Van Tıp Dergisi: 21(4): 259-268, 2014 Melanositik Nevusler Derleme Melanositik Nevusler

Göknur Özaydın Yavuz*, İbrahim Halil Yavuz**

Özet

Melanositik (mole), pigment üreten melanosit isimli hücrelerden oluşan benign poliferasyon/hamartom’dur. Melanositik nevuslar genellikle konjenital ve edinsel olarak iki gruba ayrılır. Konjenital nevuslar doğumda veya yaşamın ilk bir yılı içinde görülür, boyutları birkaç milimetreden vücut yüzeyinin büyük kısmını kaplayabilecek büyüklükte olabilir. Benign melanositik nevuslar koyu tenli bireylerde açık ve sarı tenli bireylere göre daha az sayıda görülür. Genelde benign nevuslar; küçük (6 milimetreden az), simetrik ve iyi konumlanmıştır. Bu derlemede melanositik nevüslerin sınıflandırılması, klinik özellikleri, tanısı, histopatolojisi ve tedavisi tartışılmıştır. Anahtar kelimeler: Melanositik nevus, konjenital, edinsel

Melanositik nevuslar benign melanosit melanositik nevusler kızlarda dudaklarda, proliferasyonlarıdır. Deri renginde, mavi, erkeklerde ise gövdede daha sık olmaya kırmızı-kahverengi ya da siyah renkte olabilen eğilimlidir (6,7). makül ve papüllerdir. Melanositik nevuslar konjenital ve edinsel (kazanılmış, akkiz) olarak Tablo 1. Melanositik nevuslerin sınıflaması (3) görülebilir (1). Nevus hücreli nevus, nevoselüller a. Edinsel Melanositik 1.Jonksiyonel tip nevus, yumuşak nevus, kıllı nevus, pigmente Nevus 2.Birleşik tip nevus gibi diğer isimleri olup halk arasında ben olarak isimlendirilmektedir (1,2). Melanositik 3.Dermal tip nevusların sınıflandırılması Tablo 1’de b. Konjenital Melanositik belirtilmiştir (3). Nevus c. Diğer tipler 1. Klasik Edinsel Melanositik Nevus 2. Edinsel nevuslar çok sık görülmekte olup beyaz 3. Balon Hüreli Nevus ırkta her insanda ortalama olarak 20 adet bulunur 4. Psodomelanom (1). Genellikle hayatın ilk 3 dekatında artma 5. Atipik Melanositik eğilimindedirler (2). Avusturalya’da diğer Nevus toplumlara göre daha sık görülür (4). Erkek Etyoloji ve Patogenez çocuklarda ve gebelerde sıklığı artmaktadır (5). Çok görülmelerine karşın şaşırtıcı bir şekilde Tüm nevuslarda yaşla ilişkili benzer prevalans melanositik nevuslar az oranda anlaşılmıştır. oranları diğer ülkelerde de bildirilmiştir. Serilerin Unna (1893) nevusların patogenezini anlamak çoğu bayanlarda ve erkekler arasında benzer bir için Abtropfung damlama teorisini bildirmiştir. prevalansı göstermekteyse de cinsiyetler arasında Melanositlerin kökenli olduğunu, nevuslerin sıklık ve dağılım yönünden bir artarak jonksiyonel yuvaları oluşturduğunu ve farklılığının olduğu açık değildir. İlaveten sonra damlalar gibi aşağıya doğru batarak bileşik ultraviyole önleyici gün örtülerinin çocuklarda ve en sonunda dermal nevusları meydana yeni nevus sayısını azalttığı bulunmuştur getirdiğini ileri sürmüştür. Daha sonra Masson (4). Güneş maruziyetinden bağımsız olarak (1951) melanositlerin nöral krestte oluştuğunu ve

* dermise göç ettiği düşüncesini ortaya atmış ve Sivas Numune Hastanesi, Dermatoloji Kliniği, Sivas bazı bilim adamları bu teoriyi doğrulamıştır. **Yüzüncü Yıl Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dalı, Van Buna göre mavi nevuslerdeki melanositler hiçbir Yazışma Adresi: Uzm. Dr. Göknur ÖZAYDIN YAVUZ zaman epidermise ulaşamamıştır ve bundan Sivas Numune Hastanesi, Dermatoloji Kliniği, Sivas dolayı dentritik özelliklerini korumuşlardır (1,6). e-mail: [email protected] Bazı çalışmalarda nevomelanositik nevuslerin Makalenin Geliş Tarihi: 10.06.2014 klonal olduğunu göstermektedir. Spesifik bir B- Makalenin Kabul Tarihi: 14.07.2014 RAF mutasyonu tanımlanmıştır (8). B-RAF mutasyonu sonucunda protein kinaz aktivitesiyle

Van Tıp Dergisi, Cilt:21, Sayı:4, Ekim/2014 259

Göknur Özaydın Yavuz ve İbrahim Halil Yavuz

hücrenin mitojenitesi artar. İlaveten B-RAF homojen yüzeyli, renkli, oval şekilli ve göreceli mutasyonu kolorektal karsinom ve tiroid papiller olarak keskin sınırlıdır. Ayrıca papillamatöz, karsinomunda da rol oynadığı için deri pedinküllü ve pembe renkli olabilir. Deriden malignitesinde rol oynadığı düşünülmektedir (9). elevasyonu fazla ve pigmentasyonu az olan En önemli etyolojik faktör güneş ışığı maruziyeti nevuslar intradermal olmaya eğilimlidir. Göreceli olmasının yanısıra genetik faktörler ve hormonlar olarak çok sayıda ve büyük nevusleri olan da suçlanmıştır (1,10). Pubertede ve özellikle kişilerde Turner sendromu ve Noonan sendromu gebelik döneminde nevuslerin artması araştırılmalıdır (14). hormonların rolünü gösterirken güneşe açık deri Dermatoskopi, edinsel nevuslerde birkaç tanısal alanlarında, özellikle çok miktarda ve aralıklı UV paterni göstermektedir. Bu lezyonlar genellikle radyasyonunu takiben nevus sayısının artması da retiküler ya da globüler bir pattern önemlidir. Malign tümörler için kemoterapi alan gösterebilmektedir (4). bazı çocuklarda nevuslerin artması, Edinsel melanositik nevusler 3 gruba immunsüpresyonun da rol oynadığını ayrılmaktadır. Dermoepidermal bileşkede düşündürmektedir (1). Koyu tenli bireylerde bulunanlar junctional, dermiste bulunanlar nevus sayısı açık tenli olanlara göre daha az intradermal, hem junctional, hem de dermal görülmesine rağmen palmoplantar yerleşimli özelliklerin ikisini birden içeriyorsa birleşik nevus sayısı koyu tenli kişilerde daha fazladır (kompound) nevus olarak isimlendirilir (3). (11). Melanositik nevuslerin gelişmesine sebep 1. Junctional Nevus: Düz yüzeyli kahverengi- olan faktörler Tablo 2’de belirtilmiştir (12). siyah, çapları 1-6 mm olan maküllerdir. Klinik Bulgular Lentigolar ile benzerlikler gösterir. Genellikle Nevusler şekil olarak, deriyle aynı seviyede, 1- çocukluk ve erken yetişkinlikte görülür. İleri 2 mm’lik lezyondan vücut yüzeyinin yarıdan yaşlarda kompound veya intradermal nevuse fazlasını tutan, deri seviyesinden yüksek büyük dönüşebilirler (6,15,16). Vücudun her yerinde plaklara kadar değişen geniş bir aralıkta bulunur görülebilmektedir. Malign dönüşüm nadirdir. (1). Kazanılmış nevuslar en çok çocukluk ve Dermatoskopik olarak siyah ve benekli olarak yetişkinlik döneminin başında ortaya çıkar. görülürler (16,17). Nevuslar yıllarca stabil kalabilseler de birçoğu 2. İntradermal Nevusler: Sık görülen gerileme gösterir (13,4). Klinik olarak şekilleri nevuslerden olup vakaların çoğu yetişkindir.

Tablo 2. Melanositik Nevuslerin Gelişme ve/veya Büyümelerini Tetikleyen Faktörler (12) Işık teması • Multipl veya ciddi güneş yanıklarına neden olan güneş teması • Aralıklı yoğun güneş teması • Kronik orta dereceli güneş teması (düşük enlemde ikamet) • Neonatal fototerapi Deri hasarı Bül oluşturan süreçler • Tosik epidermal nekroliz/Stevens-Johnson sendromu • Epidermolizis bülloza-junctional • Kükürt-hardal gazı temasına sekonder gelişen bül • Ciddi güneş yanığı Sikatris oluşturan süreçler • Liken sklerozis Sistemik immünsupresyon • Kemoterapi, özellikle çoçukluk çağı hematolojik maligniteleri için • Allogenik kemik iliği transplantasyonu • Solid organ transplantasyonu, özellikle renal • İnsan immünyetmezlik virus infeksiyonu/edinsel immunyetmezlik sendromu • Kronik miyeloid lösemi • Anti-tümör nekrozis faktör tedavisi Artan hormon seviyeleri • Hamilelik • Büyüme hormonu (nevus sayısında değil, hacminde artış) • Addison hastalığı • Tiroid hormonu Diğer • Çocuklarda atopik dermatit (farklı çalışmalarda çelişkili sonuçlar) • Postoperatif ateş • Nöbetler veya elektroensefalografik anomaliler

Van Tıp Dergisi, Cilt:21, Sayı:4, Ekim/2014 260

Van Tıp Dergisi: 21(4): 259-268, 2014 Melanositik Nevusler Derleme

Lezyonlar nodüler ve polipoid görünümlüdür Tanı (15). Çapları 5 mm’den küçük olup genellikle Melanositik nevuslara klinik olarak tanı yüzde görülür (16). Diğer melanositik nevuslere konabilir, fakat en önemli nokta melanom ile göre açık renkli olması ve bazen saplı olması ile ayırıcı tanının yapılabilmesidir (1). Dermatoskopi ayrılır. Üzerinde telenjiyektazi bulunur ise bazal ve histopatolojik inceleme melanositik nevuslerin hücreli karsinom ile karışabilir. Saplı olanlar tanı ve takibinin esasını oluşturur. akrokordon ile ayırıcı tanıya girer (18). Sadece birkaç adet şüpheli lezyon varsa İntradermal nevuslerde malign dönüşüm nadirdir eksizyon sıklıkla daha kolay bir yöntemdir. Çok (19). sayıda melanositik nevusa sahip hastaların 3. Birleşik Nevusler: Çocukluk ve takibini büyük ölçüde kolaylaştıran birçok adolesanlarda sıktır. Genellikle 5-10 mm çapında dermatoskopik bilgisiyar programları mevcuttur. deriden kabarık, kahverenkli, yuvarlak, simetrik Seri fotoğraflar kolaylıkla karşılaştırılabilir, nevuslerdir. Juctional ve intradermal nevus dermatoskopik skorlar hesaplanabilir ve özelliğini birlikte gösterirler (20,21). Multipl, değişimler etkili bir şekilde gösterilebilir (1). küçük, koyu kahve ve siyah renkli alt tipi Ayırıcı Tanı pointillist olarak adlandırılır (15). Pigmente lezyonların ayırıcı tanısında solar Diğer nevuslere göre daha sık görülürler. , cafe-au-lait makülü, , Vücudun herhangi bir yerinde yerleşebilirler. dermatofibrom, kaposi sarkomu, seboreik birleşik nevuslerin rengi zamanla koyulaşıp keratoz, epidermal nevus, spitz nevus, piyojenik deriden kabarıklığı artar. Junctional nevuslerden granülom, atipik melanositik nevus, malign farkı yüzeyinde genellikle kıl bulunmasıdır (18). melanom düşünülmelidir (4). Pigmente olmayan Histopatoloji lezyonların ayırıcı tanısında fibröz papül, Epidermisteki nevoid melanosit hücrelerinin verruka, molloskum kontagiozum, dermal nükleusu epidermal melanositlerin nükleusuyla müsinoz, clear cell akantoma diğer lezyonların aynı veya daha büyüktür. Nevoid melanositler ayırıcı tanısında ise konjenital melanositik nevus, çevreleri düzgün bir epidermis ile çevrili yuvalar histiyositoma, liken planus, sarkoidoz, psoriyazis, biçiminde oluşur ve epidermis nevoid nörofibrom, anjiyom, mongol lekesi melanositlerden bir retraksiyon artefaktı ile düşünülmelidir (4). ayrılır (3,4). Prognoz Nevoid melanositler bol, soluk boyanan Kazanılmış nevuslerin büyük çoğunluğunda eozinofilik bir sitoplazmaya sahiptir ve enzimatik bebeklikten sonra ortaya çıkıp yaşamın ikinci ve veya immünohistokimyasal teknikler üçüncü on yılları boyunca en yüksek sayıya kullanıldığında daha belirgin hale gelen psödopod ulaşması ve daha sonra yedinci ve dokuzuncu on ya da dentritik uzantılar gösterebilir. Nevoid yıllarda kaybolması gibi süreci vardır. İleri melanositlerin nükleusları vakuole ya da retiküle yaşlarda yeni lezyonlar nadirdir ve şüphe ile görünüm gösterir ve genellikle bir çekirdekçik bakılmalıdır (4). Fazla sayıda nevusün melanom görülür. Elektron mikroskobisinde nevus riskinde artışa yol açtığı çalışmalarda hücreleri melanositlere benzer, fakat dendiritik gösterilmiştir. Tucker’in yaptığı bir çalışmada uzantıları farklıdır (15). İmmünohistokimyasal 100 veya daha fazla sayıda nevuse sahip profiller tanıda bazen değerli olabilir. Dermal hastaların 25 ve daha az sayıda nevuse sahip hücrelerde düşük Ki67 aktivitesi ve HMB45 hastalara oranla 3.4 kat melanom gelişme riski kaybı benign bir melanositik nevusun tanısını bulunmuştur. Atipik nevusü olmayanlara kıyasla koymada yardımcı olabilir. Edinsel nevusler 10 veya daha fazla atipik nevusü olan hastalarda melanomlara kıyasla genomik olarak stabildirler göreceli risk 12 kat olarak bulunmuştur (24). Bir (22). Melanositik lezyonların seviyesi melanositik nevus üzerinden yıllık melanom dermatoskopik olarak ta tespit edilebilir (Tablo- gelişme olasılığı yaklaşık 200 000 de 1 olarak 3) (23). bulunmuştur (25).

Tablo 3. Dermatoskopik olarak melanositlerin patolojik korelasyonu (23)

Renk Derideki Anatomik Seviye Patolojik Korelasyon Siyah Melanin ya keratinositte ya da melanositte Stratum korneum Kahverengi Melanin ya keratinositte ya da melanositte Dermo-epidermal bileşke Gri Melanin ya melanositte ya da melanofajda Yüzeyel papiller dermis Mavi Melanin ya melanositte ya da melanofajda Dermis

Van Tıp Dergisi, Cilt:21, Sayı:4, Ekim/2014 261

Göknur Özaydın Yavuz ve İbrahim Halil Yavuz

Tedavi büyük nevusler olarak değerlendirilmiştir (1). Kazanılmış melanositik nevuslerin Küçük ve orta-çaplı konjenital melanositik çoğunluğunda tedavi yapılmasına gerek yoktur nevusler sıklıkla yuvarlak veya ovaldir ve (4). Melanositik bir nevus tedavi edilecekse oldukça simetriktir. Bu lezyonlar doğumda tercih edilen yöntem eksizyondur. Birçok çoğunlukla hafifçe yükselmiştir ve ten renginde tahripsel yöntem bulunur ancak bu yöntemler olabilir. Hipertrikozis olabilir veya olmayabilir genellikle önerilmemekte ve mutlaka patolojik ve perifollikuler hipo- veya hiperpigmentasyon değerlendirme yapılmalıdır (1). görülebilir. Bazı konjenital melanositik Nevuslerin tam çıkarılması en iyi eksizyonla nevuslerin buruşuk veya pürtüklü yüzeyi vardır. sağlanır. Kısmen çıkarılmış bir nevusün yeniden Hafifçe eleve olarak başlayan lezyonlar zamanla büyüme (psödomelanom) gibi sonuçları olabilir daha da kabarırlar; renk koyulaşması ve verrüköz (26). Melanositik nevuslerin çıkarılma görünüm de görülebilir. Hayatın ilk 1 yılı endikasyonları şöyledir: Değişen lezyon, sırasındaki koyulaşmadan sonra bazı konjenital melanom kuşkusu taşıyan atipik klinik görünüm, melanositik nevuslerin yaşla birlikte renkleri kozmetik nedenler, tekrarlayan irritasyon (tahriş). açılabilir (27). Konjenital nevusler diğer birçok Ayrıca dermoskopik incelemede şüpheli bulunan defektle beraberlik gösterebilir. Melonositik lezyonlar çıkarılmalıdır. Bu endikasyonların nevus sırt orta hattını tuttuğu zaman merkezi sinir ötesinde, rutin olarak nevuslerin çıkarılması için sistemin de melanositlerin proliferasyon olasılığı bir neden yoktur (27). artar (30). Konjenital nevuslerde görülen dermoskopik özellikler: globuller, zeminde diffüz Konjenital Melanositik Nevus homojen pigmentasyon, milia benzeri kistler, Nevus pigmentosus et pilosus (konjenital kıllı hipertrikozis, hif-benzeri yapılar ve perifollikuler nevus), dev nevus, verrüköz nevus, dev pigmente pigment değişiklikleri şeklinde olabilir (27). nevus ifadeleri ile eş anlamlı olarak kullanılır (2). Histopatoloji Konjenital melanositik nevusler doğumda mevcut Konjenital melanositik nevus tanısı için nadiren olan nevuslerdir. Bunlar intraepidermal, dermal mikroskopik inceleme gerekir (1). Dermis ve veya her iki yerleşimde de olabilen benign epidermiste düzgün sıralanmış, yuvalar, melanositik proliferasyonlardır. Nadiren katmanlar, kortlar yapan tek tek yerleşen nevoid lezyonlar doğumdan sonra veya 2 yıl içerisinde melanositlerden oluşur. Kazanılmış melanositik belirirler. Süre dışında farkı olmayan bu nevusten kesin ayrımı yapılamamaktadır (2). nevuslere konjenital tardif nevus denir (27,28). Papiller ve üst retiküler dermiste sınırlı olan Epidemiyolojisi sıradan edinsel nevuslere zıt olarak, konjenital Konjenital nevuslerin insidansı, ‘küçük’ nevusler alt retiküler dermis, subkutan yağ konjenital melanositik nevusler ve edinsel dokusu, fasiya ve hatta daha derin bir infiltrasyon nevusler arasındaki ayırım iyi yapılamadığı için sergileyebilir (27). ve konjenital melanositik nevuslerin histolojik Tanı paternleri oldukça değiştiği için, kesin olarak Çocuk hastanın bir nevusünün doğumda mevcut bilinmemektedir (27). Bazı çalışmalarda olup olmadığını, dolayısıyla konjenital olup yenidoğanların %1 inde konjenital melanositik olmadığını tespit etmek kolaydır. Ancak nevus görülür. Çocuk ve erişkinlerin % 12’sinde yetişkinlerde genellikle bilinmez. Hastanın konjenital melanositik nevus bulunur (5). ebeveynine sormak genelde işe yaramaktadır(1). Etyopatogenez Şüphede kalınan hastalarda biyopsi alınarak tanı Konjenital melanositik nevuslerin patogenezi doğrulanılabilir (31). açıklığa kavuşmamıştır. Belki bir melanosit Ayırıcı Tanı öncüsünde (melanoblast) bir ‘de novo mutasyon’ Dev konjenital melanositik nevusler oldukça düşünülmüştür (27). Bir çalışmada MC1R özgün olsalar da arasıra pleksiform (melanocortin-1-receptor) genotipi ile konjenital nörofibromlarla karışabilir, çünkü bunlar melanositik nevusler arasında bağlantı hiperpigmentasyon ve hipertrikoz gösterebilirler. bulunmuştur (29). Küçük konjenital melanositik nevuslerin ayırıcı Klinik bulgular tanısında konjenital düz kas hamartomu, atipik Konjenital melanositik nevusler için Sağlık nevus ve melanom yer almaktadır. Orta-çaplı Konsensüs Konferansı Ulusal Kuralları (National konjenital melanositik nevusler için Becker Institutes of Health Consensus Conference) melanozisi de ayırıcı tanıda düşünülmelidir. 1984’te şu sınıflamayı önermiştir: 1.5 cm’den Konjenital nevus içerisinde klinik olarak küçük çapta olanlar küçük, 1.5-20 cm arası çapta farkedilen herhangi bir atipik alanda (renk olanlar orta, ve 20 cm’nin üzerinde olanlar ise koyulaşması, nodül oluşumu), melanom olasılığı

Van Tıp Dergisi, Cilt:21, Sayı:4, Ekim/2014 262

Van Tıp Dergisi: 21(4): 259-268, 2014 Melanositik Nevusler Derleme mevcuttur (27). konjenital antikorlar metastazı olmayan primer melanomlu melanositik nevuslerle sık olarak karıştırılır. Ama hastalarda da belirlenmiştir (27). bunlar farklı histolojik ve klinik özelliklere Klinik Bulgular sahiptir. Son olarak yetişkinlerde edinsel Tipik bir halo nevusde, merkezi nevus melanositik nevusler de ayırıcı tanıya girer genellikle 3-6 mm çaptadır, düzenli ve net-sınırlı (1,21). kenarlara sahiptir ve homojen bir rengi vardır. Tedavi Beyaz hale genellikle simetriktir ve birkaç mm ile Konjenital melanositik nevuslerin tedavisi birkaç cm arası değişir. Wood lambası ışığı, esasen iki faktöre dayanır: artan bir haleyi artırır ya da farkettirir. Dermoskopik progresyon riski ve kozmetik olarak biçimsiz olarak, nevusun geri kalan yapılarını çevreleyen, görünümleri. Konjenital melanositik nevuslerde simetrik, beyaz, yapısız bir alan ile karakterizedir esas tedavi cerrahi eksizyondur. Melanom riski (27). En sık gövdede bulunur ve ergenlik doğumdan itibaren mevcut olduğu icin, döneminde sıktır. Merkezdeki nevus zamanla devkonjenital melanositik nevuslerin tedavisi pigmentasyonunu kaybeder pembe renge döner ve daha problemlidir. Eğer böyle bir dev nevus yuvarlak veya oval depigmentasyon bırakarak çıkarılacaksa, çoğu otörler genel anestezi riskini kaybolur (6). Bir yetişkinde halo nevus görüldüğü azaltmak için, bu prosedürü en az 6 ay ertelemeyi zaman vitiligo, melanom sorulmalıdır. Halo önermektedir. Eskiden konjenital nevusun daha efekti veren diğer lezyonlarda ayrıca açık pigmente ve daha az eleve araştırılmalıdır. Bu yolla bazen regresyon hale gelmesini sağlayan dermabrazyon gösteren bir melanom saptanabilir (33). yapılırdı. Son zamanlarda, özellikle Avrupa’da Histopatoloji uygulanan, hayatın ilk birkaç haftasında yapılan Nevus etrafındaki dermiste yoğun lenfositik tekrarlayan küretajlar (üst dermiste klivaj infiltrasyon bulunması önemlidir. Nevus hücreleri düzlemi olduğu zaman), benzer sonuçlar lenfositler arasındadır. Aynı zamanda depigmente vermiştir. Büyük lezyonlarda sikatris ve alanlarda bazal tabakada melanositler yoktur. epitelizasyonun uzaması dezavantajdır (27). Elektron mikroskobisinde apopitozisi gösteren Küçük lezyonlar daha sonra, belki 8-10 kanıtlar mevcuttur (15). yaşlarında lokal anestezinin genelde yeterli Ayırıcı Tanı olduğu bir dönemde eksize edilebilir (1,4). Konjenital nevus, atipik melanositik nevus, Halo Nevus mavi nevus, spitz nevus ve primer melanom veya melanom metastazı gibi hale ile birlikte olabilen Lökoderma sentrifigum akuzitum, Sutton diğer melanositik proliferasyonlar; nevus, perinevoid vitiligo olarak ta adlandırılır Dermatofibrom, seboreik keratoz, yassı verrüler, (1.6). Melanositik nevusun etrafı depigmente molluskum kontagiyozum, bazal hücreli halo ile çevrilidir (32). karsinom, liken planus, psoriyazis ve sarkoidoz Epidemiyoloji ayırıcı tanıda düşünülmelidir (27). Halo nevus ortalama 15 yaş olmak üzere, Tedavi genellikle 20 yaştan küçüklerde görülür. Bir Bütün halo nevuslu hastalarda melanom, atipik seride görüldüğü yaş aralığı 3-42 yaş arası nevus ve vitiligo açısından kişisel ya da ailesel bulunmuştur. Halo nevusun genel insidansı, 20 anamnez alınmalıdır. Her bir halo nevus veya yaş altındaki bireylerde %1’den azdır. Erkek ve nevusler asimetri ve atipik melanositik nevus ya kadınlardaki insidansı farklı değildir (27). da melanom için kuşkulu olabilecek özellikler Etyopatogenez konusunda dikkatlice gözlenmelidir (27). Benign Halo nevuslerde, nevus hücrelerinin yıkım görünüşlü lezyonları tedavi etmeye gerek yoktur nedeni tam olarak anlaşılamamıştır (27). Bir (34). nevus çevresinde lenfositlerin birikmesi, komşu Spitz Nevus epidermisteki melanositlerin yıkımına yol açar ve Sinonimleri epiteloid hücreli nevus, iğsi hücreli depigmente bir alanın oluşumuna neden olur. nevus ve juvenil melanomadır. Genellikle Aynı zamanda dermoepidermal bileşke ve üst çocukluk döneminde ortaya çıkar ve doğuştan dermisteki melanositler de immünolojik saldırıya itibaren görülmesi nadirdir (2,6,35). uğrar ve sıklıkla tahrip olurken regresyon gelişir (1,33). Regresyon gösteren halo nevusu olan Epidemiyoloji bireylerde, melanom hücrelerine karşı gelişen Cerrahi olarak çıkarılan melanositik lezyonlar antikorlar mevcut olduğu, ilk kez Copeman ve arasında, ortalama % 1’i Spitz nevusun histolojik arkadaşları tarafından gösterilmiştir. Bu karakteristiklerini sergiler. Spitz nevus her 100 000 populasyonda 1.4 oranında gözlenmiştir.

Van Tıp Dergisi, Cilt:21, Sayı:4, Ekim/2014 263

Göknur Özaydın Yavuz ve İbrahim Halil Yavuz

Spitz nevusler her yaş grubunda oluşabilseler de zaman sıkıntılıdır ve tercübeli dermatopatologlar 40-50 yaşlarından sonra nadirdirler (27). aras ı nda bile zorlanma olabilmektedir (1,37). Etiyoloji ve Patogenez Ayırıcı Tanı Spitz nevusler neredeyse her zaman edinseldir. Spitz nevusun klinik ayırıcı tanısı geniş olup, Melanomlardan ayırt etmeye yarayabilecek diğer melanositik nevusler, özellikle dermal karakteristik sitogenetik değişimler gösterirler nevusler, hemanjiomlar, piyojenik granulom, (36). Yaygın erüptiv Spitz nevusler HIV verrü, molluskum kontagiozum, juvenil ve adult infeksiyonu, Addison hastalığı, kemoterapi, ksantogranulom, dermatofibrom, mastositom ve hamilelik, puberte ve travma ile ilişkili adneks tümörlerini içerir (27). Lezyonların bulunmuştur (27) simetrik olması, mitozun atipik olmaması ve Klinik Bulgular hücresel matürasyonunun varlığı malign Spitz nevuslerin çapı, ortalama 8 mm olmak melanomdan ayırımında önemlidir (1). üzere, 2 mm-2 cm arasında değişir (53, 62). Günümüzde pigmente lezyonların tanısı için sık Renkleri pembeden ten rengine, koyu olarak kullanılan dermatoskopinin spitz nevus’de kahverengiye kadar değişebilen, sıklıkla net tanısı % 56 ile 93 arasında değişmektedir (38). sınırlı, kubbe-şekilli papül veya nodüllerdir. Spitz Tedavi nevusler vücudun herhangi bir yerine Bu lezyonların sınıflaması sıklıkla güç yerleşebilirlerse de bir seride lezyonların % olduğundan, lezyonun tamamının histolojik 42’sini oluşturmak üzere, baş-boyun bölgesi en olarak değerlendirilmesi zorunludur. Ayrıca sık görülen alandır. Üst ekstremite, alt ekstremite lezyonların yetersiz eksizyonu nedeniyle, % 7-16 ve gövdede oldukça eşit bir dağılım vardır (27). oranlarında nüks görülmektedir. Otorün görüşüne Spitz nevusün birçok klinik varyantı vardır. göre, tüm spitz nevusler için cerrahi sınırlarda Bazıları erüptif ya da grube biçimde ortaya tümör olmayacak biçimde, tam bir eksizyon çıkabilir (Agminate Spitz nevus). Diğerleri tavsiye edilmektedir. Ancak bu tavsiyeyi sklerotik olup dermatofibroma benzeyebilir. herhangi bir atipik özelliğe sahip (klinik ya da Pigmente iğ hücreli nevus ya da Reed nevus Spitz histolojik) lezyonlar için veya erişkinlerde nevusün predominant olarak jonksiyonel ve görülen spitz nevusler için öneren klinisyenler de pigmente versiyonu olup genellikle genç vardır. Belirgin atipik varyantlar için, ortalama erişkinlerin göğüslerinde görülür (1,6). 1cm’lik cerrahi kenar payı tavsiye edilmektedir. Histopatoloji Yine atipik lezyonu olan hastaların 6-12 ayda bir Bu lezyonlar tipik olarak, çarpıcı bir biçimde periyodik olarak kontrol edilmesi tavsiye epidermisten dermise ters-kama şeklinde uzanan edilmektedir (27). büyük epiteloid hücreler, iğ hücreler veya her Balon Hüreli Nevus ikisinden oluşan yuvalar sergiler. Tek düze hiperplastik bir epidermis içinde yerleşmiş, Nadir görülen nevus olup diğer melanositik birbirlerine adeta yapışık olan hücre yuvaları nevuslere benzer ve klinik olarak ayrımı zordur ‘yağan-yağmur’ denilen görünüme katkıda (1,15 ). bulunur. Sıklıkla hem mononükleer hem de Klinik multinükleer dev epiteloid hücreler gözlenir. Bu Nevus etrafında kahverenkli-sarı halo bulunur. hücreler alttaki dermise hem tekil hücreler hem Çoğunlukla baş ve boyun bölgesinde sık görülür. de yuvalar veya fasiküller halinde uzanırlar (27). Şimdiye kadar 350 vaka rapor edilmiştir (39). Amorföz pembe globüller epidermiste bulunur ve Depigmente formları da tanımlanmıştır (15). bazal membran materyali olan bu yapılara Histopatoloji Kamino cisimcikleri denir. Bu cisimcikler Büyük, soluk, polihedral balon hücrelerinden trikrom boyası ve tip 4 kollajen için kullanılan oluşur. Bu hücreler az sayıda melanin içerirler immünohistokimyasal boyalar ile saptanırlar (6). (6). Balon hücre sayısı genelikle %50’nin Fibrohistiyositik tümörlerden ayırt edilmesi için üstündedir. Elektron mikroskobisinde genellikle S100 boyamasına ihtiyaç duyulur. melanozomların parçalanmasını ve nevus Reed’in iğ hücreli nevusü dermoepidermal hücrelerinde balon değişimi görülür (15). bileşkede sıklıkla horizontal olarak sıralanan ve zengin pigmentasyon gösteren iğ şekilli melanosit Ayrıcı tanı yuvaları içerir. Klinik özellikler Spitz nevuse Atipik displastik nevusler ve balon hücreli uyuyorsa ve hasta bir çocuk ise mikroskopik tanı melanoma ile yapılmalıdır. Balon hücreli genellikle kolay konur. Bunun aksine melanomun hücreleri geniş ve pleomorfiktir ve yetişkinlerde Spitz nevus tanısını koymak her lezyonun mimarisi melanomaya benzer (6).

Van Tıp Dergisi, Cilt:21, Sayı:4, Ekim/2014 264

Van Tıp Dergisi: 21(4): 259-268, 2014 Melanositik Nevusler Derleme

Tedavi Etyopatogenez Tam eksizyon yapılması gerekir. İyi eksize Atipik melanositik nevusler etyolojisi tam edilmeyenlerde nüks sıktır (39). bilinmemektedir. Kimi yazarlar nevoselüler Psödomelanom farklılaşmada bir blok sonucu oluştuğunu Reküren nevus olarakta adlandırılır (6). Benign bildirmektedir (2,44). Yapılan çalışmalarda bir nevusün yetersiz eksizyonu sonrası gelişen hastaların %25 ile %33’ünde kromozom 9p’deki hem dermatoskopik, hem histopatolojik olarak CDKN2A tümör süpresör geninde bozukluk yüzeyel yayılan malign melanomu taklit eden saptanmıştır (2,45,46). Ayrıca BRAF gen derinin pigmente lezyonudur (40). Genellikle mutasyonları da saptanmıştır (47). nevuslere koter uygulamaları veya traş Klinik bulgular biyopsilerden sonra görülür (15). Atipik melanositik nevusler sıklıkla gövdeyi Klinik tutar ve daha az olmakla birlikte saçlı deri ve Lezyonlar genellikle sikatris üzerinden gelişir kadınlarda göğüs, erkeklerde mayo alanı gibi ve siyah-kahverenkli pigmentasyon gösterir (41). vücudun örtülü alanları için de eğilimi vardır. Sayıları 1-2 taneden yüzlerceye kadar değişebilir. Histopatoloji Multipl büyük lezyonlar olduğunda, belirgin Atipik melanositler yalnızca epidermiste oluşları ve varyasyonları dikkat çekicidir. Çok sınırlıdır, mitoz nadirdir. Melanosit sayıda lezyonlar, bazen lineer alanlar, kümeler proliferasyonu lezyonun dışına yayılım veya figüre diziler gibi lokal paternler oluşturmak göstermez. Papiller veya retiküler dermiste üzere, tüm vücut yüzeyinde rastgele ve yaygın bir genellikle fibrozisin olması önemlidir (40). şekilde dağılmaya eğilimlidir(27). Adolesan Ayrıca papiller dermiste melanofaj sayısı dönem ya da gebelik süresince ve yoğun güneş artmıştır (15). maruziyetini ya da immünsüpresyonu takiben Ayırıcı tanı sayıca artmaya eğilim gösterir (1,48). Daha Melanom, displastik nevus ve spitz nevus ile büyük displastik nevuslerin boyutu 10-15 yapılır (41). milimetreye kadar olabilir, birkaç renkte olabilir, Tedavi merkezde eleve ya da koyu bir nodül içerebilir ve Klinik olarak anormal bulgular yoksa eksizyon hatta beyaz regresyon alanları gösterebilir ya da zorunlu değildir (2). eritematöz bir sınırı olabilir. Bu nedenle ABCD kuralına göre melanom kriterini doldurabilir ve Displastik Nevus melanomdan ayırt edilmesi çok zor olabilir. Clark ve arkadaşları 1978 yılında B-K mole Atipik klinik ve histolojik özellikler kötü syndromu (B ve K aile baş harfi), Lynch ve korelasyon gösterir (1,49). arkadaşları da aynı yıl familyal atipik multipl Displastik nevus sendromunda skorlama mole melanom (FAMMM) sendromu tanımını yöntemi geliştirilmiştir. Buna göre; yapmışlardır. Diğer adı atipik nevus sendromudur 1. İriste 2 yada daha fazla pigmente lezyon (1,42). 1992 Ocak ayında toplanan ABD Ulusal 2. 2 mm’ den büyük 10’dan fazla nevus Sağlık Enstitüsü konsensus konferansında bulunması ‘displastik melanositik nevus’ terminolojisi 3. Klinik olarak 2 yada daha fazla atipik yerine‘yapısal bozukluğu olan nevus’ melanositik nevus mevcudiyeti terminolojisinin kullanılması önerilmiştir (27). 4. Saçlı deri ön bölümlerinde nevus bulunması 5. Anormal olarak lokalize olan nevuslar Epidemiyolojisi olarak ifade edilen 5 kriterden 3 tanesinin birlikte Atipik melanositik nevus görülme sıklığ ile olması ile bu sendroma tanı konulabilmektedir ilgili tahminler, tanımlaması konusunda fikir (2). birliği olmadığından, beklendiği üzere geniş bir aralığı kapsar. Tahminlerin çoğu %5 civarındadır, Histopatoloji ancak ABD’den %53 gibi yuksek tahminler de Rete çıkıntıları uzamasıyla birlikte bazal bildirilmiştir (27). Avustralya’da ve Yeni melanosit hiperplazisi; yatay yerleşmiş ve komşu Zellanda’da prevelansı %5-9, Almanya’da %2’ rete çıkıntıları ile birleşen yuvalar oluşturan iğsi dir (2,43). Bunun aksine hastalarda çok sayıda melanositler; yüzeyel dermal fibrozis ve sitolojik displastik nevus ve yüksek melanoma riskinin atipidir (6,50). olduğu displastik nevus sendromu nadirdir. Tanı Familyal olgularda displastik nevus, artmış Dermatoskopi ve histoloji melanositik malign melanom riski ile birliktelik gösterir. nevuslerin tanı ve takibinin esasını oluşturur (50). Ömür boyu risk %100’dür (43).

Van Tıp Dergisi, Cilt:21, Sayı:4, Ekim/2014 265

Göknur Özaydın Yavuz ve İbrahim Halil Yavuz

Ayırıcı tanı 5. Oğuz Oya. Melanosit hastalıkları, Pediatrik Ortalama 4–15 mm çaptaki pigmente Dermatoloji Kitabı; Nobel Kitapevi. İstanbul lezyonların ayırıcı tanısı hem melanositik hem de 2005: 305-317. keratinositik lezyonları kapsar. Melanositik 6. Aydemir HE. Anderw’s deri hastalıkları. Klinik proliferasyonlar arasında tanıda düşünülmesi Dermatoloji. Melanositik nevuslar ve gereken ana başlıklar basit edinsel nevusler, neoplazmlar. Çeviri kitabı. İstanbul medikal yayıncılık onuncu baskı 2008; 685-701. küçük konjenital nevusler ve melanomdur. İlaveten pigmente seboreik keratozlar, solar 7. Enta T, Kwan TY. Melanocytic nevi in sun- protected Canadian Hutterite children. Arch lentigolar, liken planus benzeri keratoz, pigmente Dermatol 1998; 134(3):379-381. aktinik keratozlar, pigmente bowen hastalığı ve 8. Gill M, Celebi JT. B-RAF and melanocytic bazal hucreli karsinom pembe, ten rengi, neoplasia. J Am Acad Dermatol 2005; kahverengi veya koyu kahverengi renk 53(1):108-114. sergileyebilirler (27). 9. Peyssonnaux C, Eychène A. The Raf/MEK/ERK Tedavi pathway: new concepts of activation. Biol Cell Melanositik bir nevus tedavi edilecekse tercih 2001; 93(1-2):53-62. edilen yöntem eksizyondur (1,4). 10. Pfahlberg A, Kölmel KF, Gefeller O. Febim Study Group. Timing of excessive ultraviolet Melanocytic Nevi radiation and melanoma: epidemiology does not support the existence of a critical period of high susceptibility to solar ultraviolet radiation- Abstract induced melanoma. Br J Dermatol 2001; A (mole) is a benign 144(3):471-475. proliferation/hamartoma composed of pigment- 11. Coleman WP 3rd, Gately LE 3rd, Krementz AB, producing cells called melanocytes. Melanocytic nevi Reed RJ, Krementz ET. Nevi, lentigines, and are commonly divided into two major categories, in blacks. Arch Dermatol 1980; congenital and acquired. Congenital nevi are present 116(5):548-551. at birth or appear within the first year of life and 12. Schaffer JV, Bolognia JL. The biology of range from a few millimeters to sizes that may cover melanocytic nevi. In: Nordlund JJ, Boissy RE, the majority of a body surface area. Melanocytic nevi Hearing VJ, et al. (eds). The Pigmentary System: are common lesions in patients with light or fair skin Physiology and Pathophysiology, 2nd edn. and are less common lesions in dark-skinned Oxford: Blackwell Publishing 2006; 1092–125. individuals. In general, the benign melanocytic nevus 13. Banky JP, Kelly JW, English DR, Yeatman JM, is small (less than 6 mm), symmetrical, and well- Dowling JP. Incidence of new and changed nevi circumscribed. In this review, the classification, and melanomas detected using baseline images clinical features, diagnosis, histopathology and and dermoscopy in patients at high risk for treatment of melanocytic nevi are discussed. melanoma. Arch Dermatol 2005; 141(8):998- Key words: Melanocytic nevus, congenital, acquired 1006. 14. Fitzpatrick TB. " Melanocytic nevi." Chapter in: Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, 5th Edn. Ed: I.M. Freedberg, et al. McGraw-Hill Kaynaklar 1999; pages 1713-1740. 1. Burgdorf W.H.C, Plewig G, Wolff H.H. 15. Weedon D. Tumors of cutaneous appendages. In: Landthaler M. Braun-Falco´s Dermatology 3rd Weedon D. Weedon’s Skin Pathology. 3rd ed. ed, 2009. Springer Verlag; 1403-1413. Oxford, United Kingdom: Churchill Livingstone 2010: 710-756. 2. Tüzün Y, Gürer MA, Serdaroğlu S, Oğuz O, Aksungur LV. Deri tümörleri. Dermatoloji 16. Mackie RM. Melanocytic naevi and malignant kitabı. Nobel tıp kitapevi. 3 baskı İstanbul 2008; melanoma. in: Champion RN, Burton JL, Burns 2: 1759-1962. DA, Breathnach M textbook of dermatology. 6 edition. london, blackwell science 1998:1717- 3. Elder David E, Elenitsas R.J, Bernett L. Murphy 1752. G.F. Lever's Histopathology of the Skin, 9th Edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2005; 17. Agero AL, Benvenuto-Andrade C, Dusza SW, 28. Halpern AC, Marghoob AA. Asymptomatic neurocutaneous melanocytosis in patients with 4. Wolff K, Lowell A. Goldsmith, Stephen I. Katz, large congenital melanocytic nevi: a study of Barbara A. Gilchrest, Amy S. Paller, David J. cases from an Internet-based registry. J Am Leffell. Fitzpatrick's Dermatology In General Acad Dermatol 2005; 53(6):959-965. Medicine 7e. The McGraw-Hill Companies 2008: 122; 1137-1196. 18. Tüzün Y, Kotogyan A, Serdaroğlu S, Çokuğras H, Tüzün B, Mat M.C. Melanosit hastalıkları ve pigmentasyon bozuklukları. Pediyatrik Dermatoloji, 1. Baskı 2005; 305-317.

Van Tıp Dergisi, Cilt:21, Sayı:4, Ekim/2014 266

Van Tıp Dergisi: 21(4): 259-268, 2014 Melanositik Nevusler Derleme

19. Habif TP. Nevi and malignant melanoma. 33. Zeff RA, Freitag A, Grin CM, Grant-Kels JM. Clinical Dermatology: A Color Guide To The immune response in halo nevi. J Am Acad Diagnosis And Therapy, 3 Edition, Mosby-Year Dermatol 1997; 37(4):620-624. Book 1999; 688-720. 34. Mooney MA, Barr RJ, Buxton MG. Halo nevus 20. DeCoste SD, Stern RS. Diagnosis and treatment or halo phenomenon? A study of 142 cases. J of nevomelanocytic lesions of the skin. A Cutan Pathol 1995; 22(4):342-348. community-based study. Arch Dermatol 1993; 35. Spatz A, Barnhill RL. The Spitz tumor 50 years 129(1):57-62. later: revisiting a landmark contribution and 21. Burns T, Christopher G, Stephen B, Neil Cox. unresolved controversy. J Am Acad Dermatol Rook's Textbook of Dermatology. 7st edition 1999; 40(2 Pt 1):223-228. Wiley-Blackwell 2004; 38: 1-39. 36. Bastian BC, Wesselmann U, Pinkel D, Leboit 22. Bastian BC, Olshen AB, LeBoit PE, Pinkel D. PE. Molecular cytogenetic analysis of Spitz nevi Classifying melanocytic tumors based on DNA shows clear differences to melanoma. J Invest copy number changes. Am J Pathol 2003; Dermatol 1999; 113(6):1065-1069. 163(5):1765-1770. 37. Wick MR. Melanocytic lesions with features of 23. Zalaudek I ,Longo C , Ricci C ,Albertini G, and Spitz nevus. Hum Pathol 2006; 37(7):779-780. Argenziano G. Classifying Melanocytic Nevi : 38. Evans SE, Gündüz Ö, Erkin G, Boztepe G, Şahin Nevogenesis, Marghoob (ed.), Springer-Verlag S, Özkaya Ö, Spitz Nevus’ün Klinik, Berlin Heidelberg 2012;25-41. Dermatoskopik ve Histopatolojik Özellikleri. 24. Tucker MA, Halpern A, Holly EA, Hartge P, Turkish Journal of Dermatology 2008; 2: 93-8. Elder DE, Sagebiel RW, et al. Clinically 39. Wei-Yu Lai, Chien-Ping Chiang, Tsai-Guang recognized dysplastic nevi. A central risk factor Chao. Ballon Ceel Nevus. J Med Sci 2004; for cutaneous melanoma. JAMA 1997; 24(2):105-108. 277(18):1439-1444. 40. Demirhan B, Güleç T, Bilezikçi B, Celasun B. 25. Tsao H, Bevona C, Goggins W, Quinn T. The Yüzeysel nevus eksizyonundan sonra gelişen transformation rate of moles (melanocytic nevi) psödomelanom: Olgu sunumu, literatürün into cutaneous melanoma: a population-based gözden geçirilmesi. Türk Patoloji Dergisi 2007; estimate. Arch Dermatol 2003; 139(3):282-288. 23:169-172. 26. Hoang MP, Prieto VG, Burchette JL, Shea CR. 41. Cook MG. Benign melanocytic lesions Recurrent melanocytic nevus: a histologic and mimicking melanomas. Pathology 2004; immunohistochemical evaluation. J Cutan Pathol 36(5):414-418. 2001; 28(8):400-406. 42. Özdemir F, Ceylan C, Ertam İ. Bölgemizde 27. Sarıcaoğlu H. Bülbül Başkan E. Bolognıa görülen Clark nevuslerin dermoskopik Dermatoloji Türkçe Çeviri Kitabı. Nobel Tıp klasifikasyonu. Turkderm 2001; 35:300-306. Kitabevi 2012: 1713-1740. 43. Wetherington RW, Cockerell CJ. The 28. Clemmensen OJ, Kroon S. The histology of "dysplastic" nevus: an update at 25 years. Adv "congenital features" in early acquired Dermatol 2003; 19:237-248. melanocytic nevi. J Am Acad Dermatol 1988; 44. Goldstein AM, Tucker MA, Crutcher WA, 19(4):742-746. Hartge P, Sagebiel RW. The inheritance pattern 29. Kinsler VA, Abu-Amero S, Budd P, Jackson IJ, of dysplastic naevi in families of dysplastic Ring SM, Northstone K, et al. Germline naevus patients. Melanoma Res 1993; 3(1):15- melanocortin-1-receptor genotype is associated 22. with severity of cutaneous phenotype in 45. Matsumura Y, Nishigori C, Miyachi Y. Analysis congenital melanocytic nevi: a role for MC1R in of the p16 gene status of non-familial dysplastic human fetal development. J Invest Dermatol nevus syndrome patients. Arch Dermatol Res 2012; 132(8):2026-2032. 2001; 293(10):540-542. 30. Agero AL, Benvenuto-Andrade C, Dusza SW, 46. Goldstein AM, Martinez M, Tucker MA, Halpern AC, Marghoob AA. Asymptomatic Demenais F. Gene-covariate interaction between neurocutaneous melanocytosis in patients with dysplastic nevi and the CDKN2A gene in large congenital melanocytic nevi: a study of American melanoma-prone families. Cancer cases from an Internet-based registry. J Am Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9(9):889-894. Acad Dermatol 2005; 53(6):959-965. 47. Turner DJ, Zirvi MA, Barany F, Elenitsas R, 31. Lyon VB. Congenital melanocytic nevi. Pediatr Seykora J. Detection of the BRAF V600E Clin North Am 2010; 57(5):1155-1176. mutation in melanocytic lesions using the ligase 32. Huynh PM, Lazova R, Bolognia JL. Unusual detection reaction. J Cutan Pathol 2005; halo nevi--darkening rather than lightening of 32(5):334-339. the central nevus. Dermatology 2001; 48. Fears TR, Bird CC, Guerry D 4th, Sagebiel RW, 202(4):324-327. Gail MH, Elder DE, et al. Average midrange ultraviolet radiation flux and time outdoors

Van Tıp Dergisi, Cilt:21, Sayı:4, Ekim/2014 267

Göknur Özaydın Yavuz ve İbrahim Halil Yavuz

predict melanoma risk. Cancer Res 2002; 50. Tripp JM, Kopf AW, Marghoob AA, Bart RS. 62(14):3992-3996. Management of dysplastic nevi: a survey of 49. Zalaudek I, Hofmann-Wellenhof R, Cerroni L, fellows of the American Academy of Kerl H. White dysplastic melanocytic naevi. Dermatology. J Am Acad Dermatol 2002; Lancet 2002; 359(9322):1999-2000. 46(5):674-682.

Van Tıp Dergisi, Cilt:21, Sayı:4, Ekim/2014 268