Leitthema

Bundesgesundheitsbl 2020 · 63:891–897 Astrid Blaschek1,3 · Katharina Vill1 · Wolfgang Müller-Felber1 · Ulrike Schara2 https://doi.org/10.1007/s00103-020-03165-0 1 Abteilung Pädiatrische Neurologie, Entwicklungsneurologie und Sozialpädiatrie, Dr. von Haunersches Online publiziert: 15. Juni 2020 Kinderspital, Ludwig-Maximilians-Universität München, München, Deutschland © Der/die Autor(en) 2020 2 Abteilung Pädiatrische Neurologie, Universitätskinderklinik, Universitätsklinikum Essen, Essen, Deutschland 3 München, Deutschland Molekulare Therapien bei neuromuskulären Erkrankungen im Kindesalter – Große Hoffnungen und unbekannte Risiken

Einleitung Antisense-Oligonukleotid- im Zielgewebe führt zu dosisbegren- Technologie und „kleine zenden, vor allem renalen und häma- Neuromuskuläre Erkrankungen stellen Moleküle“ topoetischen Nebenwirkungen und der eine heterogene Gruppe monogene- Notwendigkeit von häufigen und sehr tischer Erkrankungen dar, die häufig Bei der Antisense-Oligonukleotid-Tech- regelmäßigen Gaben. schon in der Kindheit Symptome zeigen. nologie wird die Biosynthese des Zielpro- Da ASO die Bluthirnschranke nicht Die spinale Muskelatrophie (SMA) und teins auf genomischer Ebene über Hoch- hinreichend überwinden können, muss Muskeldystrophie Duchenne (DMD) regulation der effektiven Proteinsynthese bei der spinalen Muskelatrophie die Be- zählen zu den am häufigsten aufreten- verändert. Dies geschieht durch Bindung handlung durch Injektionen in den Li- den seltenen Muskelerkrankungen im von Antisense-Oligonukleotiden (ASO) quorraum (intrathekal) erfolgen. Die Be- Kindesalter. Die Terapieoptionen für oder sog. kleinen Molekülen (Small Mol- handlung mit wurde bereits einige seltene monogenetische neuro- ecules) an eine Spleißstelle (Grenze zwi- seit 2017 für alle Formen der 5q-asso- muskuläre Erkrankungen haben sich schen codierenden und nichtcodieren- ziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) im letzten Jahrzehnt entscheidend ver- den Abschnitten der DNA innerhalb ei- zugelassen. „Kleine Moleküle“ zur Be- ändert. Großen Anteil daran haben nes Gens). handlung der spinalen Muskelatrophie neue molekulare Terapieansätze, die Damit kann sowohl die Transkripti- werden aktuell in klinischen Studien ge- den direkten gentherapeutischen Ersatz on eines codierenden Abschnitts (Ex- prüf [1]. des fehlenden Gens ermöglichen oder ons) hochreguliert werden, wie etwa eine alternative Prozessierung des be- des Exons 7 im Survival-Motor-Neu- Read-Through-Therapie troffenen Gens bzw. eines verwandten ron-2(SMN2)-Gen in der Terapie ei- (Pseudo)Gens bewirken. Diese neu- ner spinalen Muskelatrophie mit den Durch sogenannte Nonsense-Mutatio- enmolekularenTerapienbildenden Wirkstoffen Nusinersen und nen entstehen im Genom Stop-Codons, Schwerpunkt dieser Arbeit. Sowohl po- (. Abb. 1a), als auch die Ablesung eines welche zum vorzeitigen Abbruch der ri- tenzieller Nutzen als auch mögliche betroffenen Exons blockiert werden, wie bosomalen Proteinbiosynthese während Risiken sollen dargestellt werden. z.B. durch das Überspringen eines Exons der Translation führen. Dadurch wird Grundsätzlich werden drei moleku- () in der Terapie mit dem ein verkürztes und nichtfunktionales largenetische Terapieprinzipien ver- Wirkstoff bei Muskeldystro- Protein gebildet. Durch das Überlesen folgt: phie Duchenne (. Abb. 1b). eines Stop-Codons auf RNA-Ebene soll 1. Antisense-Oligonukleotid-Technolo- Schwierigkeiten bei der Anwendung wieder ein funktionales vollständiges gie u.Ä. (alternatives Prozessieren des der Terapie bestehen vor allem auf- Protein erzeugt werden ([1]; . Abb. 1c). betroffenen bzw. verwandten Gens), grund der notwendigen systemischen Bislang wurde dieses Terapieprinzip 2. Read-Trough-Terapie (Überlesen Applikation der Medikation bei den vor allem bei Muskeldystrophie Duchen- eines Stop-Codons), Muskeldystrophien. Die eher geringe ne untersucht und führte 2014 zur euro- 3. Genersatztherapie. Bioverfügbarkeit bei systemischer Gabe päischen Zulassung der Substanz Atalu-

Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 7 · 2020 891 Leitthema

Abb. 1 8 Prinzipien der Antisense-Oligonukleotid-Technologie (ASO-Technologie) und der Read-Through-Therapie. a Pa- thologie: Eine Mutation im SMN2-Gen führt zu alternativem Spleißen und der Herstellung eines non-funktionalen Proteins. Therapie: Das ASO verdeckt die mutierte Stelle und die Transkription des codierenden Abschnitts (Exon 7) wird hochregu- liert. b Pathologie: Deletionen von Exonen im Dystrophingen führen zurLeserasterverschiebung und damitzu verkleinerten, funktionslosen Dystrophinfragmenten. Therapie: Beim Exon-Skipping stellen ASO unter Auslassen definierter Exone das Le- serasterwiederher.Einverkürztes,semifunktionalesDystrophinwirderreicht.cPathologie:BeivorzeitigemStop-Codonwird nureinverkürztesFragmenttranskribiertundführtzueinemnon-funktionalenProtein.Therapie:DieSubstanzAtalurenführt zum Überlesen des Stop-Codons und damit zur vollständigen Transkription von Dystrophin in ganzer Länge

Abb. 2 9 Aufbau eines Trägervirus zur Genthera- Single stranded DNA mit therapeuschem Gen pie (adenoassoziierter Vi- rus, AAV). Das Vektorkon- strukt liegt im Viruskap- sid als selbstkomplemen- tärer Einzelstrang vor. Im Kern der Wirtszelle wer- den unabhängig von der Transkriptionskapazitätder REG Promotor Therapeut. Gen REG Zelle daraus Doppelsträn- ge synthetisiert. Das Gen- ITR ITR konstrukt umfasst neben flankierenden invertierten terminalen Repetitionen REG Regulatorische Elemente (Enhancer, 3‘UTR) (ITR) als Teil der regulato- Promotor z.B. Desminpromotor bei AAV8-MTM AAV Capsid rischen Einheiten (REG), einen zielgewebsspezifi- schen Promotor sowie das therapeutische Gen

ren. Aktuell laufen weitere Studien u.a. dien sind die Entwickler vor allem mit b) Welcher Serotyp des Virusvektors bei Becker-Muskeldystrophie sowie der folgendenFragenund Hindernissenkon- sollte benutzt werden? Dabei spielt Dysferlinopathie. frontiert [2]. vor allem das gewählte Kapsidprotein a) Welches ist die beste Applikati- sowohl für den Tropismus (Affinität Genersatztherapie onsform: lokal vs. systemisch vs. zu einer Körperstruktur) als auch für spezifische Kompartimente (z.B. die mögliche Immunreaktion eine Virale Vektoren tragen das gewünschte Spinalkanal)? Kann bei ZNS-Er- entscheidende Rolle. Gen im besten Fall in seiner gesamten krankungen die Bluthirnschranke c) Wie kann die Expression des Zielgens Länge (. Abb. 2). In präklinischen Stu- überwunden werden? kontrolliert werden? Das genthe-

892 Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 7 · 2020 Zusammenfassung · Abstract

rapeutische Konstrukt muss an die Bundesgesundheitsbl 2020 · 63:891–897 https://doi.org/10.1007/s00103-020-03165-0 limitierte Packkapazität des Trägervi- © Der/die Autor(en) 2020 rus angepasst werden. d) Welche Modifikationen können A.Blaschek·K.Vill·W.Müller-Felber·U.Schara am Zielgen vorgenommen werden Molekulare Therapien bei neuromuskulären Erkrankungen im (welche Sequenzen sind potenziell Kindesalter – Große Hoffnungen und unbekannte Risiken verzichtbar?), um der limitierten Packkapazität des Trägervirus Rech- Zusammenfassung Muskelerkrankungen die Ergebnisse nung zu tragen? Seltene neuromuskuläre Erkrankungen, wie spinale Muskelatrophie und Muskeldystro- laufender Studien noch ausstehen. Als e) Wie kann die potenzielle Immuno- phie Duchenne, sind Erbkrankheiten, die sich erreichbares Therapieziel muss im Bereich genität des Vektors bei der humanen bereits im Kindesalter zeigen. Die Therapie- der neuromuskulären Erkrankungen die Anwendung vorab abgeschätzt bzw. optionen haben sich in den letzten Jahren Verlangsamung der Progredienz, aber nicht beeinflusst werden? Hierbei spielen entscheidend verändert. Großen Anteil daran die vollständige Heilung angesehen werden. sowohl das angeborene unspezifische haben neue molekulare Therapieansätze, Aktuell sind nur limitierte Erfahrungen die den direkten gentherapeutischen Ersatz verfügbar. Insbesondere die langfristige als auch das adaptive Immunsystem des fehlenden Gens ermöglichen oder eine Effektivität und die möglichen Risiken sind eine Rolle. Neue Vektoren wie der alternative Prozessierung des betroffenen noch unbekannt. Daher sollten diese Thera- Gutless-Adenovirus (GLAd, HDAd) Gens bzw. eines verwandten (Pseudo)Gens pien unbedingt unter streng überwachten könnten zukünfig eine Option dar- bewirken. Bedingungen zur Anwendung kommen. stellen, um die Immunogenität der Vor allem der Verlauf der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie hat sich durch die Schlüsselwörter Terapie deutlich zu verringern [3]. Verfügbarkeit solcher kausalen Therapien Muskeldystrophie · Duchenne · Spinale Die immunologische Reaktion (v.a. deutlich verändert, während für die meisten Muskelatrophie · Therapie · Kinder Antikörperproduktion) ist einer der Hauptfaktoren, der bei einer potenziell notwendigen Retherapie Molecular therapies in childhood neuromuscular problematisch sein wird. disorders–definite hope versus unknown pitfalls

Diese Faktoren bestimmen neben ande- Abstract Spinal muscular atrophy and muscular are still pending for most muscle diseases. ren Einflüssen die Effektivität und das dystrophy Duchenne belong to the group In the area of neuromuscular diseases, an Nebenwirkungsprofil des Gentransfers. of rare neuromuscular diseases manifesting achievable therapeutic goal is to slow the Nach der präklinischen Phase folgen in early childhood. Therapeutic options for progression, but not complete healing. erste Anwendungen an betroffenen Pa- some of these rare monogenic diseases Currently, only limited data are available. In tienten. Hier muss vorab aus den tierex- have changed significantly in recent years. particular, the long-term effectiveness and Molecular therapies such as direct the possible risks are still unknown. Therefore, perimentellen Daten eine minimal wirk- transfer or alternative processing of the these therapies should be used under strictly same Virusdosis kalkuliert werden [4]. disease-specific gene play an important role monitored conditions. Daher werden die Phase-1-Studien in in this transformation. der Regel als Dosiseskalationsstudien ge- In particular, the course of 5q-associated Keywords führt, um an einem kleinen Kollektiv spinal muscle atrophy has changed signifi- Muscular dystrophy · Duchenne · Spinal cantly due to the availability of such causal muscular atrophy · Children · Therapy erste Daten über das humane Nebenwir- therapies, while the results of ongoing studies kungsspektrum bzw. die Immunogenität sowie die wahrscheinlich bestwirksame Dosis zu ermitteln. Im Folgenden werden die aktuellen, gen im Kindesalter. Die weltweite Präva- Physiologisch werden somit nur 5–10% sich in klinischer Studienphase befind- lenz wird mit 1:11.000 Lebendgeburten der Messenger-RNA (mRNA) aus SMN2 lichen Terapien genauer beschrieben, angegeben [9]. Bei sehr unterschiedli- korrekt gebildet und zu funktionsfähi- wobei der Schwerpunkt auf die SMA und chem klinischen Schweregrad der Un- gem Protein translatiert. Die Kopienan- Muskeldystrophie Duchenne gelegtwird. terformen basiert die Erkrankung stets zahl des paralogen SMN2-Gens gilt als Gute Übersichten über sich in Erprobung auf einer homozygoten Deletion des Ex- der wichtigste Modifikator für die Er- befindliche neue Terapien bei neuro- ons 7 im Gen für das Protein Survival krankungsschwere der SMA. Patienten muskulären Erkrankungen finden sich in Motor Neuron 1 (SMN1), das essenzi- mit „nur“ 2 SMN2-Kopien erleiden in aktuellen Übersichtsarbeiten [5–8]. ell für das Überleben der Motoneuronen den meisten Fällen die schwerste Form ist. Zudem existiert ein paraloges Gen der Erkrankung und Versterben zumeist Spinale Muskelatrophie (SMN2) in unmittelbarer Nähe. Es un- noch im Säuglingsalter am Versagen der terscheidet sich vom SMN1-Gen durch Atemhilfsmuskulatur [10]. Die autosomal rezessiv vererbte spinale einen kritischen C-zu-T-Basenaustausch Muskelatrophie (SMA) ist eine der häu- im Exon 7, der zu einer dysfunktionalen figsten neurodegenerativen Erkrankun- Translation des betroffenen Exons führt.

Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 7 · 2020 893 Leitthema

Antisense-Oligonukleotid- kosten von ca. 500.000€ im ersten Jahr einer klinischen Studie (NCT02268552). Technologie und ca. 300.000€ jährlich unter Erhal- Nachdem 2016 ein Rekrutierungsstopp tungstherapie. aufgrund tierexperimenteller Daten Das ASO Nusinersen blockiert eine in- (Schädigung peripherer Nerven) vor- tronische Gensequenz, die das Spleißen „Kleine Moleküle“ genommen wurde, wurden die Studien- bremst (Splicing Silencer Site). Dies ge- aktivitäten 2017 wieder aufgenommen. schieht auf mRNA-Ebene im Exon 7 Die erste oral verabreichbare Substanz Bislang liegen keine Ergebnisse vor. des SMN2-Gens (. Abb. 1a). Damit wird ist Risdiplam. Sie führt zu einer Modi- eine Inklusion von Exon 7 bei der Pro- fikation der Prä-mRNA und damit zu Genersatztherapie teinbiosynthese erreicht, wodurch eine einer Erhöhung der Transkriptionsrate größere Menge an funktionsfähigem von SMN2. Risdiplam befindet sich nach Zur Behandlung der 5q-SMA wur- SMN-Protein zur Verfügung steht. Auf- Erreichen der primären Endpunkte in de zudem eine auf adenoassoziierten grund der positiven Daten der Phase-3- den Studien SUNFISH (NCT02908685) Viren (AAV9) basierende Genthera- Studien (ENDEAR/CHERISH) sowohl bzw. FIREFISH (NCT02913482) im be- pie (-Xioi) bei schwerstbetroffenen (ENDEAR, Ma- schleunigten Zulassungsprozess bei der entwickelt, die ein vollständiges huma- nifestation vor 6. Lebensmonat) als auch US-amerikanischen Food and Drug Ad- nes SMN1-Gen über das Trägervirus bei nichtgehfähigen kindlichen Pati- ministration (FDA), deren Entscheidung transduziert. Das AAV9-Kapsid zeigt enten (CHERISH, Manifestation nach im ersten Halbjahr 2020 erwartet wird. bei systemischer Applikation eine gute dem 6. Lebensmonat, sitzend) erfolgte Klinische Daten der JEWELFISH-Studie ZNS-Verfügbarkeit. Die Phase-1-Studie 2016 bzw. 2017 die amerikanische bzw. bei vorbehandelten Patienten liegen ak- (NCT02122952) mit 15 erkrankten Säug- europäische Zulassung der Substanz für tuell noch nicht vor. lingen im Alter von bis zu 6 Monaten, alle Patienten mit genetisch gesicherter Risdiplam wurde in der SUNFISH- bei denen 2 SMN2-Kopien vorhanden Erkrankung. Symptomatische Patienten Studie bei Patienten im Alter von 2 bis waren, konnte ein verlängertes Überle- zeigtenin47%biszu51%eineVer- 25 Jahren mit SMA-Typ 2 oder 3 unter- ben sowie ein vermehrtes Erreichen von besserung der motorischen Scores und sucht. Ziel der Studie war es, eine Verän- motorischen Meilensteinen im Vergleich einen positiven Einfluss auf Überleben derung gegenüber dem Ausgangswert in zu einer historischen Kontrolle doku- bzw. die Notwendigkeit einer Beatmung der Skala „Motor Function Measure 32“ mentieren [16]. Mit diesen Daten wurde [11, 12]. (MFM-32) nach einem Jahr Behandlung die Substanz im Jahr 2019 in den USA Seit der Zulassung zeigen Daten aus im Vergleich zu Placebo zu erreichen. In zur Behandlung von Kindern mit SMA- der präsymptomatischen Terapiestudie die FIREFISH-Studie wurden Säuglinge Typ 1 und 2 SMN2-Kopien bis zum Alter NURTURE sowie weiteren Publikatio- unter 6 Monaten mit SMA-Typ 1 ein- von 2 Jahren zugelassen. Aktuell laufen nen aus Pilotprojekten von Neugebore- geschlossen. Der primäre Endpunkt der weltweit weitere Studien mit älteren Pa- nenscreenings eine signifikant bessere Studie war der Anteil der Säuglinge, die tienten und milderem Phänotyp sowie motorische Entwicklung von vor Erkran- nach 12-monatiger Behandlung mindes- präsymptomatischen Patienten [17]. Die kungsbeginn behandelten Säuglingen im tens 5s lang ohne Unterstützung saßen, geplante Studie zur intrathekalen Gabe Vergleich zu nach Symptombeginn be- bewertet anhand der Skala „Gross Mo- wurde abgebrochen, um die Ergebnisse handelten Kindern [13, 14], sodass für tor Scale of the Bayley Scales of Infant der präklinischen Daten zu bewerten. die Experten die Notwendigkeit eines and Toddler Development Tird Edition“ Die Kosten für die Behandlung eines Neugeborenenscreenings für die Erkran- (BSID-III). Patienten belaufen sich in den USA auf kung mittlerweile außer Frage steht. Unter den Säuglingen, die die für den knapp 2Mio. Dollar. Hinzukommen die Die Behandlung mit Nusinersen er- bestätigenden Teil 2 der Studie gewähl- Kosten für Vor- und Nachsorge der Pa- folgt intrathekal. Nach einer Aufdosie- te Dosis erhielten (n= 17), konnten 7 tienten unter Gentherapie. Diese erfor- rungsphase (mit insgesamt 4 Applikatio- (41,2%)mindestens5slangohneUn- dert einen erheblichen Ressourcenauf- nen innerhalb von 2 Monaten) erfolgen terstützung sitzen. wand mit äußerster spezieller Expertise Erhaltungsdosen alle 4 Monate. Die häufigsten Nebenwirkungen in sowie höchsten Qualitäts- und Sicher- Relevante Nebenwirkungen sind vor allen Studien waren Fieber, Infektionen heitsstandards. allem durch die Lumbalpunktion (ggf. (vor allem der Atemwege), Durchfall, Seit 19. Mai 2020 ist auch die euopäi- auch die Strahlenbelastung, falls Durch- Verstopfung, Erbrechen. Laut Herstel- sche Zulassung erteilt, diese weicht im leuchtung für die Applikation nötig ist) lerangaben wurden bisher in keiner Zulassungtext jedoch von der amerika- bedingt. Daneben gibt es seit der Zulas- Risdiplam-Studie behandlungsbezogene nischen ab. In Europa können Patienten sung einige Berichte über das weltweite, Sicherheitsergebnisse, die zu einem Stu- mit5qSMA und einerklinischenDiagno- sporadische Aufreten eines kommuni- dienabbruchführten,identifiziert(Daten se SMATyp1 bzw. bis zu 3 SMN2 Kopien zierenden Hydrocephalus, vor allem bei präsentiert beim 24. Annual Meeting of behandelt werden. Säuglingen [15]. the World Muscle Society, 2019). Nusinersen gilt als eines der teuersten Eine weitere orale Substanz (Brana- Arzneimittel weltweit mit Arzneimittel- plam) befindet sich seit einigen Jahren in

894 Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 7 · 2020 Muskeldystrophie Duchenne – FVC >50%) im Vergleich zu einer durale Schmerzen (bei der Katheteran- historischen Kohorte nahe (Daten prä- lage zur wöchentlichen Infusion), Erbre- Beim männlichen Geschlecht ist die sentiert am 24. International Annual chen sowie Proteinurie berichtet [20]. X-chromosomal vererbte Muskeldystro- Congress of the World Muscle Society, Kürzlich wurde die Zulassung für Exon- phie Duchenne (DMD) die weltweit 2019). 53-Skipping () in den USA häufigste neuromuskuläre Erkrankung Häufige Nebenwirkungen treten vor erteilt. im Kindesalter und tritt mit einer Fre- allem gastrointestinal auf. Daneben wer- Die Erwartung an die nächste Genera- quenz von 1:3500–5000 Geburten auf. den of Kopf- und muskuloskelettale tion der ASOs muss vor allem eine höhere In der überwiegenden Mehrzahl sind Schmerzen berichtet. Da in einer kli- therapeutische Effizienz mit reduzierten große Deletionen im Dystrophingen ur- nischen Studie des Medikamentes an Dosisintervallen sowie einem nicht ver- sächlich, selten auch Duplikationen. Das Patienten mit zystischer Fibrose einige schlechterten Sicherheitsprofil sein. Fehlen von Dystrophin führt zu einer Fälle mit verminderter Nierenfunktion Dysfunktion der Muskelzelle, die sich beobachtet wurden, darf nicht Genersatztherapie bei den Patienten in einer zunehmenden gleichzeitig mit intravenös angewende- Muskelschwäche ab frühem Kindesalter ten Aminoglykosiden angewendet wer- Genersatztherapie mit adenoassoziierten zeigt. Bei ungefähr 15% aller Patienten den.Vorsichtsollteauchbeigleichzeitiger Viren (AAV) stellen eine therapeutische führt eine Nonsense-Mutation zu einem Anwendung von UGT1A9-Induktoren Option bei DMD dar. Die Größe des Dys- vorzeitigen Stop-Codon. Damit bricht (z.B. Antibiotikum Rifampicin) geboten trophingens übersteigt allerdings die Ka- die Dystrophinsynthese am Ribosom sein. Bei gleichzeitiger Gabe von Cor- pazität der AAV,sodass verkürzte „Mini- vorzeitig ab und das verkürzte, non- ticosteroiden ist keine Dosisanpassung oder Mikrodystrophingene“ entwickelt funktionale Molekül wird abgebaut. notwendig. wurden.DieEntwicklungorientiertesich an Patienten mit großen Deletionen, die Read-Through-Therapie Antisense-Oligonukleotid- den milderen Becker-Phänotyp zeigen Technologie [21].AktuellbefindensichmehrereAAV- Für Patienten mit einem vorzeitigen Mini-/Mikrodystrophinkonstrukte in Stop-Codon (. Abb. 1c)kommteine Teoretisch ist bei fast 80% aller Dystro- der (prä)klinischen Erprobung [1, 8, Terapie mit dem Wirkstoff Ataluren phinmutationen ein Exon-Skipping-An- 22]. Diese verkürzten (trunkierten) infrage. Für eine Dosis von 40mg/kg satz möglich (. Abb. 1b). Bislang wurden Konstrukte besitzen keine vollständige Körpergewicht (KG) in 3 Einzeldosen unterschiedlich konstruierte ASO in kli- Dystrophinfunktion, daher kann bes- (ED) besteht eine Zulassung im europä- nischen Studien untersucht [1]. Das am tenfalls eine Milderung (Mitigation) des ischen Raum. Zwei randomisierte kon- besten untersuchte Exon-51-Skipping ist Phänotyps erwartet werden. trollierte Studien zeigten einen positiven bei ca. 13% aller DMD-Patienten ein- PräklinischeDatenzeigeneinero- Trend in der Wegstrecke der Patienten setzbar. Aufgrund der hohen Nebenwir- buste Expression des verkürzten Dys- im 6-Minuten-Gehtest, wenngleich die- kungsrateunddermangelndentherapeu- trophins im Skelettmuskel, mehr als im ser primäre Endpunkt nicht statistisch tischen Effizienz wurde die Entwicklung Myokard. Interimsergebnisse der laufen- signifikant erreicht wurde. Sekundäre des Oligonukleotids Drisapersen als ers- denPhase-1/2-Studie mitinsgesamt4Pa- Subgruppenanalysen erbrachten eine tes Präparat bei DMD eingestellt [19]. tienten (NCT03375164) zeigen eine ef- statistisch relevante Veränderung vor Die neutral geladenen -Oli- fiziente muskuläre Expression, eine Re- allem bei behandelten Patienten in der gonukleotide (PMO) zeigen eventuell ei- duktion des Enzyms Creatinkinase so- beginnenden motorischen Abbauphase nebessereVerträglichkeitundeinekleine wie verbesserte funktionelle Ergebnis- im Vergleich zur Placebogruppe, so- Studie mit dem Wirkstoff Eteplirsen an se (Daten präsentiert beim 23. Annu- dass im Jahr 2014 die Zulassung des 17 Patienten zeigte eine mögliche Ver- al Meeting of the World Muscle Socie- Medikamentes für gehfähige Patienten langsamung der Progredienz der DMD ty, 03.10.2018, Mendoza, Argentinien). ab einem Alter von 5 Jahren gewährt im Vergleich zu einer historischen Kon- Häufigste Nebenwirkungen (Leberwert- wurde, welche mittlerweile für Kinder trollgruppe [20]. Dies führte zur Zulas- erhöhungen) der AAV-basierten Gen- ab dem 2. Lebensjahr erweitert wurde sung der Substanz in den USA, eine Zu- therapien werden auch hier berichtet. [18]. Das Forschungsvorhaben STRIDE lassung in Europa wurde wegen noch Weitere Ergebnisse sind 2021 zu erwar- Registry (Strategic Targeting of Re- nicht ausreichender Daten bisher nicht ten. gistries and International Datasets of erteilt. Daten aus der laufenden Lang- Weitere Mini- (NCT03362502) und Excellence, NCT00468832) verfolgt als zeitbeobachtung zeigen einen besseren Mikrodystrophinkonstrukte (IGNITE laufende, multizentrische, beobachtende Erhalt der Lungenfunktion im Vergleich DMD, NCT 03368742) befinden sich Studie die Sicherheit und Wirksamkeit zur historischen Kontrollgruppe, aktu- aktuell in Phase-1- bzw. Phase-1/2-Stu- des Medikaments Ataluren in der Rou- ell laufen noch weitere konfirmatorische dien. Für das Minidystrophinkonstrukt tineversorgung. Erste Ergebnisse legen Studien, betreffend Exon 51, Exon 45 und (NCT03362502) werden erste Ergebnisse einen längeren Erhalt der Lungenfunkti- Exon 53 [7, 8]. Als häufigste Nebenwir- 2020 erwartet. on (gemessen als forcierte Vitalkapazität kungen werden Kopfschmerzen, proze-

Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 7 · 2020 895 Leitthema

Präliminäre Ergebnisse der IGNITE- 4 Die neuen Terapien ersetzen nicht Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jegli- chem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die DMD-Studie (NCT 03368742) zeigen, die multidisziplinäre Behandlung, ursprünglichenAutor(en)unddieQuelleordnungsge- dass die ersten 3 dosierten Patienten bis vielmehr machen sie diese noch mäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz zu 10% Expression zeigten. Aktuell be- notwendiger und aufwendiger, um beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenom- men wurden. findetsichdie Studie aufgrund einerWei- (Neben-)Wirkungen zu dokumentie- sung der FDA in Wartestellung. Ausge- ren und standardisiert in Registern Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges löst wurde diese durch berichtete schwe- zu untersuchen. Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbil- 4 re Nebenwirkungen bei einem 7-jähri- Aktuell sind nur limitierte Erfah- dungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das be- gen Patienten, der eine Reduktion von rungen aus klinischen Studien treffende Material nicht unter der genannten Creative Trombozyten, Erythrozyten, einen aku- und einzelnen Registern vorhan- Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für ten Nierenschaden sowie Immunreaktio- den. Insbesondere die Fragen der dieobenaufgeführtenWeiterverwendungendesMa- nen (Komplementaktivierung) zeigte. langfristigen Effektivität und des terials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers Nebenwirkungsspektrums sind bis einzuholen. Weitere Muskelerkrankungen dato noch unbekannt. Daher sollten Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der diese Terapien unbedingt unter Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/ Genersatztherapie bei streng kontrollierten Bedingungen licenses/by/4.0/deed.de. myotubulärer Myopathie und zur Anwendung kommen. Gliedergürteldystrophien 4 Die Verbesserung der therapeuti- Literatur schen Effizienz und die Reduktion Für die kausale Terapie der myotubulä- immunogener Nebenwirkungen 1.Shimizu-MotohashiY,KomakiH,MotohashiN et al (2019) Restoring dystrophin expression in ren Myopathie (MTM) wurde eine AAV- sowie deren Verständnis sind die Duchenne muscular dystrophy: current status of 8-basierte systemische Terapie bis zur wichtigsten Aufgaben in der Ent- therapeuticapproaches. JPersMed9(1):1. https:// Phase 1/2 entwickelt. Erste Zwischener- wicklung zukünfiger molekularer doi.org/10.3390/jpm9010001 2. HaeryL,DevermanBE,MathoKSetal(2019)Adeno- gebnisse zeigen eine robuste Expression Terapien. associated virus technologies and methods for von Myotubularin im Muskel der Patien- targeted neuronal manipulation. Front Neuroanat ten, Erreichen motorischer Meilensteine 13:93 3. Lee D, Liu J, Junn HJ et al (2019) No more helper sowieeinedeutlicheVerbesserungder Korrespondenzadresse adenovirus: production of gutless adenovirus Ventilation (Daten präsentiert beim (GLAd) free of adenovirus and replication- PD Dr. Astrid Blaschek 24. International Annual Congress of competent adenovirus (RCA) contaminants. Exp Lindwurmstraße 4, 80337 München, MolMed51(10):127 the World Muscle Society, 05.10.2019). Deutschland 4. Petry H, Brooks A, Orme A et al (2008) Effect Die bislang bekannten Nebenwirkun- [email protected] of viral dose on neutralizing antibody response gen sind typisch für die AAV-Terapie and transgene expression after AAV1 vector re- administrationinmice.GeneTher15(1):54–60 (Leberwert- und Myokardenzymanstieg, Funding. Open Access funding provided by Projekt 5. Shorrock HK, Gillingwater TH, Groen EJN (2018) Trombozytenabfall). Erste finale Ergeb- DEAL. Overview of current drugs and molecules in nisse werden 2020 erwartet. developmentforspinalmuscularatrophytherapy. Drugs78(3):293–305 Für einige Gliedergürteldystrophien Einhaltung ethischer Richtlinien 6. Saffari A, Weiler M, Hoffmann GF et al (2019) Gene (LGMD 2B, 2C, 2D, 2E, 2I) mit Mutation therapies for neuromuscular diseases. Nervenarzt von Strukturproteinen des Muskels wur- 90(8):809–816 Interessenkonflikt. A. Blaschek gibt folgende In- 7. Pulst SM (2019) Antisense therapies for neurologi- den bis dato systemische AAV-basierte teressenskonflikte an: Studienärztin für die Studien caldiseases.Nervenarzt90(8):781–786 GenersatztherapienbiszurPhase 1/2ent- Embrace-Studie (Nusinersen), Drisapersen-Studien, 8. Mercuri E, Bonnemann CG, Muntoni F (2019) Mus- ASPIRO-Studie(MTM).K.VillgibtfolgendeInteressens- wickelt.ErstehumaneErgebnissewerden culardystrophies.Lancet394(10213):2025–2038 konflikte an: Studienärztin für die Studien Embrace- 9. Sugarman EA, Nagan N, Zhu H et al (2012) Pan- frühestens im Verlauf des Jahres 2020 er- Studie (Nusinersen), Drisapersen-Studien, ASPIRO- ethnic carrier screening and prenatal diagnosis wartet. Studie (MTM). W. Müller-Felber gibt folgende Interes- for spinal muscular atrophy: clinical laboratory senskonflikte an: Studienarzt für die Studien Embrace- analysis of ⟩72,400 specimens. Eur J Hum Genet Studie (Nusinersen), Drisapersen-Studien, ASPIRO- 20(1):27–32 Fazit Studie (MTM) sowie Tätigkeiten im Advisory Board 10. Calucho M, Bernal S, Alias L et al (2018) Correlation fürAvexis,Audentes,Roche,PTC,Sarepta,Cytokine- between SMA type and SMN2 copy number tics. U. Schara gibt folgende Interessenskonflikte an: 4 Die neuen molekularen Terapi- revisited: an analysis of 625 unrelated Spanish Studienärztin für Duchenne- und SMA-Studien, NHS, patients anda compilation of2834 reportedcases. en stellen eine große Chance zur MTM1 sowie Tätigkeiten im Advisory Board bzw. Vor- NeuromusculDisord28(3):208–215 Behandlung der seltenen neuromus- tragshonorare von Avexis/Novartis, Sarepta, Roche. 11. Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA et al (2018) Nu- kulären Erkrankungen dar. sinersen versus sham control in later-onset spinal Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine muscularatrophy.NEnglJMed378(7):625–635 4 Als erreichbareres Terapieziel muss StudienanMenschenoderTierendurchgeführt. 12. Chiriboga CA, Swoboda KJ, Darras BT et al (2016) insbesondere im Bereich der neu- Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort Results from a phase 1 study of nusinersen (ISIS- angegebenen ethischen Richtlinien. romuskulären Erkrankungen eine SMN(Rx))inchildrenwithspinalmuscularatrophy. Neurology86(10):890–897 Verlangsamung der Progression, Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative 13. Vill K, Kolbel H, Schwartz O et al (2019) One year of aber nicht die vollständige Heilung Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz newborn screening for SMA—results of a German veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, angesehen werden. pilotproject.JNeuromusculDis6(4):503–515

896 Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 7 · 2020 14. De Vivo DC, Bertini E, Swoboda KJ et al (2019) Nusinersen initiated in infants during the pre- symptomatic stage of spinal muscular atrophy: interim efficacy and safety results from the phase 2 NURTURE study. Neuromuscul Disord 29(11):842–856 15. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizin- produkte (BfArM) (2018) Rote-Hand-Brief zu Spinraza® (Nusinersen): Berichte über das Auftre- ten eines kommunizierenden Hydrozephalus, der nicht mit einer Meningitis oder Blutung in Verbin- dung steht. https://www.bfarm.de/SharedDocs/ Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/ 2018/rhb-spinraza.html.Zugegriffen:14.05.2020 16. Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R et al (2017) Single- dose gene-replacement therapy for spinal muscu- laratrophy.NEnglJMed377(18):1713–1722 17. ClinicalTrials.gov (2020) Homepage. www. clinicaltrials.gov.Zugegriffen:14.05.2020 18. Bushby K, Finkel R, Wong B et al (2014) Ataluren treatment of patients with nonsense mutation dystrophinopathy.MuscleNerve50(4):477–487 19. Goemans NM, Tulinius M, van den Hauwe M et al (2016) Long-term efficacy, safety, and pharmacokinetics of drisapersen in Duchenne muscular dystrophy: results from an open-label extensionstudy.PLoSONE11(9):e161955 20. Mendell JR, Goemans N, Lowes LP et al (2016) Longitudinal effect of eteplirsen versus historical control on ambulation in Duchenne muscular dystrophy.AnnNeurol79(2):257–271 21. WellsDJ,WellsKE,AsanteEAetal(1995)Expression of human full-length and minidystrophin in transgenic mdx mice: implications for of Duchenne muscular dystrophy. Hum MolGenet4(8):1245–1250 22. Duan D (2018) Systemic AAV micro-dystrophin gene therapy for Duchenne muscular dystrophy. MolTher26(10):2337–2356

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