschen Gesundheitssystem strukturbedingt häufig nicht der Fall ist (Schlette et al., 2009).
Einige weitere internationale Studien analysierten Effekte von DMPs, zum Teil auch mit patientenrelevanten Endpunkten. Während DMP-Teilnehmer aus einer Medicaid-Population in der Routinedatenanalyse von Johnson et al. 33 % weniger hospitalisiert wurden, 42 % kürzere stationäre Behandlungen im Vergleich mit der Kontrollgruppe erfuhren (Johnson et al., 2007), fanden sich in der prospektiven randomisierten Studie von Galbreath et al. keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Zeit bis zum ersten Asthma-bedingten Ereignis und bis zur Inanspruchnahme von Leistungen des Gesundheitssystems (Galbreath et al., 2008).
In der vorliegenden Analyse wurden die Effekte eines DMP „Asthma“ retrospektiv untersucht. Dies begünstigt das Auftreten eines Selektions-Bias. Um dies zu minimieren, wurde ein Propensity Score Matching durchgeführt. Ein prinzipieller Vorteil des Matching ist die designbedingte Eliminierung von Confoundern. Erreicht wird dies dadurch, dass potenzielle Confounder als Matching-Variablen eingesetzt werden. Aufgrund des angewendeten individuellen 1:1-Matching findet das Prinzip der Gleichbehandlung zwischen Teilnehmern der Interventions- und Kontrollgruppe unmittelbar Anwendung. Die Frage nach der Effektivität des DMP wurde in einem „Real-Life“-Setting beantwortet. Ein relativ großer Pool an Kontrollen mit persistierendem Asthma stand für die Studie zur Verfügung. Dennoch sind einige Limitationen zu nennen. Zunächst werden Routinedaten z.B. aus Abrechnungsgründen generiert und nicht dafür, Forschungsfragen zu beantworten. Es war im Rahmen dieser Studie nicht möglich, weitere ebenfalls patientenrelevante - 194 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Outcomes zu untersuchen, wie z.B. die Lebensqualität. Insbesondere was die Kontrollgruppe angeht, standen keine klinischen Daten wie z.B. Lungenfunktionswerte zur Verfügung und konnten folgerichtig auch für ein Matching nicht genutzt werden. Es waren entsprechend auch keine ausreichenden Informationen zum Schweregrad vorhanden. Die Medikation alleine ist ohne klinische Daten nicht für die Messung von Leitlinien- Schweregraden geeignet, da dies z.B. voraussetzen würde, dass immer exakt leitlinienkonform therapiert wird. Primärerhebungen, welche tiefergehende Analysen ermöglichen, sind nötig um die Erkenntnisse aus dieser Studie zu bestätigen. Aufgrund der Tatsache, dass das DMP „Asthma“ erst zum April 2006 startete und für die Untersuchung nur DMP-Daten von April 2006 bis März 2008 zur Verfügung standen, war es nicht möglich mehr DMP-Teilnehmer in die Studie einzuschließen. Aus diesem Grund ist diese Untersuchung als Pilot- Studie einzustufen, bei der ein hoher ß-Fehler wahrscheinlich ist. Einige Untergruppen sind beispielsweise zu gering besetzt, um präzise Aussagen machen zu können. Aufgrund der relativ kleinen Studiengröße wurde auf Subgruppenanalysen (z.B. verschiedene Altersgruppen) verzichtet. Das Beobachtungsfenster für Outcomes betrug aus o.g. Gründen nur ein Jahr und ist für diesen Studientyp relativ kurz.
Unberücksichtigte oder „versteckte“ (Ko-)Variablen können einen Einfluss auf die Baseline-Charakteristika und folglich auch auf das Matching und die gesamte Studie haben. In manchen Fällen führte das Matching zu einer höheren Standarddifferenz zwischen den Gruppen im Vergleich zuvor, z.B. bei den oralen Glucocorticoiden (Abbildung 37). Dies bedeutet, dass die DMP- Teilnehmer und gematchten Kontrollen sich mehr unterscheiden, als Teilnehmer und Nicht-Teilnehmer (potenzielle Kontrollen) vor dem Matching. Der Grad des unvollständigen Matching wurde aber als nicht relevant eingestuft. Insgesamt sind die Studiengruppen gut ausbalanciert, ein potenzieller Selektionsbias wurde minimiert. Auf der einen Seite wurden nur Daten einer Krankenkasse untersucht, auf der anderen Seite nehmen Versicherte aus ganz Deutschland an diesen DMP-Programmen teil. Da sich die Behandlungen für Versicherte aus anderen Kassen in Bezug auf das DMP Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 195 -
nach RSAV nicht unterscheiden dürften, können die Ergebnisse auch extrapoliert werden.
Zusammenfassend konnten im Rahmen dieser Untersuchung keine positive Änderung patientenrelevanter Ziele (Hospitalisierung, OCS-Verordnungen) festgestellt werden. Es konnten stattdessen jedoch Hinweise geliefert werden, dass die Unterversorgung mit ICS und die Fehlversorgung (hier: DNCG/BA) verringert wurden. Die Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass das Asthma- Disease Management Programm die Prozessqualität der medizinischen Versorgung verbessert, ohne jedoch einen nennenswerten Einfluss auf die Ergebnisqualität auszuüben. Zur Klärung bedarf es weiterer Studien.
- 196 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
5 Fazit und Ausblick
Asthma ist eine chronische Erkrankung, die einen betroffenen Menschen unter Umständen lebenslang begleitet. Aus diesem Grund sind Therapieprogramme zu fördern, die langfristig, multidisziplinär und sektorübergreifend angelegt sind. Nach Meinung des Sachverständigenrates sollte das derzeit noch anbieter- und sektororientierte Gesundheitssystem prinzipiell in ein populationsorientiertes und sektorübergreifendes System umgebaut werden (SVR, 2009). Gerade auch chronische Atemwegserkrankungen könnten davon profitieren, da sich hier in der Vergangenheit häufig Schnittstellenprobleme offenbarten (Hummers- Pradier et al., 2003; Schneider et al., 2005; Hellmann, 2007; Geraedts et al., 2000). Speziell die ambulante pneumologische Versorgung erfordert bei einem erwarteten Anstieg der Morbidität eine enge, gut funktionierende Zusammen- arbeit der einzelnen Versorgungsebenen. Chronische Atemwegserkrankungen wie Asthma und COPD bieten sich daher auch sehr für Modelle der Integrierten Versorgung (IV) an. Dies zeigten unter anderem die Erkenntnisse aus dem im April 2005 abgeschlossenen Mannheimer Pilotprojekt „Atemwegs- erkrankungen", dass von Wille und Kranzer evaluiert worden ist (Kranzer, 2007). Durch die abgestimmte Vernetzung zwischen Hausärzten und Lungen- fachärzten konnten Behandlungskosten reduziert und die medizinische Versorgung verbessert werden. Im Gegensatz zu den strukturierten Behandlungsprogrammen nach § 137f SGB V (5. Sozialgesetzbuch) handelte es sich hier um einen Vertrag zur Integrierten Versorgung nach § 140a SGB V ohne Anbindung an den Risikostrukturausgleich. In diesem Zusammenhang ist auch das Pneumologische Netzwerk Südbayern e.V. zu nennen (Pneumonetz, 2010). Hier kam es im Jahr 2004 erstmals zu einem Vertragsabschluss (mit der DAK Bayern) zur integrierten Versorgung von Asthma-Patienten mit kompliziertem Krankheitsverlauf, bei der sämtliche verfügbare Strukturen in ein Netzwerk implementiert wurden. Ein niedergelassener Pneumologe fungiert hierbei als Manager im System, der einzelne Behandlungsmodule problemadjustiert einsetzen kann. So kann er bei Problempatienten bereits zur Vermeidung akuter Krankheitsituationen direkt in eine Rehaklinik einweisen. Für die Versorgung akuter Exazerbationen sind im Netzwerk pneumologische Akutkliniken vorgesehen. Daneben ist in diesem System eine ambulante Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 197 -
Rehabilitation ohne zeitliche Limitierung integriert, die die Versorgung der Asthmatiker speziell durch nichtmedikamentöse Maßnahmen fortlaufend ergänzen kann.
Strukturierte Behandlungsprogramme können ebenfalls als Komponente der IV aufgefasst werden. Was für eine Rolle sowohl IV im Allgemeinen als auch DMP im Speziellen zukünftig im Gesundheitssystem einnehmen, bleibt abzuwarten, auch aufgrund der Rahmenbedingungen. Ende des Jahres 2008 lief nicht nur die IV-Anschubfinanzierung durch den Bund aus, mit der Einführung des morbiditätsorientierten Risikostrukturausgleichs (Morbi-RSA) zum 1.1.2009 änderten sich die Bedingungen auch für die Umsetzung der DMP entscheidend. Die bisherigen DMP-Zuweisungen für Eingeschriebene aus dem Morbi-RSA entfallen, dafür erhalten die Kassen eine DMP-Programmkostenpauschale1. Im Zuge der Änderungen dürften die DMPs für Krankenkassen unter finanziellen Gesichtspunkten deutlich an Attraktivität eingebüßt haben. Einzig im Hinblick auf die Beitragssatzsicherung könnten sich hier noch Vorteile bieten.
Mit der Einführung des Gesundheitsfonds und des morbiditätsorientierten Risikostrukturausgleichs wurden die chronisch obstruktiven Atemwegs- erkrankungen Asthma bronchiale und COPD sowie einige weitere Volks- krankheiten wie Diabetes mellitus und koronare Herzkrankheit (KHK) in den Pool der 80 Krankheiten aufgenommen, für die neben den alters- und geschlechtsabhängigen Standardzuweisungen gesonderte Zuweisungen im Strukturausgleich vorgesehen sind. Der Beirat in der ursprünglichen Besetzung schlug keine der genannten Volkskrankheiten für den Krankheiten-Pool vor, da die Krankheitskosten im Gegensatz zu einigen anderen (selteneren) Erkrankungen relativ gering ausfallen. Außerdem sind es Erkrankungen, deren Inzidenz und Prävalenz durch Präventionsmaßnahmen reduziert werden kann. Die AOK konnte ihren Einfluss jedoch soweit geltend machen, dass diese
1 Der GKV-Spitzenverband hat deren Höhe beispielsweise für das Jahr 2009 auf 180 Euro je Versichertenjahr (incl. Mehrfacheinschreibungen bei Multimorbidität) festgelegt. Hiermit erhalten die Kassen nicht ihre tatsächlichen, sondern bundesweit standardisierte bzw. durchschnittliche Ausgaben im Rahmen des DMP erstattet. Von diesen 180 Euro sind 125 Euro für arztbezogene Kosten bestimmt (Vergütung für Koordination und Dokumentation, Patientenschulungen und - gespräche usw.) und 55 Euro für kassenbezogene Aufwendungen (Evaluation, Versichertenmedien, Datenstelle usw.). Die Rahmenbedingungen sehen eine regelmäßige Überprüfung und eventuelle Neufestlegungen vor. - 198 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten häufigen Erkrankungen am Ende doch in den Pool aufgenommen wurden. Kritiker weisen darauf hin, dass die vorgenommenen Änderungen so zu einer „Pathologisierung“ des Gesundheitssystems führen, in welchem bestimmte chronisch Kranke zum Teil noch attraktiver sind als gesunde Versicherte und weder Qualität noch Effizienz belohnt werden (Glaeske, 2008b). Begrüßenswert wäre beispielsweise auch gewesen, wenn Zuweisungen durch Therapiemaßnahmen auf der Basis von Evidenz oder Leitlinien ausgelöst werden. Eine Förderung von Prävention ist in diesem System nicht erkennbar.
Unter Public-Health-Gesichtspunkten sollte das öffentliche Bewusstsein für die Häufigkeit und Bedeutung von Asthma, sowie auch für ihre Therapierbarkeit und vor allem ihre Prävention geschärft werden. Hierdurch sind positive Effekte auf die Lebensdauer und Arbeitsfähigkeit zu erwarten (Lingner et al., 2007). Da die Pneumologie an vielen medizinischen Fakultäten und Kliniken unterrepräsentiert ist (Fabel & Konietzko, 2005), sollten die Kapazitäten, insbesondere die Ausbildungskapazitäten an den Universitäten gefördert werden. Dies könnte zu einer Verbesserung in den Feldern Früherkennung, Diagnostik und Therapie führen.
Asthma ist eine Erkrankung, die durch geeignete medikamentöse Maßnahmen gut kontrolliert werden kann. Die Kontrolle der Erkrankung ist letztlich auch das primäre Behandlungsziel, weshalb aktuelle Leitlinienempfehlungen nicht mehr ein Stufenschema nach Schweregraden sondern nach dem Grad der Kontrolle aufführen, dass verstärkt regelmäßige Anpassungen vorsieht. Die inhalativen Glucocorticoide sind hierbei die Wirkstoffe mit der besten Nutzen-Schaden- Relation. Neben der medikamentösen Behandlung sind jedoch auch die nichtmedikamentösen Maßnahmen nicht zu vernachlässigen. In diesem Zusammenhang sind präventive Maßnahmen, Allergen- und Schadstoffkarenz als kausale Therapie, und Patientenschulungen zu nennen, die das Selbstmanagement der Betroffenen fördern und letztlich zu einer verbesserten sozialepidemiologischen Situation führen.
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 199 -
Eine Forderung der Nationalen VersorgungsLeitlinie ist entsprechend, dass ein Patient mit Asthma zeitnah nach der Diagnose Zugang zu einem strukturierten, evaluierten und zielgruppenspezifischen Schulungsprogramm erhält (NVL, 2009). Trotz positiver Entwicklungen in den letzten Jahren gibt es jedoch noch keine flächen- und bedarfsdeckende Versorgung mit ambulanten Schulungsangeboten. Das Problem eines ausreichenden Versorgungsgrades mit Schulungen muss primär über ambulante Strukturen gelöst werden, wobei aber auch andere vorhandene und qualifizierte Angebote (z.B. von pneumologischen Fachabteilungen oder Rehabilitationskliniken) in das ambulante Schulungsangebot einbezogen werden können.
Für die Wirksamkeitsbeurteilung einer medikamentösen Asthmatherapie wird häufig die Lungenfunktion als valider Surrogatparameter herangezogen. Eine verbesserte Lungenfunktion kann für den Patienten oftmals auch eine höhere Leistungsfähigkeit und eine geringere Krankheitssymptomatik bedeuten. Für den Wirksamkeitsbeleg reicht die Verbesserung der Lungenfunktion allein nicht aus. In mehreren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass bestimmte Asthma-Medikamente einerseits zwar die Lungenfunktionswerte verbessern, andererseits aber mit einem erhöhten Exazerbationsrisiko oder anderen Komplikationen assoziiert sind (Salpeter et al., 2006; Tattersfield et al., 1999). So können langwirksame Beta-2-Agonisten zwar asthmatische Symptome verbessern, die 2006 veröffentlichte SMART-Studie (Nelson et al., 2006) sowie die Meta-Analyse von Salpeter ließ aber ein erhöhtes Risiko für Negativeffekte erkennen. Es macht Sinn, für einzelne Wirkstoffe auch Studien zu fordern, die zusätzlich auch die Sicherheit in Bezug auf Punkte wie schwere Exazerbationen, Hospitalisierungen und Mortalität, belegen. Konsequenz der derzeitigen Evidenzlage war ein von der FDA verfügtes „Verbot“ der LABA- Monotherapie in den USA und eine zeitliche Beschränkung der ICS/LABA- Kombinationstherapie auf, bezogen auf den Grad der Kontrolle, notwendige Fälle. Unklar ist nach wie vor, wie die LABA-Sicherheitslage bei einer konkomittierenden antientzündlichen Therapie aussieht (Chowdhury & Dal Pan, 2010). Zur Klärung sollten entsprechend geeignete Studien durchgeführt werden. - 200 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
6 Rolle von Ärzten und Apothekern in der Versorgung von Asthma-Patienten
Rolle des Arztes in der Asthmatiker-Versorgung
Die Betreuung des Patienten mit Asthma erfordert die Zusammenarbeit aller Einrichtungen und Sektoren (ambulant wie stationär). Allein die ärztliche Versorgung von Asthma-Patienten findet auf unterschiedlichen Ebenen statt. Hausärzte (Praktiker, Allgemeinärzte, hausärztliche Internisten), Pneumologen, Internisten, bei Kindern Pädiater, und andere Fachärzte behandeln Asthmatiker im ambulanten Bereich. Daneben findet eine Versorgung in stationären und rehabilitativen Bereichen statt. Auch Patientenschulungs-, und Pflege- Fachkräfte betreuen die Erkrankten. Will man Über-, Unter- und Fehlversorgung vermeiden, ist eine gute Koordination und Kommunikation von hoher Wichtigkeit. Grundvoraussetzung ist hierbei eine entsprechende Qualifikation über die gesamte Versorgungskette hinweg.
In der Vergangenheit wurden häufig inter- und intrasektorale Schnittstellen- probleme offenkundig. Bei der Konzeption und Erprobung einer regionalen Leitlinienadaptierung (Geraedts et al., 2000) zeigten sich beispielsweise vor allem dort Schwierigkeiten bei der Konsensfindung, wo es um die Kompetenzen der Hausärzte im Verhältnis zu denen der Pneumologen ging. Hier wurde von hausärztlicher Seite die Empfehlung, grundsätzlich einen Pneumologen zur Absicherung der Erstdiagnose hinzuzuziehen, zunächst abgelehnt. Gleiches traf auch für die Empfehlung zu, dass Patienten nach Notfall- und Krankenhausbehandlung prinzipiell pneumologisch mitbehandelt werden sollten.
In vielen Studien konnten Hinweise gefunden werden, dass Asthmatiker gerade von fachärztlichen Therapie- und Betreuungsmaßnahmen profitieren (Laforest et al., 2006; Schatz et al., 2005; Stempel et al., 1997; Vollmer et al., 1997). In den Vereinigten Staaten wurden beispielsweise Disease Management Programme für Asthma von fünf „Health Plans“ miteinander verglichen. Die niedrigste Rate der Notfallbehandlungen und Hospitalisierungen fand man dort vor, wo die Routinekontrollen von Fachärzten (Pulmologen) anstelle von Allgemeinärzten durchgeführt wurden (Stempel et al., 1997). Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 201 -
Die Nationale VersorgungsLeitlinie gab zur Koordination der ambulanten Versorgung von Asthma-Patienten folgende Empfehlungen heraus (NVL, 2009):
1. Die Langzeitbetreuung (incl. Dokumentation und Koordination) von Patienten im Rahmen eines strukturierten Behandlungsprogramms erfolgt durch den Hausarzt bzw. Kinderarzt.
2. Wenn medizinische Gründe es erfordern (s. u.), soll der Patient durch einen pneumologisch besonders qualifizierten Arzt / durch eine qualifizierte Einrichtung auch zur Langzeitbetreuung, Dokumentation und Koordination der weiteren Maßnahmen im Strukturierten Behandlungsprogramm betreut werden.
Zu diesen Gründen zählen:
unzureichender Erfolg trotz intensivierter Therapie
Langzeittherapie mit OCS soll begonnen oder beendet werden
vorausgegangene Notfallbehandlungen
Begleiterkrankungen im Bereich der Atemwege (z.B. COPD)
Indikation zur Behandlung mit Omalizumab
Verdacht auf berufsbedingtes Asthma
Schwangerschaft in Verbindung mit unzureichender Asthma-Kontrolle
3. Bei Patienten, die sich in kontinuierlicher Betreuung des Facharztes/der qualifizierten Einrichtung befinden, sollte dieser/diese bei einer Stabilisierung des Zustandes prüfen, ob eine Rückverweisung an den Hausarzt möglich ist.
Eine Indikation für eine Krankenhauseinweisung besteht insbesondere bei Hinweisen auf lebensbedrohlichen Exazerbationen oder auch bei schweren, trotz initialer Behandlung persistierenden Asthmaanfällen (NVL, 2009). An der Schnittstelle Krankenhaus und Hausarztpraxis wurden insbesondere Mängel in der Kommunikation zwischen den Sektoren festgestellt. Im untersuchten Setting einer in Deutschland durchgeführten Studie beschränkte sich der Informationsfluss auf den Einweisungsschein, die Kurzmitteilung bei Entlassung - 202 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten und den nach im Mittel erst vier Wochen später zugesendeten Arztbrief. In diesem fehlte es an detaillierten Ratschlägen an den Hausarzt, auch Verlaufsparameter wurden nicht ausreichend dokumentiert. Darüber hinaus wurde die Hälfte der Patienten (47 %) ohne adäquate ICS-Basistherapie entlassen (Hummers-Pradier et al., 2003).
Compliance bzw. Therapieadhärenz bei Asthma
Insbesondere eine Dauertherapie bei chronischen Erkrankungen stellt hohe Ansprüche an die Mitarbeit des Patienten. Die Therapietreue eines Patienten wurde lange Zeit mit dem Begriff Compliance beschrieben. Da der Begriff „Non- compliance“ aber einseitig dem Patienten die „Schuld“ zuweist, wenn er die Anweisungen des Arztes nicht befolgt, werden in der Literatur immer häufiger auch die Begriffe Adhärenz („adherence“) und Konkordanz („concordance“) verwendet. Konkordanz beschreibt neutraler die Übereinstimmung zwischen der Anordnung des medizinischen Personals und dem Patientenverhalten. Der Begriff Adhärenz betont die leitende Rolle des Arztes bei der aktiven Mitarbeit durch den Patienten (Düsing, 2006). In einem Literatur-Review wurden zahlreiche Hinweise auf eine unzureichende „Arzt-Compliance“ gefunden. Unter anderem waren dies: Mangelndes Bewusstsein für die Erkrankung, fehlende Akzeptanz gültiger Leitlinien, Zeitmangel, Regressbefürchtungen (Cabana et al., 1999). Die Adhärenz ließe sich z.B. noch unterteilen in Akzeptanz, Persistenz oder eben Compliance. Die Nicht-Akzeptanz beschreibt dann z.B. den Fall, dass Rezepte erst gar nicht in der Apotheke eingelöst werden. Die Nicht-Persistenz bedeutet ein nicht-ärztlich autorisiertes Absetzen der Medikamente. Andere Unregelmäßigkeiten bei der Medikamenten-Einnahme werden dann mit dem Begriff Non-Compliance ausgedrückt (Gillissen et al., 2007b; Düsing, 2006). Wie bereits erwähnt, spiegelt sich in der Literatur kein Konsens über die Begrifflichkeiten wieder. Oft werden beispielsweise Compliance und Adhärenz synonym verwendet. In der Übersicht von Mühlig et al. (2001) werden verschiedene Arten krankheitsspezifischer Non-Compliance vorgestellt. Nach einem Cochrane-Review von 2008 erwiesen sich diverse, in Studien vorgestellte Maßnahmen zur Verbesserung der Adhärenz nur als begrenzt nützlich. Für komplexere Interventionen konnte ein höhere Effektivität festgestellt werden, aber auch hier war der Nutzen hinsichtlich Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 203 -
Adhärenzverbesserung und Therapieoutcomes nur sehr begrenzt (Haynes et al., 2008).
Die Autoren der AIRE-Studie sahen die niedrige Adhärenz bei inhalativen Glucocorticoiden als einen Grund für eine schlechte Asthma-Kontrolle an, die bei über 50 % der untersuchten Patienten festgestellt wurde (Rabe et al., 2000). Weitere Studien lieferten Hinweise, dass bei Asthmatikern in höheren Schweregraden bzw. bei denen mit ungenügender Kontrolle oftmals eine Unterversorgung mit inhalativen Glucocorticoiden zu beobachten ist (Hasford et al., 2009; Langen et al., 2006). Eine stärkere Adhärenz allein bedeutet jedoch noch keinen höheren patientenrelevanten Nutzen. Nach IQWiG-Meinung kann erst bei einem konsistenten, gleichgerichteten Zusammenhang zwischen Adhärenzänderung und Änderung der patientenrelevanten Endpunkte von einem validen Surrogatparameter ausgegangen werden (IQWiG, 2007). Eine systematische Übersichtsarbeit untersuchte den Zusammenhang zwischen Adhärenz und Therapieergebnissen (DiMatteo et al., 2002). Die Meta-Analyse zeigte insgesamt zwar einen positiven Zusammenhang, bei Betrachtung der Einzelstudien ergab sich aber nur bei den wenigsten ein substanziell positives Ergebnis. In einer Sekundärdatenuntersuchung mit knapp 50.000 Asthma- Patienten war die Notaufnahme-Wahrscheinlichkeit für die Subgruppe „niedrige Adhärenz bei der Controller-Medikation“ verglichen mit den Asthmatikern ohne Dauertherapie signifikant höher1 (Odds Ratio 1,72; 95 %-KI 1,42-2,08), während die Ergebnisse für die Gruppen „moderate“ und „hohe Adhärenz“ nicht signifikant waren (Berger et al., 2004). Der Bedarf eines einzigen Dauermedikamentes (Controller) und eine Anwendung an weniger als 120 Tagen pro Jahr wurde in dieser Studie als niedrige Adhärenz operationalisiert, ein Applikation zwischen 120 und 180 Tagen als moderate Adhärenz, während eine Anwendung an mindestens 180 Tagen als hohe Adhärenz definiert wurde.
Die bedeutsamste Maßnahme zur Sicherstellung oder Förderung der Therapieadhärenz ist eine adäquate Kommunikation zwischen dem Arzt bzw.
1 Controller-Medikation (vs. keine Controller-Medikation) ist eher ein Marker für die Schwere der Erkrankung Asthma und weniger für die Therapiequalität („confounding by severity“).
- 204 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten der medizinischen Fachkraft und dem Patienten (Howell, 2008). Mögliche Fragen1 zum Monitoring einer Therapieadhärenz sind (NHLBI, 2007):
Wie häufig nehmen Sie Ihre Arzneimittel ein? Welche Dosis nehmen Sie jedes Mal ein? Erfolgt die Einnahme regelmäßig? Wurden Arzneimittel abgesetzt? Haben Sie andere Arzneimittel eingenommen? Haben Sie aufgrund der angewendeten Asthmamedikamente irgendwelche Probleme/ Nebenwirkungen verspürt (Heiserkeit, Husten, Nervosität usw.)?
Professionenmix
Bislang läuft das Asthma-Management im Wesentlichen im Krankenhaussetting oder im ambulanten Bereich bei Hausärzten und Fachärzten ab. Zur Vermeidung struktureller Defizite in der Versorgung von Asthma-Patienten könnte z.B. auch die Übertragung der Therapiebetreuung an nicht-ärztliche Gesundheitsberufe im ambulanten Bereich eine mögliche Lösung darstellen. Der Sachverständigenrat zur Begutachtung der Entwicklung im Gesundheits- wesen hat daher in seinem Gutachten 2007 vorgeschlagen, die Übertragung internationaler, teilweise sehr weitreichender Modelle wie z.B. die erweiterte Pflegepraxis („Advanced Nursing Practice“) auf das deutsche Gesundheitssystem zu prüfen (SVR, 2007). Kamps et al. verglichen in Holland die Nachsorge stationär aufgenommener Kinder durch Pädiater mit der Betreuung durch speziell ausgebildete Pflegekräfte („Asthma nurses“). Im Hinblick auf gesundheitsbezogene Outcomes, wie z.B. dem Anteil symptom- freier Tage, wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt (Kamps et al., 2003). Die Gesamtkosten reduzierten sich dagegen bei der Betreuung durch das Pflegepersonal trotz längerer Konsultationsdauer um 4,7 % (Kamps et al., 2004). Ein Professionenmix und eine intensivere Begleitung insbesondere auch von Kindern mit Asthma kann daher nicht nur die Behandlungsqualität, sondern auch die Effizienz der Versorgung verbessern. Krankenkassen sollten daher prüfen, ob derartige Strategien von Managed Care nicht allgemein zumindest im Bereich Kinderasthma angeboten werden sollten.
1 Diese Beispielfragen wurden nicht auf Reliabilität und Validität geprüft. Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 205 -
Rolle der Apotheken und Pharmazeutische Betreuung
Die zu erwartende Ausweitung der Primär- und der fachärztlichen Versorgung wird den Anteil und die medizinische Bedeutung der ambulanten Arzneimitteltherapie in Zukunft noch erhöhen. Dies verstärkt die Notwendigkeit, die Arzneimitteltherapie unter Beteiligung der Apotheken in eine fachübergreifende Zusammenarbeit der verschiedenen Versorgungsbereiche zu integrieren. Bei Einbindung in ein sektorübergreifendes Versorgungsnetz können Apotheker stärker als heute die Verantwortung für Qualität und Wirtschaftlichkeit der Arzneimitteltherapie übernehmen (SVR, 2009). Eine Zusammenarbeit von Ärzten und Apothekern hinsichtlich einer effektiven und sicheren Pharmakotherapie ist sinnvoll. Der Apotheker steht dabei als Arzneimittelfachmann zu Fragen der Arzneimitteltherapie zur Verfügung. Im Jahr 2009 hat zum ersten Mal eine pharmazeutische Betreuungsleistung Eingang in eine nationale Versorgungsleitlinie (NVL) gefunden. In der 2009 veröffentlichten aktualisierten Version der NVL Asthma wird insbesondere die Bedeutung der Zusammenarbeit der Heilberufler betont: „Ärzte und Apotheker können durch eine gemeinsame, unterstützende Betreuung von Patienten auf eine effektive und sichere Anwendung von inhalativen Arzneimitteln hinwirken“. Der Beitrag der Apotheker zum Therapieerfolg wurde bis dahin nicht berücksichtigt. Die korrekte Arzneimittelanwendung sowie Inhalationstechnik des Patienten soll regelmäßig durch den Arzt und ggf. zusätzlich durch einen entsprechend qualifizierten Apotheker überprüft werden. Die Auswahl des Inhalationssystems gehört hierbei zu den ärztlichen Aufgaben. Wünscht er keine Änderung des Inhalationssystems durch den Apotheker, so ist dies durch Auskreuzen von „aut idem“ auf dem Kassenrezept zu kennzeichnen. Andernfalls soll nach NVL-Empfehlung eine Rücksprache des Apothekers mit dem Arzt erfolgen. Patienten sollen von ihrem behandelnden Arzt bei Erstverordnung bzw. Wechsel eines inhalativen Arzneimittels eine Einweisung bzw. Schulung in die korrekte Arzneimittelanwendung und Inhalationstechnik erhalten (NVL, 2009). Verschiedene Studien haben den Angaben zufolge eine hohe Fehleranfälligkeit bei der Anwendung von Dosieraerosolen beziehungsweise Pulverinhalatoren belegt. Schätzungen gehen davon aus, dass bei 50 % der Patienten die Inhalationstechnik fehlerhaft ist (Crompton et - 206 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten al., 2006). Benutzt der Patient das Applikationssystem nicht korrekt, wird in der Regel nicht genügend Wirkstoff in der Lunge deponiert (Cochrane et al., 2000). Von einem speziellen Fall einer fehlerhaften Dosieraerosol-Anwendung berichtete beispielsweise das New England Journal of Medicine. Eine 42- jährige Patientin, die schon Jahre lang ihr Dosieraerosol benutzte, kam eines Tages in eine Klinik. Mittlerweile hatte sie ihre Tagesdosis auf 40 Hübe erhöht, weil keine ausreichende Wirkung verspürt wurde. Von der korrekten Anwendung des Sprays war die Patientin überzeugt. Schließlich wurde sie dennoch vom Klinikpersonal aufgefordert, die Anwendung einmal vorzuführen. Es stellte sich heraus, dass die Frau zweimal das Dosieraerosol bei geschlossener Schutzkappe betätigte, dann die Kappe abnahm und inhalierte (Chiang & Lee, 1994). Den Patienten ist hier sicherlich kein Vorwurf zu machen, oft ist die Instruktion und Schulung durch das medizinische Fachpersonal nicht ausreichend bzw. findet gar nicht statt. Nach den Ergebnissen einer systematischen Übersichtsarbeit erhielten nur etwa 25 % der Patienten eine mündliche Einweisung (Lavorini et al., 2008). Eine in deutschen Apotheken durchgeführte Studie zeigte, dass acht von zehn Patienten ihr Inhalations- Arzneimittel nicht korrekt anwendeten. Durch die Intervention des Apothekers konnte der Anteil auf 28 Prozent Fehlanwender reduziert werden (Hämmerlein et al., 2010).
Nach § 1 Absatz 1 des Apothekengesetzes (ApoG) obliegt den Apotheken die im öffentlichen Interesse gebotene Sicherstellung einer ordnungsgemäßen Arzneimittelversorgung der Bevölkerung. Die Apothekenbetriebsordnung konkretisiert den Begriff „ordnungsgemäß“. Hierunter sind pharmazeutische Tätigkeiten zu verstehen, zu denen die Entwicklung, Herstellung, Prüfung und Abgabe von Arzneimitteln, die Information und Beratung über Arzneimittel sowie die Überprüfung der Arzneimittelvorräte in Krankenhäusern zählen.
Das Konzept der Pharmazeutischen Betreuung erweitert nun das klassische Aufgabenfeld der Apotheker. Pharmazeutische Betreuung („Pharmaceutical Care“) kann begriffen werden als „konsequente Mitverantwortung des Apothekers bei der Arzneimitteltherapie mit dem Ziel, konkrete therapeutische Ergebnisse zu erreichen, die geeignet sind, die Lebensqualität des Patienten zu verbessern“ (Hepler & Strand, 1990). Neben der Durchführung rein Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 207 -
arzneimittelbezogener Tätigkeiten gilt es im Rahmen der Pharmazeutischen Betreuung vor allem, das Krankheitsmanagement der Patienten zu stärken, um eine optimale und eigenverantwortliche Arzneimittelanwendung sicherzustellen. Wie bei allen Neuerungen im Gesundheitssystem sollte auch Pharmaceutical Care mit geeigneten Studien evaluiert werden. Eine Übersichtsarbeit zur Literatur von Pharmaceutical Care konstatierte zahlreiche Qualitätsdefizite, was die Durchführung vieler früherer Studien anbelangt (Kennie et al., 1998). In der jüngeren Vergangenheit lieferten mehrere internationale und auch nationale Studien Evidenz für positive Effekte von Pharmaceutical Care (Herborg et al., 2001a; Herborg et al., 2001b; Schulz et al., 2001; Mangiapane et al., 2005; Mehuys et al., 2008).
In einer 12monatigen kontrollierten Studie mit 26 Interventionsapotheken und 22 Kontrollapotheken in Hamburg wurde durch die Pharmazeutische Betreuung unter anderem eine signifikante Verbesserung hinsichtlich der Asthma- spezifischen Lebensqualität, des Patientenwissens und -selbstmanagements sowie klinischer Parameter erzielt (Schulz et al., 2001). In einer Folgestudie wurde im Raum Trier die Effektivität unter „Alltagsbedingungen“ überprüft, an der auch die AOK Rheinland-Pfalz, BARMER Ersatzkasse und kassenärztliche Vereinigungen beteiligt waren. Auch hier zeigten sich Verbesserungen bei klinischen Parametern, bei der Inhalationstechnik, Lebensqualität sowie der Therapieadhärenz. Die Medikation war zudem mehr an die Leitlinien- empfehlungen angenähert (Mangiapane et al., 2005). Die in den deutschen Studien untersuchten pharmazeutischen Interventionen waren jedoch nicht auf den Grad der Asthmakontrolle zugeschnitten, auf dem in den neueren Leitlinien die Therapiestufen basieren (NVL, 2009; GINA, 2008). Ob sich solche Modelle zudem langfristig und flächendeckend etablieren lassen, mit ähnlichen Ergebnissen wie in den Studien, steht auf einem anderen Blatt. Der BARMER Hausapothekenvertrag, der in diese Richtung zielte, wurde beispielsweise zum Ende des Jahres 2008 von Seiten der Krankenkasse aufgekündigt. In der Vergangenheit wurden Zeitmängel und unzureichende Kenntnisstände als Barrieren bei der Umsetzung von Pharmaceutical Care ausgemacht (Van Mil & Tromp, 2001). - 208 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Englischen Untersuchungen zufolge schlug sich die Beratertätigkeit öffentlicher Apotheker (Community Pharmacists) nicht in einem Benefit für den Patienten nieder (Holland et al., 2007; Salter et al., 2007). Als Ursachen wurden eine gesellschaftlich noch nicht voll akzeptierte Rolle des Apothekers als Berater und unzureichende Kommunikationsfähigkeiten der Pharmazeuten vermutet. Die Meinung des Arztes wurde höher eingeschätzt, als die des Apothekers. Der Editorialist sieht einen Rollenwechsel des Apothekers zum pharmazeutischen Betreuer noch nicht vollzogen. Aus diesem Grund wurde eine verstärkte Öffentlichkeitsarbeit und eine verbesserte Schulung der Apotheker, speziell im Hinblick auf kommunikative Fähigkeiten, gefordert (Ballantyne, 2007).
Eine flächendeckende Ausweitung des Tätigkeitsfeldes von Apothekern in Richtung Pharmaceutical Care würde der Rolle des Pharmazeuten im Gesundheitssystem wahrscheinlich mehr Gewicht verleihen. Damit sich Pharmazeutische Betreuung überhaupt etablieren kann, muss der Apotheker in der breiten Öffentlichkeit aber möglicherweise erst anders wahrgenommen werden, und zwar nicht als „Schubladenzieher“ und auch nicht als „halber Arzt“, sondern als der Experte für Arzneimittel schlechthin. In vielen öffentlichen Apotheken ist die Rolle des Apothekers von derjenigen der pharmazeutisch- technischen Assistenten (PTAs) jenseits der administrativen Aufsichtspflicht nicht klar abgrenzbar. Eine andere, in der Gesamtbetrachtung gewichtigere Rolle scheint der Apotheker in Krankenhausapotheken einzunehmen, auch wenn Deutschland in Europa nach wie vor Schlusslicht bei der Patienten- betreuung durch Pharmazeuten im Krankenhaus ist (N.N., 2009).
Eine funktionierende Pharmazeutische Betreuung, vor allem in der öffentlichen Apotheke, kann sicherlich einen wichtigen Teil zu einer optimalen Versorgung von Asthma-Patienten beitragen. Die Apotheken sollten sich prinzipiell von einer eher passiven Institution für die Arzneimitteldistribution zu einer Institution weiterentwickeln, die in die Auswahl, in die effektive Anwendung, in die Vermittlung industrieunabhängiger und evidenzbasierter Informationen sowie in das sorgfältige Monitoring eingebunden ist. Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 209 -
7 Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Direkte und indirekte Kosten durch die Erkrankung Asthma in Deutschland und ihr Anteil an den Gesamtkosten von 2,1 Mrd. € (nach Fabel & Konietzko, 2005) ...... 18
Abbildung 2: Darstellung der unteren Atemwege ...... 24
Abbildung 3: Gesunder und asthmatisch entzündeter Bronchus im Vergleich ...... 25
Abbildung 4: Algorithmus zur Diagnostik beim Asthma von Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen (nach NVL, 2009) ...... 38
Abbildung 5: Ampelschema (Quelle: www.patientenleitlinien.de, letzter Zugriff am 27.04.07) 39
Abbildung 6: Algorithmus zur Therapieanpassung an die Asthma Kontrolle (nach NVL, 2009) 47
Abbildung 7: Therapieschema für Erwachsene (NVL, 2009) ...... 49
Abbildung 8: Verordnungen wichtiger Bronchospasmolytika und Antiasthmatika in der GKV nach definierten Tagesdosen DDD [in Mio.] von 1996 2008 (nach Schwabe & Paffrath, 2005 2008) ...... 50
Abbildung 9: Incidence rate ratio für das Versterben an Asthma als Funktion der angewendeten ICS Packungen im Jahr vor dem Indexdatum der Fall Kontrolle Studie (Suissa et al., 2000) ...... 64
Abbildung 10: Pulverinhalatoren – Schematische Einteilung (Quelle: Eigene Darstellung) ...... 81
Abbildung 11: Flowchart zur Literaturrecherche zum Thema Asthma Versorgungsforschung mit Arzneimittelroutinedaten ...... 98
Abbildung 12: Anzahl der deutsch und englischsprachigen Medline Artikel zum Thema Asthma Versorgungsforschung (mit Routinedaten) nach dem Jahr der Veröffentlichung 99
Abbildung 13: Anzahl der deutsch und englischsprachigen Medline Artikel zum Thema Asthma Versorgungsforschung (mit Routinedaten) nach Ländern...... 99
Abbildung 14: Die 5 Ebenen des anatomisch therapeutisch chemischen (ATC ) Klassifikationssystems am Beispiel von Salbutamol ...... 112
Abbildung 15: Flowchart zur Validierung der DMP Daten ...... 117
Abbildung 16: DMP Einschreibungen 2006/2007–Anzahl GEK Versicherte nach Altersgruppen ...... 118
Abbildung 17: DMP Einschreibungen 2006/2007 – Anzahl Neueinschreibungen je Monat .... 119 - 210 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Abbildung 18: R03 Verordnungsprävalenz und Asthma Prävalenz nach Altersgruppen (2008) ...... 124
Abbildung 19: Asthma Prävalenz im Jahr 2008 nach KV Regionen alters und geschlechtsstandardisiert auf die KM6 Population vom 1.7.2008 ...... 125
Abbildung 20: Anteil Asthmatiker in der GEK je Altersgruppe und Form der Erkrankung Asthma (mind.3 Diagnosequartale mit identischer vierstelliger ICD 10 Codierung in 2008). ...... 127
Abbildung 21: Vierstellige ambulante Asthma ICD 10 Codierungen – Anteil je Arztgruppe (2008) ...... 128
Abbildung 22: Anteil Asthmatiker mit mind. 1 Verordnung je Wirkstoffgruppe (2004 2008) (alle Altersgruppen) ...... 138
Abbildung 23: Mittlere DDD je Asthmatiker für wichtige Wirkstoffgruppen (2004 2008) ...... 141
Abbildung 24: Prozentuale Verteilung der Therapiestufen bei erwachsenen Asthmatikern nach Jahren (GEK, 2004 2008) ...... 144
Abbildung 25: Prozentuale Verteilung der Therapiestufen bei erwachsenen Asthmatikern nach Altersgruppen (GEK, 2008) ...... 145
Abbildung 26: Lorenzkurve zum asymmetrischen Verbrauch verschiedener Antiasthmatika im Vergleich mit Betablockern (2008) ...... 146
Abbildung 27: Verordnete DDD Volumina von kurzwirksamen Beta 2 Sympathomimetika pro Versicherte nach Altersgruppen (2008) ...... 148
Abbildung 28: Verordnete DDD Volumina von Theophyllin pro Versicherte nach Altersgruppen (2008) ...... 147
Abbildung 29: Verordnete DDD Volumina Antiasthmatika (ATC Code R03) pro Versicherte nach Altersgruppen (2008) ...... 149
Abbildung 30: Anzahl Präparatewechsel in der Beclometason Langzeitbehandlung von Versicherten nach Monaten (N=1.162) (2007 2008) ...... 165
Abbildung 31: Wechsel hin zu Beclometason Rabattvertragsarzneimitteln (blau) und von Rabattvertragsarzneimitteln weg (rot) nach Monaten (2007 2008) ...... 167
Abbildung 32: Anteil Versicherter mit/ohne Asthma und mindestens einer Verordnung eines Betablocker Präparats nach Altersgruppen (2008) ...... 178 Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 211 -
Abbildung 33: Anteil Versicherte mit Betablocker Verordnung – Asthmatiker und Nicht Asthmatiker im Vergleich (2008) ...... 178
Abbildung 34: ICS/LABA Fixkombinationen und entsprechende Monopräparate ...... 181
Abbildung 35: Flowchart zur gematchten Kohortenstudie zum DMP Asthma ...... 185
Abbildung 36: Zeitleiste der gematchten Kohortenstudie zum DMP Asthma ...... 186
Abbildung 37: Vergleich der standardisierten (Mittelwert )Differenzen – Interventions und Kontrollgruppe vor und nach dem Matching ...... 190
Abbildung 38: Relative Risiken in der DMP Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe ...... 190
- 212 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
8 Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Asthmaprävalenz in Deutschland bei Erwachsenen – Ergebnisse verschiedener Primärerhebungen (sortiert nach dem Zeitraum der Erhebung) ...... 11
Tabelle 2: Asthmaprävalenz in Deutschland bei Kindern und Jugendlichen – Ergebnisse verschiedener Primärerhebungen (sortiert nach dem Zeitraum der Erhebung) ...... 13
Tabelle 3: Asthma bronchiale und COPD im Vergleich (zusammengestellt nach Karow & Lang, 2007 & NVL COPD 2007)...... 32
Tabelle 4: Schweregrade des Asthma bronchiale (nach Buhl et al., 2006, Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit Asthma) ...... 36
Tabelle 5: Übersicht über nationale und internationale Asthma Leitlinien, die in die IQWiG Bewertung eingeschlossen wurden...... 43
Tabelle 6: Einteilung der Stufen der Asthma Kontrolle (nach GINA, 2008; NVL, 2009) ...... 46
Tabelle 7: Pharmakokinetisch pharmakologisches Profil inhalativer Glucocorticoide (nach Buhl et al., 2006 & NVL, 2007) ...... 63
Tabelle 8: Äquivalenzdosen inhalativer Glucocorticoide (nach Buhl et al., 2006) ...... 63
Tabelle 9: Charakteristika der identifizierten Artikel ...... 100
Tabelle 10: Fachzeitschriften nach der Anzahl Publikationen im Bereich Asthma Versorgungsforschung mit Arzneimittelroutinedaten ...... 101
Tabelle 11: Die Erstautoren bzw. Autoren mit den meisten Publikationen im Bereich Asthma Versorgungsforschung mit Arzneimittelroutinedaten (Top 5) ...... 101
Tabelle 12: Ausschnitt aus der ICD 10 GM (Quelle: DIMDI)...... 109
Tabelle 13: DDD und maximale Tagesdosen der relevanten Antiasthmatika Wirkstoffe (ATC Code Bereich R03) ...... 113
Tabelle 14: Stationäre Aufenthalte mit den ICD10 Hauptentlassungsdiagnosen J45 (Asthma bronchiale) und J46 (Status asthmaticus) in den Jahren 2000 bis 2008 nach der Anzahl Aufenthalte je Versicherter ...... 116
Tabelle 15: Antiasthmatika Verordnungsprävalenz und Diagnoseprävalenz Asthma bronchiale im Vergleich (GEK, 2004 2008) ...... 123
Tabelle 16: R03 Verordnungsprävalenz und Asthma Prävalenz nach Altersgruppen (2008) ... 124 Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 213 -
Tabelle 17: Anteil Asthmatiker in Deutschland nach KV Regionen, hochgerechnet über eine Alters und Geschlechtsstandardisierung auf die KM6 Population (2008) ...... 126
Tabelle 18: J45.9 (Asthma, nicht näher bezeichnet) Anteil an vierstelligen ambulanten ICD 10 Codierungen im Bereich J45.x über den Zeitraum 2004 2008 ...... 127
Tabelle 19: Vierstellige ambulante Asthma ICD 10 Codierungen – Anteil je Arztgruppe (2008) ...... 129
Tabelle 20: Erstmalige Asthma Diagnosen – Anzahl je Facharztgruppe (ambulante GEK Daten aus dem Jahr 2006 und 2007) ...... 129
Tabelle 21: Auf dem ersten Rezept verordnete Wirkstoffe bei bzw. nach erstmaliger ambulanter Asthma Diagnose (2006 und 2007) ...... 137
Tabelle 22: Anzahl und prozentualer Anteil Asthmatiker mit mind. 1 Verordnung je Wirkstoffgruppe (2004 2008) (alle Altersgruppen) ...... 138
Tabelle 23: Verordnetes DDD Volumen je Wirkstoffgruppe bei Asthma Patienten nach Jahren (2004 2008) ...... 140
Tabelle 24: Mittlere DDD je Asthmatiker für wichtige Wirkstoffgruppen (2004 2008) ...... 141
Tabelle 25: Kumulierter Versichertenanteil in Bezug auf die Anteile am Gesamtverordnungsvolumen der jeweiligen Wirkstoff( gruppen) ...... 146
Tabelle 26: Erläuterung von Unter , Über und Fehlversorgung (nach Scriba, 2006) ...... 154
Tabelle 27: Basisdaten der Wechsler im Vergleich zu Nicht Wechslern ...... 165
Tabelle 28: Beclometason Präparate (Kurznamen), zu denen hin und von denen weggewechselt wurde (2007 2008) ...... 166
Tabelle 29: Beschreibung und Anteil der Beclometason Präparatewechsel (2007 2008) ...... 166
Tabelle 30: Aussagen ausgewählter Asthma Therapie Leitlinien zur Frage der Komedikation mit Beta Blockern ...... 176
Tabelle 31: Aussagen ausgewählter Therapie Leitlinien kardiovaskulärer Erkrankungen zur Frage der Medikation mit Beta Blockern bei Vorliegen von Asthma ...... 177
Tabelle 32: Verordnungen von ICS/LABA Fixkombinationen und das durch Substitution erzielte Einsparpotenzial (2007 und 2008) ...... 182 - 214 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Tabelle 33: Baseline Charakteristika der DMP und Kontrollgruppe, vor und nach dem Matching (04/2005 03/2006) ...... 188
Tabelle 34: Outcomes der DMP Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe (04 12/2007) ...... 191 Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 215 -
9 Literaturverzeichnis
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- 248 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 249 -
10 Anhang 10.1 Lebenslauf
Name Roland Windt
Geburtsdatum 29.08.1979
Geburtsort Bremen
Staatsangehörigkeit deutsch
Familienstand ledig
Schulausbildung
1992 1996 Gymnasium Sekundarstufe I am SZ Pestalozzistr., Bremen
1996 1999 Gymnasium Sekundarstufe II am SZ Lange Reihe, Bremen
05/1999 Abitur am SZ Lange Reihe, Bremen (1,2)
Zivildienst
07/1999 06/2000 Zivildienst bei der Johanniter Unfall Hilfe e.V., Ortsverband Bremen
Hochschulausbildung
10/2000 10/2004 Studium der Pharmazie an der Universität Hamburg
12/2005 Pharmazeutische Prüfung (1,78) und Approbation als Apotheker
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Praktika
02/2001 03/2001 Famulatur in der „Gode Wind“ Apotheke, Hamburg
09/2001 Famulatur in der Krankenhausapotheke des Universitäts Krankenhauses Eppendorf (UKE), Hamburg
11/2004 04/2005 Praktikum in der „Gode Wind“ Apotheke, Hamburg
05/2005 10/2005 Praktikum bei der Firma Nordmark Arzneimittel GmbH, Uetersen, in der Abteilung Pharmazeutische Entwicklung
Beruflicher Werdegang
01/2006 02/2008 Tätigkeit als angestellter Apotheker in der Adler Apotheke, Bremen seit 04/2007 Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Zentrum für Sozialpolitik der Universität Bremen in der Arbeitsgruppe von Herrn Prof. Dr. Gerd Glaeske „Versorgungsforschung im Bereich Arzneimittel und sonstiger Leistungen“
Promotion seit 02/2006 Promotion an der Universität Bremen bei Prof. Dr. Gerd Glaeske mit einer Arbeit zur medikamentösen Versorgung von Asthma Patienten
Weiterbildung
11/2006 Grundkurs Evidenzbasierte Medizin, Bremen
09/2008 Aufbaukurs Evidenzbasierte Medizin, Lübeck
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 251 -
10.2 Publikationsverzeichnis Artikel
1. Windt R, Glaeske G (2010). Using sickness fund claims data to assess effects of a German asthma Disease Management program. J Asthma. Accepted. 2. Hoffmann F, Windt R, Glaeske G (2010). Regionale Unterschiede in der Nutzung des Aut idem Verbots bei Älteren nach Einführung der Rabattverträge. Gesundheitswesen. Accepted. 3. Hoffmann F, Windt R, Glaeske G (2010). Umsetzung der Aut idem Regelung vor und nach Einführung der Rabattverträge. Dtsch Med Wochenschr, 135:739 744. 4. Glaeske G, Windt R, Hoffmann F (2009). Was nicht passt, wird passend gemacht Die neuen AOK Rabattverträge. Dr. med. Mabuse, 182:53 56. 5. Hoffmann F, Windt R, Glaeske G (2009). Sparen, koste es, was es wolle: Rabattverträge aus Versichertensicht. Die Krankenversicherung, 61 (02/03):35 38. 6. Hoffmann F, Windt R, Glaeske G (2009). Rabattverträge der AOK wirksam und unbedenklich? DAZ, 149 (33):3732 3738. 7. Glaeske G, Windt R, Würdemann E (2008). Atempause. Niedersächsisches Ärzteblatt (9):40 42. 8. Windt R, Hoffmann F, Glaeske G (2008). Lässt sich Versorgungsqualität bei Asthma mit GKV Routinedaten abbilden? Monitor Versorgungsforschung, 1 (2):29 34.
Beiträge in Sammelbänden
1. Glaeske G, Pieper K, Windt R (2009). Status quo und Zukunft der Apotheken in der Arzneimittelversorgung. In: Glaeske G, Schicktanz C, Janhsen K (Hrsg.). GEK Arzneimittel Report 2009, 68:8 62. St. Augustin: Asgard. 2. Windt R (2008). Asthma bei Kindern. In: Glaeske G, Schicktanz C, Janhsen K (Hrsg.). GEK Arzneimittel Report 2008, 61:121 137. St. Augustin: Asgard. 3. Windt R (2008). Asthma im höheren Lebensalter. In: Glaeske G, Schicktanz C, Janhsen K (Hrsg.). GEK Arzneimittel Report 2008, 61:160 169. St. Augustin: Asgard.
Sonstiges
Windt R, Glaeske G (2009). Wie codieren Ärzte Asthma Formen im ambulanten Sektor? Routinedaten Analyse von 2004 2007. Poster/Abstract zur 16.Jahrestagung der Gesellschaft für Arzneimittelanwendungsforschung und Arzneimittelepidemiologie (GAA) e. V., Berlin. - 252 - Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten
10.3 Abstract
The aim of this PhD thesis is to analyse the medical care of German adults suffering from bronchial asthma, a chronic lung disease of high relevance for public health. The use of administrative data from statutory health insurance funds seems to offer great opportunities to assess information about the state of health and therapy performance in special patient groups.
First, a systematic review of international MEDLINE-published literature concerning asthma health services research using routine data has been conducted. Such analyses were essentially done in the last two decades, particularly in the U.S.A. and Canada.
Second, epidemiological data were collected to lay the groundwork for the following analyses. 3.2 % of the Gmünder Ersatzkasse (GEK)-population was classified as having asthma in the year 2008 (based on diagnosis claims data), whereas there were 8.1 % of the insured people with at least one anti-asthmatic drug prescription in 2008. Therefore, caution is advised when analysing asthma health care quality. A valid identification of the target population is required.
Third, drug provision was assessed with respect to the identified asthmatics. In 2000/2001 the Advisory Council on the Assessment of Developments in the Health Care System pointed out that there was an over- and misuse of theophylline drugs and beta-2-agonists and identified an underuse of inhaled glucocorticoids (ICS). The own analyses suggest that the situation has been rectified. ICS were more often prescribed as regular treatment drug over the years, and theophyllines were dispensed to a much lesser extent. But there are still indications of beta-agonist overuse and ICS were mostly prescribed in a fixed combination together with long-acting beta-2-agonists (LABA) in the recent past. LABA have shown an increased risk of asthma-related death (in monotherapy) and it remains unclear whether a concomitant therapy with ICS is free of such risks. Furthermore, results of own modeling show that one fixed ICS/LABA-combination drug often is more expensive than two single-agent drugs.
A review revealed a dissent regarding to the question whether asthma is an absolute contraindication to the use of beta-blockers or not. In the GEK, asthma patients used not only selective but also nonselective beta-blockers and eye drops containing such agents.
Since April 1st, 2007, pharmacies have to replace non-rebated by rebated drugs. No effects were found before the new Frame Contract (Dated 1st April, 2008). But since then, long-term medication was influenced by rebate contracts in the German statutory health insurance (SHI) system. Benefits and harms of rebate regulation are not fully proven.
Outcomes of a nationwide asthma Disease Management (DM) program in Germany were assessed. A retrospective observational study with propensity score-matching was performed using claims data of sickness funds, exclusively. The results suggest that the impact of a nationwide Disease Management program for asthma is weak in respect of clinical relevant endpoints, but there are indications that medication in a DM program approximates asthma guidelines more closely.
Since intersection problems and other structural deficits were found, health professions mix, Integrated Care and Pharmaceutical Care may help ameliorating asthma care in the future.
Analyse der medikamentösen Versorgung von Asthma-Patienten im Erwachsenenalter mit Routinedaten - 253 -
Eidesstattliche Erklärung
Hiermit versichere ich an Eides statt, dass ich
1) diese Arbeit selbstständig und ohne unerlaubte fremde Hilfe angefertigt habe, 2) keine anderen als die von mir angegebenen Quellen oder Hilfsmittel benutzt habe und 3) die den benutzten Werken wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe.
Außerdem erkläre ich, dass ich keine weiteren Promotionsversuche unternommen habe.
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Ort, Datum Unterschrift