UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

Vakgroep Farmacologie Heymans Instituut Academiejaar 2008-2009

POLYFARMACIE DOOR MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VAN BIJWERKINGEN

EXTERNE ONDERZOEKSSTAGE : MASTERPROEF Silas RYDANT Eerste Master Farmaceutische Zorg

Promotor Prof. R. Vander Stichele

Commissarissen

Prof. M. Petrovic Dr. E. Mehuys

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

Vakgroep Farmacologie Heymans Instituut Academiejaar 2008-2009

POLYFARMACIE DOOR MEDICAMENTEUZE BEHANDELING VAN BIJWERKINGEN

EXTERNE ONDERZOEKSSTAGE : MASTERPROEF Silas RYDANT Eerste Master Farmaceutische Zorg

Promotor Prof. R. Vander Stichele

Commissarissen

Prof. M. Petrovic Dr. E. Mehuys “ De auteur en de promotor geven de toelating deze Masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten van deze Masterproef.”

2 juni 2009

De auteur, De promotor,

Silas Rydant Prof. Dr. R. Vander Stichele DANKWOORD

Ik dank oprecht mijn promotor Prof. Dr. Robert Vander Stichele omdat hij mij een vrij onbekend terrein van de farmaceutische wereld heeft leren kennen. Hij heeft mij vrij gelaten in mijn keuzes omtrent bepaalde zaken en op de juiste momenten bijgestuurd waar nodig. Dankzij hem is mijn interesse in dit vakgebied enorm vergroot en ben ik gemotiveerd om in mijn latere professionele carriére zeker in deze richting verder te gaan.

Verder zou ik graag Prof. Monique Elsevier & Mevr. Tinne Dilles willen danken voor het ter beschikking stellen van de gegevens waarmee ik aan de slag ben gegaan.

Als laatste zou ik Prof. Mirko Petrovic, Dr. Luc Proost en Dr. Marc Jamoulle willen bedanken voor hun actieve hulp in verschillende stappen van deze thesis.

Dankwoord

Inhoudsopgave

Lijst met gebruikte afkortingen

1. INLEIDING...... 1

1.1. MOTIVATIE...... 1

1.2. PRAKTISCHE RELEVANTIE & OBJECTIEVEN...... 2

1.3. ONDERZOEKSVRAGEN...... 3

2. METHODE...... 4

2.1. LITERATUURONDERZOEK...... 4

2.1.1. Oriënterend literatuuronderzoek...... 4

2.2. HET MAKEN VAN EEN MODEL OM MEDICATIEFICHES TE CONTROLEREN...... 5

2.2.1. Valideren van het raamwerk van Mevr. Dilles...... 5

2.2.2. Bijwerkingen van de 20 meest voorkomende geneesmiddelen en van de anticholinerge geneesmiddelen...... 7

2.2.3. Lijst opstellen van bijwerkingen die zouden aanleiding kunnen geven tot een chronisch therapeutische behandeling...... 8

2.2.4. Lijst opstellen van de geneesmiddelen die de bijwerkingen kunnen veroorzaken en de geneesmiddelen die een remedie kunnen zijn...... 8 2.2.5. Coderingen...... 9

2.3. VELDONDERZOEK...... 9

2.3.1. Onderzoeken van de frequentie van mogelijke triades...... 10

2.3.2. Onderzoeken van de frequentie van levensbedreigend bijwerkingen...... 10

2.3.3. Onderzoeken van de frequentie van de anticholinergica...... 10

3. RESULTATEN...... 11

3.1. LITERATUURONDERZOEK...... 11

3.1.1. Oriënterend literatuuronderzoek...... 11

3.2. HET MAKEN VAN EEN MODEL OM MEDICATIEFICHES TE CONTROLEREN...... 17

3.2.1. Valideren van het raamwerk van Mevr. Dilles...... 17

3.2.2. Bijwerkingen van de 20 meest voorkomende geneesmiddelen en van de anticholinerge geneesmiddelen...... 18

3.2.2.1. De 20 meest voorkomende geneesmiddelen...... 18 3.2.2.2. De bijwerkingen van de 20 meest voorkomende geneesmiddelen...... 19 3.2.2.3. Anticholinerge geneesmiddelen...... 19 3.2.2.4. Bijwerkingen van de anticholinerge geneesmiddelen...... 20

3.2.3. Lijst opstellen van bijwerkingen die zouden aanleiding kunnen geven tot een chronisch therapeutische behandeling...... 20

3.2.4. Lijst opstellen van de geneesmiddelen die de bijwerkingen kunnen veroorzaken en de geneesmiddelen die een remedie kunnen zijn...... 32 3.2.5. Coderingen...... 40

3.3. VELDONDERZOEK...... 40

3.3.1. Onderzoeken van de frequentie van mogelijke triades...... 40

3.3.2. Onderzoeken van de frequentie van levensbedreigend bijwerkingen...... 43

3.3.3. Onderzoeken van de frequentie van de anticholinergica...... 45

4. DISCUSSIE...... 46

4.1. MAKEN VAN EEN MODEL OM MEDICATIEFICHES TE CONTROLEREN...... 46

4.2. VELDONDERZOEK...... 46

5. CONCLUSIE...... 49

6. REFERENTIELIJST...... 51 LIJST MET GEBRUIKT AFKORTINGEN

3BT: Belgian Bilangued Becoded Thesaur

ACE: Angiotensine Conversie Enzym

ADE: Adverse Drug Event

ADR: Adverse Drug Reaction

ATC-code: Anatomical Therapeutical Chemical

BCFI: Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie

BEDNURS: Bergen District Nursing Home

DRP: Drug Related Problem

GGR: Gecommentarieerd Geneesmiddelen Repertorium

ICD-10: International Classification of Diseases – 10e Editie

ICPC: International Classification for Primary Care

MAI: Medication Appropriateness Index

NSAID's: Niet Steroïdale Anti-Inflammatoire Derivaten

RVT: Rust- & Verzorgingstehuis

RUG: Rijksuniversiteit Gent

SSRI's: Selectieve Serotonine Re-uptake Inhibitors

UA: Universiteit Antwerpen 1. INLEIDING

1.1 MOTIVATIE

Geneesmiddelen geven vaak aanleiding tot bijwerkingen, maar deze worden niet altijd herkend. Zij kunnen last veroorzaken voor de patiënt, waardoor de levenskwaliteit daalt en eventueel kunnen ze zelfs leiden tot hospitalisatie of tot het overlijden van de patiënt.

Bijwerkingen brengen niet alleen een daling van de levenskwaliteit teweeg of een grotere kans op morbiditeit, maar zij zorgen ook voor een grote kostprijs. Niet alleen voor de patiënt, ook voor de maatschappij welke via de ziekenkas een groot deel van deze geneesmiddelen terugbetaalt.

Deze twee redenen maken dat het belangrijk is dat de bijwerkingen tijdig worden opgespoord. Aangezien de arts vaak voorschrijft zonder zich vragen te stellen of de indicatie geen bijwerking kan zijn van een ander geneesmiddel, is het van belang dat de apotheker hierin beter wordt opgeleid zodat hij dit kan detecteren en ingrijpen zodat bijwerkingen worden voorkomen. Ook zal er preventief kunnen gehandeld worden wanneer geneesmiddelen toegediend worden die zo goed als zeker een bijwerking zullen veroorzaken.

Aangezien er omtrent het opsporen van bijwerkingen nog maar weinig concrete softwaresystemen of andere methoden bestaan, zal deze Masterproef proberen om een procedure op te stellen voor een systematische controle van de medicatielijsten op geneesmiddelen waarvan de indicatie mogelijks de bijwerking van een ander geneesmiddel kan zijn.

Hierdoor wordt een efficiënt computersysteem op poten gezet voor de klinische apotheker, die verantwoordelijk is voor de controle en de aflevering van het geneesmiddel. Door dit op een correcte en systematische manier toe te passen zullen er vervelende en eventueel zelfs ernstige bijwerkingen worden voorkomen die de gezondheid en de levenskwaliteit van de patiënt enkel ten goede zullen komen.

Dit onderzoek spitst zich enkel toe op bejaarde patiënten die zich in rust- en verzorgingstehuizen bevinden omdat het vooral deze groep patiënten is die meerdere

1 geneesmiddelen per dag moeten innemen, een veel voorkomend probleem genaamd polyfarmacie. Het onderzoek beperkt zich ook enkel tot die geneesmiddelen die geïndiceerd zijn bij chronische aandoeningen in de geriatrie.

1.2 PRAKTISCHE RELEVANTIE & OBJECTIEVEN

Patiënten die een geneesmiddel innemen tegen een bepaalde indicatie, worden geacht terug beter te worden, zonder het optreden van enige bijwerkingen. Veel geneesmiddelen geven echter aanleiding tot één of meerdere bijwerkingen, al dan niet hinderlijk voor het dagelijks functioneren. Het zou de gezondheid van de patiënt ten goede komen mocht er een geautomatiseerd systeem bestaan waardoor de geneesmiddelen kunnen worden gedetecteerd die een indicatie zijn van een bijwerkingen van een ander geneesmiddel. Om dit te bereiken verloopt deze Masterproef in 3 fasen.

Het literatuuronderzoek is de eerste fase. Door deze studie kan de problematiek van polyfarmacie en het risico op bijwerkingen worden gesitueerd. Er wordt op zoek gegaan naar reeds bestaande systemen die het risico inschatten op het voorkomen van bijwerkingen. Zo wordt er een beeld gevormd van de positieve punten en van de tekortkomingen in die systemen, zodat met deze voor- en nadelen rekening kan worden gehouden om een zo specifiek mogelijk computerprogramma te ontwerpen.

In de tweede fase wordt er een theoretisch instrument gemaakt om geneesmiddelen op te sporen die bijwerkingen behandelen, die afkomstig zijn van andere geneesmiddelen op de patiëntenfiche. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een reeds bestaande database van het PHEBE-onderzoek uit 2006.

In de derde fase wordt er een veldonderzoek verricht waarbij we ons theoretisch bekomen systeem zullen toepassen op gegevens uit de database van het PHEBE- onderzoek uit 2006. Hierbij zullen de medicatiefiches worden geanalyseerd en geïnterpreteerd. Zo wordt er uitgezocht hoeveel geneesmiddelen nu potentieel een indicatie zijn van een bijwerking.

2 1.3. ONDERZOEKSVRAGEN

Om een structuur te verkrijgen in dit onderzoek werden een aantal onderzoeksvragen en vooropgesteld.:

1.3.1 Wat is er geweten over de bijdrage van de apotheker in het vermijden van bijwerkingen in rusthuizen en welke hulpmiddelen kunnen hierbij gehanteerd worden?

1.3.2. Is het haalbaar een geautomatiseerde procedure uit te werken voor een systematische controle van de medicatielijsten op receptregels waarvan de indicatie mogelijks de bijwerking van een ander geneesmiddel kan zijn?

3 2. METHODE

2.1. LITERATUURONDERZOEK

2.1.1. Oriënterend literatuuronderzoek

Om meer te weten te komen over de problematiek van bijwerkingen en polyfarmacie bij bejaarden is een zoekprofiel aangemaakt via een database voor wetenschappelijke artikels, PubMed genaamd. Pubmed is een elektronische versie van Medline waarin allerlei wetenschappelijke artikels terug te vinden zijn. In eerste instantie gaat men een aantal termen ingeven in het Engels en de zoekrobot van de site geeft dan alle artikels weer waarin deze woorden voorkomen. Deze manier van werken zal echter voor een groot aantal onnodige en irrelevante artikels zorgen.

Men kan via twee manieren ervoor zorgen dat dit wordt vermeden. In de eerste plaats wordt er in de MeSH-database gewerkt. Artikels worden geïndexeerd aan de hand van een aantal trefwoorden en in deze database zal de zoekrobot enkel op zoek gaan naar de artikels waarvan de trefwoorden overeenkomen. Zo wordt er steeds een trefwoord aan toegevoegd tot men uiteindelijk aan een geschikt aantal relevante artikels komt. Een nadeel is wel dat sommige artikels die niet of fout geïndexeerd zijn onder een specifieke zoekterm, dan ook niet worden teruggevonden bij het zoeken. Nog een andere manier om specifieker te zoeken is het aanvinken van subheadings. Zo kan men een aantal beperkingen opleggen aan de zoekrobot, zoals het jaar van publicatie, waarbij men dan de oudste artikels kan weglaten.

Na het beëindigen van de zoektocht met de opgegeven termen wordt een selectie van artikels bekomen. Hieruit worden enkel de meest relevante artikels geselecteerd op basis van de titel. Na het lezen van de interessantste artikels worden ook de gerelateerde artikels nagekeken om te kijken of er geen nieuwe artikels opgedoken zijn die nuttig kunnen zijn voor het onderzoek.

Daarna wordt de referentielijst gecontroleerd op andere verbandhoudende artikels in een andere wetenschappelijke database, Web of Science. Ook hieruit worden relevante artikels weerhouden. Deze geselecteerde artikels worden dan nagekeken op basis van welke auteurs hun artikels hebben gebruikt en worden ook hier geschikte artikels uit

4 geselecteerd.

Tenslotte wordt op de nieuwe gevonden artikels opnieuw een cross-checking uitgevoerd in Pubmed zodat alle artikels worden gevonden die overeenkomen met de trefwoorden. Indien nieuwe relevante artikelen gevonden worden, worden de trefwoorden die aan deze artikelen gelinkt zijn, toegevoegd aan het zoekprofiel, zodat bij een volgende search nieuwe relevante artikelen kunnen gevonden worden.

Het uiteindelijk zoekprofiel:

("Pharmacists"[MeSH] OR "Community Pharmacy Services"[Mesh]) AND ("Drug Toxicity"[Mesh] OR "Pharmacology, Clinical"[Mesh]OR "Pharmacoepidemiology"[Mesh] OR "Drug Utilization"[Mesh]) AND (“Nursing Homes”[MeSH])

2.2. HET MAKEN VAN EEN MODEL OM MEDICATIEFICHES TE CONTROLEREN

2.2.1. Valideren van het raamwerk van Mevr. Dilles

Voor het opstellen van de gegevens voor dit raamwerk werd er gebruik gemaakt van een reeds bestaand onderzoek, het PHEBE-onderzoek uit 2006. In dit onderzoek werd gebruik gemaakt van de administratieve gegevens en de patiëntenfiches van 2510 patiënten verspreid over 76 willekeurige verzorgingstehuizen. Het doel van deze studie is “ de kwaliteit van het geneesmiddelengebruik en van het voorschrijfgedrag in rust- en verzorgingstehuizen te onderzoeken en de mogelijke invloed van organisatiekenmerken van de instellingen na te gaan” (Vander Stichele et al, 2006).

Uit deze gegevens is dan een lijst aangemaakt van 191 therapeutische middelen met hun ATC-code. Van al deze therapeutische middelen werden de bijwerkingen opgezocht, zowel in het gecommentarieerd geneesmiddelen repertorium als in de formularia van de onderzochtte rust-en verzorgingstehuizen. Ook het aantal keer dat een therapeutisch middel is voorgeschreven werd vermeld.

Deze bijwerkingen werden vervolgens geordend volgens orgaanklasse. Al deze gegevens werden dan in een EXCEL-file verwerkt tot een raamwerk, met in de kolom de

5 bijwerkingen, geklasseerd volgens orgaanklasse en in de rijen de geneesmiddelen met hun ATC-code en het aantal keer dat ze zijn voorgeschreven. Op deze manier werd een duidelijk overzicht gecreëerd waarbij direct te zien is welke geneesmiddel welke bijwerking kan veroorzaken. Dit werk is reeds uitgevoerd door Mevr. Tinne Dilles van de UA.

De eerste stap om te komen tot het instrument waar naar wordt gestreefd in deze thesis, was het nakijken van dit raamwerk en het te verbeteren indien nodig. Dit gebeurde in verschillende stappen. Eerst zijn alle geneesmiddelen gecontroleerd aan de hand van het GGR of de bijwerkingen wel werden veroorzaakt door het respectievelijke geneesmiddel. Zoniet, dan werd dit aangepast.

In het oorspronkelijk raamwerk werden kruisjes gebruikt om aan te duiden of een geneesmiddel al dan niet aanleiding kan geven tot een bijwerking, zonder te weten of de bijwerkingen in het GGR werd teruggevonden, in de RVT-formularia of in allebei. Om een beter overzicht te krijgen waar de bijwerking teruggevonden werd, zijn er codes aan de bijwerkingen gegeven. Als een bijwerking voorkomt in zowel het repertorium als in het RVT-formularium kreeg het de code 1. Code 2 werd gegeven als de bijwerking enkel in het repertorium voorkomt en code 3 betekent dat het enkel voorkomt in het RVT-formularium. Ontbrekende bijwerkingen uit het GGR werden eraan toegevoegd, onder de code 2. Ook foutieve vermeldingen werden uit de database geschrapt door middel van de code 0, om duidelijk te maken dat het is nagekeken.

Een volgende stap om tot een meer accurate versie te komen, was de bijwerkingen na te kijken of ze al dan niet in het juiste orgaanstelsel werden ingedeeld. Een aantal bijwerkingen waren nog niet ingedeeld en deze kregen dan een plaats naargelang het orgaanstelsel waar ze thuishoren. Sommige bijwerkingen kwamen ook ondere verschillende namen voor, deze zijn tot één specifieke term herleid. Dit is nagekeken door Prof. Dr. R. Vander Stichele en Prof. Dr. M. Petrovic. Met deze lijst van bijwerkingen is verder gewerkt in deze thesis, maar verdere validatie is aangewezen.

Al deze aanpassingen gaven aanleiding tot een verbeterde versie van het raamwerk. Met deze versie is er dan ook verder gewerkt voor deze Masterproef.

Er zijn een aantal suggesties gegeven om het raamwerk te optimaliseren en te verbeteren, maar deze aanpassingen zijn niet gebruikt voor deze Masterproef. Ze dienen

6 enkel om Mevr. Dilles te ondersteunen in haar onderzoek.

Één opmerking was om geneesmiddelen van dezelfde ATC-klasse, met dezelfde bijwerkingen, tot een hoger niveau van ATC-code te brengen, om zo de lijst in te korten.

Een tweede suggestie was om een aantal vage omschrijvingen van bijwerkingen zoals oog- of oorproblemen, gynaecologische problemen en leveraandoeningen nader te onderzoeken. Via het repertorium of het compendium 2008 werd er bijkomende informatie ingewonnen en werd het probleem specifieker benoemd. Het compendium is een verzameling van alle bijsluiters van geneesmiddelen, gesorteerd op merknaam.

2.2.2. Bijwerkingen van de 20 meest voorkomende geneesmiddelen en van de anticholinerge geneesmiddelen

Voor dit onderzoek werd enkel gebruik gemaakt van de 20 meest voorkomende therapeutische middelen. Hiervoor werden de 191 therapeutische middelen geordend volgens het aantal keer dat het middel is voorgeschreven. De 20 therapeutische middelen die het meest voorkwamen werden dan gebruikt.

Van elk therapeutisch middel werden de bijwerkingen vermeld die teruggevonden zijn in het verbeterde raamwerk. Ook werden de bijsluiters nagekeken, aangezien in de bijsluiter alle bijwerkingen voorkomen die gedetecteerd zijn in de loop van de ontwikkeling van dat geneesmiddel. Dit gebeurde aan de hand van het compendium 2008. Het compendium is een verzameling van alle bijsluiters van geneesmiddelen, gesorteerd op merknaam. Op de site van het BCFI komen per stofnaam ook alle merknamen voor en aan de hand hiervan werd het compendium nagekeken.

Op deze manier werd er een zeer uitgebreide lijst van alle mogelijke bijwerkingen bekomen per therapeutisch middel, zowel bijwerkingen uit het raamwerk, als nieuwe bijwerkingen. Deze werden enkel voor deze Masterproef gebruikt en zijn niet verwerkt in het raamwerk.

Op een bepaalde klasse van geneesmiddelen zijn we dieper ingegaan omdat ze vermoedelijk veel worden gebruikt door onze doelgroep en tot overlast leiden. Op basis van de Beers-lijst, zijn alle geneesmiddelen die enig anticholinerg effect vertonen, in een

7 aparte lijst geplaatst en werd er een vergelijking gemaakt tussen deze lijst en het raamwerk. Enkel de geneesmiddelen die op beide lijsten voorkwamen werden gebruikt voor dit onderzoek.

Van al deze anticholinerge geneesmiddelen werden alle bijwerkingen opgezocht, zowel de bijwerkingen uit de database als uit het compendium 2008. Zo werd er opnieuw een zeer lange lijst van bijwerkingen die kunnen veroorzaakt worden door een anticholinerg geneesmiddel verkregen.

Al deze bijwerkingen hebben ICPC- en ICD-codes gekregen, geprogrammeerd door Dhr. Marc Jamoulle.

2.2.3. Lijst opstellen van bijwerkingen die zouden aanleiding kunnen geven tot een (chronisch) therapeutische behandeling

De lijst van álle 259 bijwerkingen die veroorzaakt kunnen worden door de 20 meest gebruikte geneesmiddelen is dan ingekort tot de bijwerkingen die aanleiding kunnen geven tot een, eventueel chronische, therapeutische behandeling.

Deze bijwerkingen werden dan beoordeeld volgens de graad van ernst, variërend van 1 tot en met 4, waarbij graad 1 stond voor een potentieel levensbedreigende bijwerking, graad 2 voor immobiliteit, graad 3 voor morbiditeit of de nood aan hospitalisatie en graad 4 stond voor een daling van de levenskwaliteit.

Omdat het enkel de bijwerkingen met graad 1 zijn die levensbedreigend kunnen zijn en dus extra aandacht verdienen, is er alleen aan deze bijwerkingen een graad van ernst aan gegeven. Een tweede reden waarom we enkel graad 1 opnemen in de resultaten is omdat het verschil tussen graad 3 en 4 miniem en voor interpretatie vatbaar is. De andere bijwerkingen hebben dus geen graad toegekend gekregen.

2.2.4. Lijst opstellen van de geneesmiddelen die de bijwerkingen kunnen veroorzaken en de geneesmiddelen die een remedie kunnen zijn

Om tot het uiteindelijke doel te komen van dit onderzoek, moeten de bijwerkingen die aanleiding kunnen geven tot chronische, therapeutische behandelingen gekoppeld

8 worden aan de geneesmiddelen die deze bijwerkingen kunnen veroorzaken. Hiervoor worden de belangrijkste bijwerkingen geselecteerd en per bijwerking het geneesmiddel genoteerd dat die bijwerking kan veroorzaken, samen met de ATC-code. Enkel de 20 meest voorkomende therapeutische middelen werden gebruikt.

Voor elke bijwerking wordt ook nagekeken welk geneesmiddel kan gebruikt worden om de bijwerking te genezen. Hiervoor komen wel alle 191 therapeutische middelen in aanmerking. De combinatie van een geneesmiddel dat een bijwerking veroorzaakt, waarvoor een ander geneesmiddel moet worden toegediend om de bijwerking te genezen wordt verder een triade genoemd. Zo wordt een lijst bekomen van mogelijke triades met de bijwerking, dan de geneesmiddelen die de bijwerking veroorzaken met hun ATC-code en daarnaast de geneesmiddelen die de bijwerking kunnen genezen, ook met hun ATC- code.

2.2.5. Coderingen

De bijwerkingen worden worden volgens twee codes gecodeerd: ICPC-2 en ICD-10. Dit zijn classificatiesystemen voor medische problemen. De ICPC-2 code wordt gebruikt om eerste-lijn problemen aan te duiden en de ICD-10 code wordt gebruikt om de morbiditeits- en mortaliteitsproblemen te rangschikken. Elke bijwerking krijgt zo een ICPC-2 en ICD-10 code. Ook de Franse en Nederlands term wordt vermeld. Deze combinatie leidt tot een nummer dat uniek is. Deze combinatie wordt dan opgenomen in het 3BT.

2.3. VELDONDERZOEK

Dit model is ontwikkeld om één vraag van de MAI te onderzoeken, om de indicatie van een geneesmiddel te onderzoeken. Het model dat in theorie gemaakt is, stelt ons in staat om een potentiële triade van een bijwerking te vinden. Voor dit onderzoek zijn de medicatiefiches uit het PHEBE-onderzoek ter beschikking gesteld. Alle fiches die één of meerdere van de 20 meest voorkomende geneesmiddelen bevatten, werden gebruikt. Prof. Elsevier van de UA heeft dit bestand opgemaakt voor dit onderzoek.

Aangezien het manueel nakijken van de medicatiefiches heel veel tijd in beslag zou nemen, werd het model geprogrammeerd. Het doel van dit veldwerk is om na te gaan of

9 deze ene vraag van de MAI kan geautomatiseerd worden.

2.3.1. Onderzoeken van de frequentie van mogelijke triades.

Om uit te zoeken hoeveel keer een geneesmiddel op een medicatiefiche voorkomt dat de indicatie kan zijn van een bijwerking van een ander geneesmiddel, worden de potentiële triades gecontroleerd. Hiervoor werden de gegevens, zoals beschreven in 2.2.4. doorgestuurd naar een expert, Dhr. Luc Proost, die via een programma aan het resultaat komt. Er zullen drie resultaten uit voorkomen. Eerst hoeveel potentiële triades er per patiënt voorkomen, dan welke geneesmiddelen het meeste kans op triades hebben en als laatste de twintig potentiële triades die het meest voorkomen in de praktijk.

2.3.2. Onderzoeken van de frequentie van levensbedreigende bijwerkingen

Er wordt ook nagegaan hoeveel en welke levensbedreigende bijwerkingen er kunnen worden veroorzaakt door zowel de 20 meest voorkomende geneesmiddelen als door de anticholinerge geneesmiddelen. Dit is nuttig om na te gaan welke geneesmiddelen de grootste kans bieden op levensbedreigende bijwerkingen, om dan in een latere fase preventief op te treden. Het heeft geen zin om te controleren welke geneesmiddelen hiervoor een indicatie zijn, aangezien het dan meestal om een acute behandeling gaat en dus niet chronisch moet worden ingenomen.

2.3.3. Onderzoeken van de frequentie van de anticholinergica

Een laatste punt dat wordt onderzocht aan de hand van het model is het aantal keer dat een anticholinergica voorkomt. Hiervoor is de lijst, zoals beschreven in 2.2.2., van anticholinergica met hun ATC-code gecontroleerd op de medicatiefiches.

10 3. RESULTATEN

3.1. LITERATUURONDERZOEK

3.1.1. Oriënterend literatuuronderzoek

In Pubmed werd op volgende termen gezocht, zonder limiet van de tijd: ("Pharmacists"[MeSH] OR "Community Pharmacy Services"[Mesh]) AND ("Drug Toxicity"[Mesh] OR "Pharmacology, Clinical"[Mesh] OR "Pharmacoepidemiology"[Mesh] OR "Drug Utilization"[Mesh] AND (“Nursing Homes”[MeSH]). Wel werd er op toegekeken dat het artikel nog steeds relevant is met betrekking tot onze problematiek en niet achterhaald op basis van terminologie.

Er werden 488 artikels bekomen die aan dit zoekprofiel beantwoorden. Op basis van de titel werden er 47 artikels uit geselecteerd en na het lezen van deze 47 artikels zijn er 7 relevante artikels overgebleven.

Dan werden alle gerelateerde artikels van deze 7 artikels nagekeken. Al deze gerelateerde artikels werden ook nagekeken op basis van de titel en werden alleen de schijnbaar relevante artikels weerhouden. Na het lezen van deze artikels werden nogmaals 7 relevante artikels aan onze referentielijst toegevoegd.

Vervolgens werd een andere wetenschappelijke database geraadpleegd, Web of Science. In deze database werden op verschillende manieren artikels gevonden. Een eerste manier was het invoeren van zoektermen. Via het intypen van bekende namen, Gurwitz en Bates, werden op een tweede manier artikels gevonden. Van al deze artikels werd er nagegaan wie dit artikel reeds had vermeld in zijn eigen artikel. Via Web of Science werden volgens bovenstaande manieren 5 artikels gevonden.

Sommige artikelen zijn niet via Pubmed gevonden. Er is een, nog niet gepubliceerd, artikel gevonden via Prof. Petrovic. Het PHEBE-onderzoek is via google gevonden, samen met het artikel over de BEERS-lijst en over de MAI.

Deze verschillende zoekmethoden hebben ertoe geleid dat er 23 relevante artikels werden bekomen. De lijst artikels is terug te vinden in de referentielijst.

11 Wanneer een patiënt wordt behandeld met therapeutische middelen, dan kan die behandeling mogelijke DRP's met zich meebrengen. Er zijn drie grote klasses van potentiële DRP's. De eerste klasse van DRP's zijn de patiënt-gerelateerde DRP's, waarbij de fout bij de patiënt ligt, zoals bv. een verkeerde therapietrouw. Een tweede klasse van DRP's zijn de geneesheer-gerelateerde DRP's, hier ligt de fout bij de arts, zoals bv. het fout voorschrijven van een geneesmiddel en als laatste klasse zijn er nog de geneesmiddel-gerelateerde DRP's zoals contra-indicatie, geneesmiddel-geneesmiddel interacties of ADR's (Thijs et al 2006).

In dit onderzoek spitsen wij ons toe op de bijwerkingen die veroorzaakt worden door geneesmiddelen bij normaal gebruik, de ADR's. Om een duidelijk beeld te hebben wat ADR's inhouden, wordt eerst een overzicht gegeven van alle mogelijke problemen. Dit wordt in fig. 3.1. weergegeven (Morimoto, Gandhi , Seger et al 2009).

FIG. 3.1. SCHEMATISCH OVERZICHT VAN MEDICATIEFOUTEN EN ADE'S (Morimoto, Gandhi , Seger et al 2009)

De grootste groep zijn de medicatiefouten. Dit zijn alle fouten die kunnen voorkomen door menselijke fouten, zoals het verkeerd aflezen van een voorschrift of het verkeerd afleveren van een geneesmiddel (Gurwitz, J et al. 2000).

Daarnaast zijn er de adverse drug events. ADE's zijn “ongewenste effecten van een geneesmiddel na blootstelling aan datzelfde geneesmiddel, maar die niet noodzakelijk veroorzaakt zijn door dat geneesmiddel” (Cresswell et al. 2007). ADE's worden opgedeeld volgens hun vermijdbaarheid. Zeker niet vermijdbaar, waarschijnlijk niet vermijdbaar, waarschijnlijk vermijdbaar en zeker niet vermijdbaar zijn de vier onderverdelingen. Deze

12 vier worden nog eens opgedeeld in vermijdbare en onvermijdbare ADE's (Gurwitz et al. 2000). Vermijdbare ADE's horen onder de categorie medicatiefouten.

Potentiele ADE's zijn ADE's die mogelijks een bijwerking kunnen veroorzaken, maar dit niet doen omwille van specifieke omstandigheden, geluk of omdat de fout op tijd is ontdekt en rechtgezet. Zij zijn vermijdbaar en horen ook in de categorie van de medicatiefouten (Morimoto, Gandhi , Seger et al 2009).

ADE's die niet vermeden kunnen worden, zijn ADR's. Zij zijn als volgt gedefinieerd: “Een ADR is een effect op een geneesmiddel, dat niet veroorzaakt is door een fout. Deze bijwerking is schadelijk en onbedoeld en komt voor in doses die worden gebruikt bij mensen voor een diagnose te stellen, profylactisch, voor therapie of voor het modificeren van een fysiologische functie” (Ngyuen et al. 2006). Men beschouwt therapeutisch falen, intentionele of accidentele vergiftiging en misbruik niet als oorzaak van ADR's (Onder G et al, nog niet gepubliceerd).

Een ADE die verbeterbaar is, is een bijwerking waarvan de duur en de ernst kunnen worden gereduceerd indien er andere keuzes werden gemaakt. Er zijn ook ADE's waar de ernst en de duur niet kunnen worden gereduceerd.

Om ADE's beter te categoriseren is het belangrijk dat ze worden opgedeeld volgens verschillende parameters (Morimoto, T.K. Ghandi, A.C. Seger et al 2009). Een eerste opdeling gebeurt volgens de ernst. De ernst van een bijwerking wordt opgedeeld in vier graden. De minst ernstige graad is die waar er geen antidoot, therapie of hospitalisatie nodig is. Er kan wel een daling van de levenskwaliteit optreden. Bijwerkingen van de tweede graad hebben een verandering in therapie nodig of dienen gehospitaliseerd te worden. De derde graad van bijwerkingen zijn bijwerkingen die potentieel levensbedreigend zijn, permanente schade veroorzaken of extreme medische maatregelen nodig hebben. De laatste graad van ernst is dodelijk, hetzij rechtstreeks of onrechtstreeks (Nguyen et al. 2006).

Een tweede parameter waarin bijwerkingen worden verdeeld is hun vermijdbaarheid. Ze kunnen zeker niet vermijdbaar zijn, waarschijnlijk niet vermijdbaar, waarschijnlijk vermijdbaar en zeker niet vermijdbaar. Deze vier worden nog eens opgedeeld in vermijdbare en onvermijdbare ADE's (Gurwitz et al. 2005). Hieruit volgt ook de definitie van een ADR (cfr. supra).

13 ADE's kunnen ook opgedeeld worden volgens de symptomen die veroorzaakt zijn door de bijwerkingen en de bijhorende onbekwaamheid. Gaande van bijwerkingen zonder symptomen, symptomen die minder als één dag blijven, permanente onbekwaamheid tot de dood (Gurwitz et al. 2005).

Een laatste categorie waarin ADE's worden onderverdeeld is volgens de fase in de therapie waar de fout is voorkomen en door wie de fout is gemaakt (Morimoto, T.K. Ghandi, A.C. Seger et al 2009).

ADR's worden enkel in twee categoriën opgedeeld. De graad van ernst en de graad van disabiliteit (Morimoto, T.K. Ghandi, A.C. Seger et al 2009).

Een groep die veel risico loopt om DRP's en in het bijzonder de ADR's op te lopen zijn de ouderen in de maatschappij, vooral deze die in een rust- of verzorgingstehuis verblijven. Ouderen die in een rust- of verzorgingstehuis verblijven hebben meestal een groter aantal en meer ernstige en chronische aandoeningen dan mensen die niet verblijven in een rust- of verzorgingstehuis.

Bij ouderen zijn er verschillende risicofactoren die kunnen bijdragen waardoor een ADR's wordt ontwikkeld. Ten eerste is er comorbiditeit, omdat een geneesmiddel een andere ziekte kan verergeren (Onder G. Et al., nog niet gepubliceerd).

Ook het geslacht zou vermoedelijk een rol spelen. Vrouwen zouden meer gevoelig zijn aan het ontwikkelen van een ADE. Verschillen in viscerale en somatische perceptie, symptoombeschrijving en het rapporteren zouden aan de basis liggen, hoewel de echte reden voorlopig onbekend blijft (Onder G et al, nog niet gepubliceerd).

Daarnaast zijn er vermoedens dat sommige geneesmiddelen of geneesmiddelenklassen ook een hoger risico op ADR's geven, o.a. diuretica, warfarine, NSAID's, SSRI's, betablockers en ACE-inhibitors (K.M. Cresswell et al. 2007).

Renale of hepatische insufficiëntie is op zich geen risicofactor, omdat de dosis reeds is aangepast aan de verminderde functie en er dus, in theorie, geen gevaar bestaat op overdosering. Wat wel een risicofactor is, zijn geneesmiddelen die die de geneesmiddelendistributie of het metabolisme veranderen, zowel renaal als hepatisch.

14 Een verminderde nier- of leverfunctie die wordt veroorzaakt door een geneesmiddel wordt vaak pas later opgemerkt, waardoor er al ernstige schade kan zijn ontstaan en het risico op ADE groter is geworden (Onder G et al, nog niet gepubliceerd).

De leeftijd van de patiënt is geen risicofactor op zich. Maar bij het ouder worden is er een verhoogde kans op ziektes, waardoor er ook meer geneesmiddelen worden voorgeschreven en ze dus meer risico ontwikkelen op ADE's (Onder G et al, nog niet gepubliceerd, Field T.S. et al 2001).

De belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van een ADE is waarschijnlijk het nemen van meerdere geneesmiddelen tegelijk, polyfarmacie genaams. Er zijn verschillende definities voor dit fenomeen. Het gebruik van meerdere geneesmiddelen, het gebruik van meer geneesmiddelen dan nodig of het gebruik van verkeerde geneesmiddelen, het gebruik van 2 of meer geneesmiddelen voor dezelfde indicatie, het gebruik van 2 of meer geneesmiddelen van dezelfde klasse. Dit zijn zeer veel uiteenlopende definities, waardoor één sluitende definitie ontbreekt (K.K. Viktill et al, 2006).

Een groot probleem met ADE's is dat niet elke ADE gemeld wordt. Momenteel worden ADE's enkel gerapporteerd door medisch personeel, die dit op vrijwillige basis rapporteren. Zo wordt slechts een fractie van de ADE's effectief gemeld. Om dit percentage te verhogen zijn verschillende technieken nodig. Een verhoogd toezicht en geavanceerde computersystemen zijn twee mogelijke technieken (Field et al. 2004).

De apotheker kan een zeer belangrijke rol spelen in de klinische omgeving en in het bijzonder als lid van een multidisciplinair team. Regelmatige controle van de medicatie en het opleiden van het verplegend personeel zullen tot hun basistaken behoren. Meer en meer zullen zij dus verantwoordelijk zijn voor het gehele proces van de therapie, door van bij het begin van het proces tot het einde in elke stap aanwezig te zijn. Hierdoor worden fouten vlugger ontdekt, waardoor ze kunnen vermeden worden dus zullen ze minder ADE's en DRP's veroorzaken (Verrue et al).

Het opsporen van DRP's en ADE is een belangrijke stap om ze te kunnen vermijden. Bij onderzoek in de intensieve zorg van ziekenhuizen is immers gebleken dat de aanwezigheid van apothekers een duidelijke vermindering van ADE's teweeg brengt met maar liefst 66%. Men kan verwachten dat hetzelfde resultaat kan gevonden worden bij

15 rusthuizen, maar verder onderzoek is hiervoor nodig (Kucukarslan et al. 2003).

Het is essentieel voor de apotheker om zijn klinische kennis te onderhouden en steeds bij te schaven. Zij zijn immers verantwoordelijk om het onaangepast voorschrijven van dokters te detecteren en op te lossen. Om dit doel gemakkelijker te bereiken kunnen ze beroep doen op verschillende methoden en systemen.

De BEERS-criteria zijn een eerste systeem om het onaangepast voorschrijven te detecteren. Deze studie bestudeert criteria die mogelijks onaangepast voorschrijven veroorzaken in populaties bij ouderen. Deze criteria beschrijven medicatie die normaal moet vermeden worden bij ouderen, doses of intervallen die moeten worden aangepast bij ouderen en medicatie die moet vermeden worden bij patiënten met bepaalde co- morbiditeit (Beers, M.H. 1997).

Een tweede design om onaangepast voorschrijven te detecteren komt uit de BEDNURS-studie. Deze studie wil de meest voorkomende klinisch relevante problemen identificeren en ze analyseren volgens twee factoren. De eerste factor zijn het type geneesmiddel dat ermee te maken heeft, vooral dan de psychotrope geneesmiddelen, en de andere factor is het type van het probleem. ADR's, geneesmiddelenkeuze en een te lage dosis zijn de meest voorkomende problemen (Ruths, S. et al. 2003).

Ook voor het inschatten van het risico op het voorkomen van ADR's bij ouderen bestaat er een methode. Hierbij wordt het aantal geneesmiddelen als factor gebruikt. Hoe meer geneesmiddelen een patiënt inneemt, hoe groter het risico op een ADR. Dit is een praktische en simpele methode om ouderen te identificeren die een verhoogd risico lopen op een ADR. Deze manier moet echter nog gevalideerd worden in meerdere ziekenhuizen en bij meerdere patiënten (Onder G. et al. Nog niet gepubliceerd).

Deze drie methoden zijn al handige tools om fouten te identificeren gedurende het gehele therapieproces. Ze schatten echter niet het risico van individuele geneesmiddelen in die voorkomen op medicatiefiches. Er is een systeem dat het risico van elk geneesmiddel apart zal inschatten. De MAI is speciaal ontworpen om een gestandardiseerde en gevalideerde methode te creeëren die meerdere stappen van het voorschrijven van geneesmiddelen zal controleren. Het is gebaseerd op controle van tien verschillende vragen per geneesmiddel. Is er een indicatie? Is het geneesmiddel effectief

16 voor de indicatie? Is de dosering correct? Zijn de gegeven aanwijzingen correct? Zijn er klinisch belangrijke geneesmiddel-geneesmiddel interacties? Zijn er klinisch belangrijke geneesmiddel-ziekte interacties? Zijn de gegeven aanwijzingen praktisch uitvoerbaar? Hoelang duurt de behandeling? Is er onnodige duplicatie met een ander geneesmiddel? Is dit het goedkoopste geneesmiddel in vergelijking met geneesmiddelen met dezelfde bewezen werkzaamheid (Davis, R.G. Et al 2007)? Zo wordt voor elk geneesmiddel een lijst met antwoorden bekomen die moet worden geïnterpreteerd door de apotheker of er al dan niet risico bestaat op onaangepast voorschrijfgedrag.

3.2. HET MAKEN VAN EEN MODEL OM MEDICATIEFICHES TE CONTROLEREN

3.2.1. Validatie van het raamwerk Mevr. Dilles

Het volledige grote raamwerk met de aanpassingen is terug te vinden in de elektronische bijlage 1 “Raamwerk Tinne Dilles, aangepast door Silas Rydant”. De verschillende orgaanstelsels zijn wel terug te vinden in tabel 3.1. De 127 bijwerkingen die voorkomen in het raamwerk worden tesamen met de bijwerkingen, die aanleiding geven tot een therapeutische behandeling, veroorzaakt door de 20 meest gebruikte geneesmiddelen alsook met de bijwerkingen van de anticholinerge geneesmiddelen weergegeven in tabellen 3.4 tot en met 3.18 om het overzicht te bewaren.

TABEL 3.1. DE VERSCHILLENDE ORGAANSYSTEMEN GEBRUIKT VOOR DE ONDERVERDELING VAN DE BIJWERKINGEN

Bloed- & elektrolytenhuishouding Metabool & endocrinologisch systeem Cardiovasculair systeem Musculo-skeletaal stelsel Gastro-intestinaal stelsel Nier- & urologisch stelsel Huidaandoeningen Oogaandoeningen Farmacologie Ooraandoeningen Immuniteitssysteem Stollingsstoornissen Lever- & galaandoeningen Zenuwstelsel Luchtwegen

17 3.2.2. Bijwerkingen van de 20 meest voorkomende geneesmiddelen en van de anticholinerge geneesmiddelen

In deze paragraaf worden alle bijwerkingen van de 20 meest voorkomende geneesmiddelen en van de anticholinerge geneesmiddelen weergegeven. De resultaten beginnen echter met de opsomming van de 20 meest voorkomende geneesmiddelen met hun ATC-code.

3.2.2.1. De 20 meest voorkomende geneesmiddelen

De 20 meest voorkomende geneesmiddelen met ATC-code en het aantal keer dat ze zijn voorgeschreven zijn terug te vinden in tabel 3.2.

TABEL 3.2. DE 20 MEEST VOORKOMENDE GENEESMIDDELEN MET ATC-CODE EN HET AANTAL KEER VOORGESCHREVEN

ATC-code Stofnaam Aantal keer voorgeschreven A02BA02 Ranitidine 229 A02BC01 Omeprazole 268 A03FA03 Domperidone 192 A06AD11 Lactulose 458 A06AD65 Macrogol, combinations 544 A12AX50 Calcium, combinations 184 B01AC06 Acetylsalicylzuur 815 C01AA05 Digoxine 191 C01AD02 Nitroglycerine 193 C01DX12 Molsidomine 245 C03CA01 Furosemide 470 C03DA01 Spironolactone 230 C08CA01 Amlodipine 180 N02BE01 Paracetamol 763 N04BA02 Levodopa en 219 decarboxylase-inhibitor N05AX08 Risperidone 283 N05BA06 Lorazepam 310 N05CD06 Lormetazepam 349 N05CF02 Zolpidem 214 N06AX05 Trazodone 266

18 3.2.2.2. Bijwerkingen van de 20 meest voorkomende geneesmiddelen

De 20 meest voorkomende geneesmiddelen geven samen aanleiding tot 259 verschillende bijwerkingen. Sommige bijwerkingen kunnen door meerdere geneesmiddelen worden veroorzaakt, terwijl veel bijwerkingen slechts door één geneesmiddel worden veroorzaakt. In deze resultaten wordt enkel een grafiek weergegeven met de frequentie van het aantal keer dat een bijwerking kan veroorzaakt worden door de 20 meest voorkomende geneesmiddelen.

Deze grafiek is terug te vinden in fig 3.2. Hierin valt op dat er 137 van de 259 bijwerkingen slechts door één enkel geneesmiddel kunnen worden veroorzaakt, terwijl er slechts één bijwerking is die door 17 geneesmiddelen kan worden veroorzaakt. De volledige lijst is terug te vinden in de elektronische bijlage 2 “Bijwerkingen 20GM+freq.tab.”

FREQUENTIE VAN BIJWERKINGEN, VEROORZAAKT DOOR DE 20 MEEST VOORKOMENDE GENEEMIDDELEN 160 140 120 100 80 60 40

AANTAL BIJWERKINGENAANTAL 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 17

AANTAL KEER DAT EEN BIJWERKING KAN VEROORZAAKT WORDEN DOOR DE 20 MEEST VOORKOMENDE GENEESMIDDELEN

FIG 3.2. FREQUENTIE VAN BIJWERKINGEN, VEROORZAAKT DOOR DE 20 MEEST VOORKOMENDE GENEESMIDDELEN

3.2.2.3. Anticholinerge geneesmiddelen

Voor het bespreken van de bijwerkingen van anticholinerge geneesmiddelen werden eerst alle anticholinerge geneesmiddelen uitgezocht. Het raamwerk werd vergeleken met de BEERS-lijst. Enkel de geneesmiddelen die in beide voorkwamen, werden gebruikt voor dit onderzoek. De resultaten zijn terug te vinden in tabel 3.3.

19 TABEL 3.3. DE GENEESMIDDELEN MET EEN ANTICHOLINERG EFFECT MET ATC- CODE EN AANTAL KEER VOORGESCHREVEN

ATC-code Stofnaam Aantal keer voorgeschreven A03BB01 Butylhyoscinebromide 30 N05AA02 Levomepromazine 18 N05AD01 Haloperidol 118 N05AF05 Zuclopenthixol 13 N06AA09 Amitryptilline 19 N06AX03 Mianserinehydrochloride 15 N06AX05 Trazodon 266 N06AX11 Mirtazapine 82 N06AX16 Venlafaxine 96 R06AE07 Cetirizine 80 R06AE09 Levocetirizine 30 R06AX02 Cyproheptadine 12 R06AX27 Desloratadine 14

3.2.2.4. Bijwerkingen van de anticholinerge geneesmiddelen

Deze lijst van 63 potentiële bijwerkingen veroorzaakt door anticholinerge geneesmiddelen is terug te vinden in tabellen 3.4 tot en met 3.18. voor het overzicht te bewaren.

3.2.3. Lijst opstellen van bijwerkingen die zouden aanleiding kunnen geven tot een (chronisch) therapeutische behandeling

Van de 259 bijwerkingen beschreven in paragraaf 3.2.2.2. is een selectie gemaakt van de bijwerkingen die aanleiding kunnen geven tot een chronische, therapeutische behandeling. Deze selectie bestaat uit 93 bijwerkingen. Deze worden in tabellen 3.4. tot en met 3.18 weergegeven.

Hierna volgen de bijwerkingen per orgaanklasse. Voor elke orgaanklasse werden alle bijwerkingen opgezocht die zowel in het raamwerk van Mevr. Dilles voorkwamen, als deze die geselecteerd zijn uit de 20 meest gebruikte geneesmiddelen die aanleiding geven tot een chronische, therapeutische behandeling als de bijwerkingen veroorzaakt door de anticholinerge geneesmiddelen. In de resultaten is ook opgenomen of een bijwerking levensbedreigend kan zijn.

20 Bloed- & elektrolytenhuishouding

Deze orgaanklasse omvat alle aandoeningen die te maken hebben met alle stoffen die in het bloed aanwezig zijn. Vooral dan afwijkingen bij witte bloedcellen, rode bloedcellen en elektrolyten. Voor deze orgaanklasse zijn er 12 bijwerkingen gevonden, waarvan 4 veroorzaakt door de 20 meest voorkomende geneesmiddelen en geen enkele levensbedreigende bijwerking. De gevonden bijwerkingen zijn terug te vinden in tabel 3.4.

TABEL 3.4. BIJWERKINGEN VAN DE BLOED-& ELEKTROLYTENHUISHOUDING

Term bijwerking Raamwerk 20 Meest Anticholinerge Levensbedreigend voorkomende Agranulocytose ja Deshydratatie ja ja Elektrolytenstoornis ja ja Erythrocytose ja Hematologische ja afwijking Hematotoxisch ja Hypocalciëmie ja Hyperkaliëmie ja ja Lactaatacidose ja Oedeem ja Thrombocytopenie ja Water- & zoutretentie ja

Cardiovasculair systeem

Het cardiovasculair systeem omvat alle aandoeningen die te maken hebben met het hart en de bloedvaten. Hier zijn 17 bijwerkingen teruggevonden, waarvan 14 veroorzaakt door de 20 meest voorkomende en 4 ervan zijn potentieel levensbedreigend. De resultaten zijn terug te vinden in tabel 3.5.

21 TABEL 3.5. BIJWERKINGEN VAN HET CARDIOVASCULAIR SYSTEEM

Term bijwerking Raamwerk 20 Meest Anticholinerge Levensbedreigend voorkomende Andere hart ja Atriumfibrillatie ja ja Bradycardie ja ja Cerebrovasculair ja ja accident Flebitis ja Hartfalen ja ja Hypertensie ja ja ja Hypotensie ja ja ja Myocardinfarct ja ja Negatief dromotroop ja ja Negatief inotroop ja Palpitaties ja ja ja Reflextachycardie ja Ritmestoornissen ja ja ja Tachycardie ja ja ja Vasculitis ja Voorkamertachycardie ja

Gastro-intestinaal stelsel

Bijwerkingen van het gastro-intestinaal stelsel zijn de bijwerkingen die te maken hebben met de maag of het darmstelsel. Krampen, constipatie en diarree komen veelvuldig voor. In totaal zijn er 27 bijwerkingen gevonden, waarvan 18 veroorzaakt door de 20 meest voorkomende geneesmiddelen. Twee hiervan zijn levensbedreigend. De resultaten zijn terug te vinden in tabel 3.6.

22 TABEL 3.6. BIJWERKINGEN VAN HET GASTRO-INTESTINAAL STELSEL

Term bijwerking Raamwerk 20 Meest Anticholinerge Levensbedreigend voorkomende Anorexie ja Buikpijn ja ja Darmkrampen ja ja Darmnecrose ja ja Darmulcus ja Diarree ja ja ja Dorst ja Droge mond ja ja ja Flatulentie ja Gastritis ja ja Gastro-intestinale last ja ja ja Gyngivale hyperplasie ja Hemorroïden ja Intestinale obstructie ja Irritatie rectale ja ja mucosa Maagbloeding ja ja ja Maagkoliek ja Maagpijn ja Maagulcus ja Nausea/braken ja ja ja Obstipatie ja ja ja Oesophagitis ja Pyrosis ja ja Reversibele ja tandverkleuring Slokdarmulcus ja ja Stomatitis ja Verhoogde ja lithogeniciteit in de galblaas

23 Huidaandoeningen

In totaal zijn er 14 bijwerkingen gevonden die een huidaandoening zijn waarvan een enkele aanleiding geeft tot een levensbedreigende situatie. De resultaten zijn terug te vinden in tabel 3.7.

TABEL 3.7. BIJWERKINGEN TER HOOGTE VAN DE HUID

Term bijwerking Raamwerk 20 Meest Anticholinerge Levensbedreigend voorkomende Alopecie ja ja Angio-oedeem ja Dermatitis exfoliativa ja Fotosensibiliteit ja ja Huid andere ja Huideruptie ja ja Huidreactie ja ja ja Huiduitslag ja ja Jeuk ja Pruritus ja ja Rash ja ja Syndroom van Leyll ja Syndroom van ja Stevens-Johnson Urticaria ja ja

Farmacologisch

Dit zijn de bijwerkingen die niet bij een orgaanklasse horen, maar die afhankelijk zijn van het geneesmiddel en vooral van de periode hoelang het geneesmiddel wordt ingenomen. Er zijn 3 bijwerkingen gevonden, die terug te vinden zijn in tabel 3.8.

24 TABEL 3.8. BIJWERKINGEN DIE EEN FARMACOLOGISCH EFFECT VEROORZAKEN

Term bijwerking Raamwerk 20 Meest Anticholinerge Levensbedreigend voorkomende Hang-over ja ja Tolerantie ja ja Verslaving ja ja

Immuniteitssysteem

Deze bijwerkingen zijn het gevolg van een allergische reactie. Er komen 3 bijwerkingen voor die terug te vinden zijn in tabel 3.9. Alleen de anafylactische shock is levensbedreigend.

TABEL 3.9. BIJWERKINGEN VAN HET IMMUNITEITSSYSTEEM

Term bijwerking Raamwerk 20 Meest Anticholinerge Levensbedreigend voorkomende Allergische reactie ja ja ja Anafylactische shock ja ja ja ja Overgevoeligheids- ja ja reactie

Lever- & galaandoeningen

Er zijn 9 bijwerkingen van geneesmiddelen gevonden die de gal en lever aantasten. Hiervan zijn er 6 die kunnen veroorzaakt worden door de 20 meest voorkomende. Ze zijn terug te vinden in tabel 3.10. Drie ervan zijn levensbedreigend.

25 TABEL 3.10. BIJWERKINGEN VAN DE LEVER OF DE GAL

Term bijwerking Raamwerk 20 Meest Anticholinerge Levensbedreigend voorkomende Acute pancreatitis ja ja ja Cholestatische icterus ja Hepatitis ja ja ja Lever andere ja Leverfunctiestoornis ja Leverinsufficiëntie ja ja ja Pancreatitis ja ja ja ja Stijging leverenzymes ja ja Verminderde ja leverfunctie

Luchtwegen

In deze orgaanklasse komen bijwerkingen voor die een effect hebben op de luchtwegen. Er zijn 5 verschillende bijwerkingen gevonden die terug te vinden zijn in tabel 3.11. Hiervan is enkel longoedeem levensbedreigend.

TABEL 3.11. BIJWERKINGEN VAN DE LUCHTWEGEN

Term bijwerking Raamwerk 20 Meest Anticholinerge Levensbedreigend voorkomende Ademhalings- ja ja depressie Andereluchtweg- ja aandoeningen Bronchospasmen ja ja Hoest ja Longoedeem ja ja

26 Metabool & endocrinologisch systeem

De lijst van 29 bijwerkingen die een metabole of endocrinologische stoornis veroorzaken is terug te vinden in tabel 3.12. Hierbij valt op dat er geen levensbedreigende bijwerkingen tussen zitten en 8 worden veroorzaakt door de 20 meest gebruikte geneesmiddelen.

TABEL 3.12. BIJWERKINGEN VAN HET METABOOL EN ENDOCRINOLOGISCH SYSTEEM

Term bijwerking Raamwerk 20 Meest Anticholinerge Levensbedreigend voorkomende Andere gynaeco ja logische aandoeningen Bijnierschors- ja insufficiëntie Cushing syndroom ja Diabetogeen ja ja ja Erectiestoornis ja ja ja Gewichtstoename ja ja Gewichtsverlies ja ja ja Gynaecomastie ja ja Hyperprolactinemie ja ja Hyperurecemie ja Hypoglycemie ja Hypothyreose ja Immuniteitsdaling ja Impotentie ja ja Jichtaanval ja Koorts ja Libidoverandering ja ja Lipidenwijziging ja Lipodystrofie ja Oedeem ja

27 TABEL 3.12. BIJWERKINGEN VAN HET METABOOL EN ENDOCRINOLOGISCH SYSTEEM (vervolg)

Term bijwerking Raamwerk 20 Meest Anticholinerge Levensbedreigend voorkomende Ontregeling ja ja temperatuur Perifeer oedeem ja Pijnlijke borsten ja Priapisme ja Prostaathypertrofie ja Schildklierfunctie ja stoornis Testiculaire atrofie ja Versnelde ja ontwikkeling prostaatkanker Vitamine B12- ja deficiëntie

Musculo-skeletaal stelsel

Alle bijwerkingen die de spieren of het skelet aantasten worden in deze klasse onderverdeeld. Er zijn 5 bijwerkingen teruggevonden. Ze zijn te vinden in tabel 3.13.

TABEL 3.13. BIJWERKINGEN VAN HET MUSCULO-SKELETAAL STELSEL

Term bijwerking Raamwerk 20 Meest Anticholinerge Levensbedreigend voorkomende Gewrichtsprobleem ja Osteonecrose kaak ja Osteoporose ja Spierpijn ja ja ja Spierzwakte ja ja ja

28 Nier & Urologisch stelsel

Er zijn 11 bijwerkingen gevonden, waarvan 3 levensbedreigend, die terug te vinden zijn in tabel 3.14 en er zijn er 8 die kunnen worden veroorzaakt door de 20 meest gebruikte geneesmiddelen.

TABEL 3.14. BIJWERKINGEN VAN DE NIEREN EN HET UROLOGISCH STELSEL

Term bijwerking Raamwerk 20 Meest Anticholinerge Levensbedreigend voorkomende Acute interstitiële ja ja nefritis Acute ja ja nierinsufficiëntie Daling nierfunctie ja Interstitiële nefritis ja ja Mictiestoornis ja ja Nefropathie ja Nierinsufficiëntie ja ja ja Nierstenen ja ja Polyurie ja Urine-incontinentie ja ja Urineretentie ja ja

Oogprobleem

De bijwerkingen van het oog zijn enkel algemeen omschreven. Een duidelijke bijwerking is dus niet teruggevonden. In tabel 3.15 kan dit worden teruggevonden.

TABEL 3.15. BIJWERKINGEN VAN HET OOG

Term bijwerking Raamwerk 20 Meest Anticholinerge Levensbedreigend voorkomende Algemene ja oogaandoening

29 Oorproblemen

De bijwerkingen van het oor zijn enkel algemeen omschreven. Een duidelijke bijwerking is dus niet teruggevonden. In tabel 3.16 kan dit worden teruggevonden.

TABEL 3.16. BIJWERKINGEN VAN HET OOR

Term bijwerking Raamwerk 20 Meest Anticholinerge Levensbedreigend voorkomende Algemene ja ooraandoening

Stollingsstoornissen

De stoornissen in verband met de stolling van het bloed kunnen worden teruggevonden in tabel 3.17.

TABEL 3.17. STOORNISSEN VAN DE BLOEDSTOLLING

Term bijwerking Raamwerk 20 Meest Anticholinerge Levensbedreigend voorkomende Bloedingen algemeen ja Trombus ja

Zenuwstelsel

De geneesmiddelen geven bij het zenuwstelsel 35 bijwerkingen, waarvan 18 veroorzaakt door de 20 meest voorkomende. Hiervan geeft geen enkele bijwerking een levensbedreigende situatie. Ze zijn terug te vinden in tabel 3.18. Wat opvalt is dat de bijwerkingen bij zowel de 20 meest voorkomende, het raamwerk als de anticholinerge geneesmiddelen voorkomen.

30 TABEL 3.18. BIJWERKINGEN VAN HET ZENUWSTELSEL

Term bijwerking Raamwerk 20 Meest Anticholinerge Levensbedreigend voorkomende Agitatie ja ja Amnesie ja Angst ja ja ja Anticholinerg ja ja ja Bradykinesie ja Cerebellaire stoornis ja Cognitieve stoornis ja ja Convulsies ja ja Dementie ja Depressie ja ja ja Duizeligheid ja ja ja Dyskinesie ja ja Euforiserend ja Extrapiramidale ja ja ja stoornis Hallucinaties ja ja ja Hoofdpijn ja ja ja Maligne neuroleptisch ja ja syndroom Moeheid ja Nervositas ja Neuritis ja Paresthesie ja Perifere neuropathie ja Psychosen ja ja Sedatie ja ja ja Serotoninesyndroom ja Slaapstoornissen ja ja Slaperigheid ja ja Stupor ja

31 TABEL 3.18. BIJWERKINGEN VAN HET ZENUWSTELSEL (vervolg)

Term bijwerking Raamwerk 20 Meest Anticholinerge Levensbedreigend voorkomende Syncope ja ja Tremor ja ja ja Vallen ja ja ja Vertigo ja ja ja Verwarring ja ja ja Vestibulaire stoornis ja Zwakte ja

3.2.4. Lijst opstellen van de geneesmiddelen die de bijwerkingen kunnen veroorzaken en de geneesmiddelen die een kunnen remedie zijn

Uit de selectie van 93 bijwerkingen die mogelijks aanleiding geven tot een chronische, therapeutische behandeling, is een selectie gemaakt van 32 bijwerkingen die interessant waren om te onderzoeken met betrekking tot ons model. In fig.3.3. is terug te vinden hoe we aan deze selectie van 32 bijwerkingen zijn gekomen.

ALLE ATC-codes ALLE ATC-codes IN BELGIË

ATC-codes IN RAAMWERK ATC-codes IN PHEBE

ANTICHOL. GM ALLE BIJWERKINGEN

20 MEEST VOORKOMENDE GM ALLE BIJWERKINGEN

93 BIJWERKINGEN SELECTIE VAN 32 BIJWERKINGEN AANLEIDING TOT BEHANDELING

FIG. 3.3. SCHEMATISCH OVERZICHT VAN DE TOT STANDKOMING VAN DE SELECTIE VAN 32 BIJWERKINGEN VOOR HET MODEL

32 Van deze 32 bijwerkingen is nagegaan door welke therapeutische middelen, uit de 20 meest voorkomende, ze kunnen worden veroorzaakt. Deze zijn samen met hun ATC- code opgenomen. Daarnaast is ook per bijwerking opgezocht welke therapeutische middelen deze bijwerking kunnen genezen. Hier is wel naar alle 191 therapeutische middelen uit het raamwerk gekeken. Een bijwerking met een potentiële oorzaak en een potentiële remedie wordt hier verder een triade genoemd. In tabel 3.19. volgt een overzicht van de potentiële triades die in het kader van deze Masterproef in het model worden gebruikt.

TABEL 3.19. SCHEMATISCH OVERZICHT VAN DE POTENTIËLE TRIADES

Bijwerking ATC Oorzaak Stofnaam ATC Remedie Stofnaam Oorzaak Remedie Agitatie A02BC01 Omeprazole M03BX07 Tetrazepam N04BA02 Levodopa en N03AE01 Clonazepam decarboxylase- N05BA01 Diazepam inhibitor N05BA04 Oxazepam N05AX08 Risperidone N05BA06 Lorazepam N05BA06 Lorazepam N05BA08 Bromazepam N05CD06 Lormetazepam N05BA11 Prazepam N05CF02 Zolpidem N05BA12 Alprazolam N05BA21 Clotiazepam N05CD01 Flurazepam N05CD03 Flunitrazepam N05CD05 Triazolam N05CD06 Lormetazepam N05CD09 Brotizolam N05CF01 Zopiclone N05CF02 Zolpidem

Angst C08CA01 Amlodipine M03BX07 Tetrazepam N04BA02 Levodopa en N03AE01 Clonazepam decarboxylase- N05BA01 Diazepam inhibitor N05BA04 Oxazepam N05AX08 Risperidone N05BA06 Lorazepam N05BA06 Lorazepam N05BA08 Bromazepam N05CD06 Lormetazepam N05BA11 Prazepam N05CF02 Zolpidem N05BA12 Alprazolam N05BA21 Clotiazepam N05CD01 Flurazepam N05CD03 Flunitrazepam N05CD05 Triazolam N05CD06 Lormetazepam

33 TABEL 3.19. SCHEMATISCH OVERZICHT VAN DE POTENTIËLE TRIADES (vervolg)

Bijwerking ATC Oorzaak Stofnaam ATC Remedie Stofnaam Oorzaak Remedie Angst N05CD09 Brotizolam N05CF01 Zopiclone N05CF02 Zolpidem

Bronchospasmen A02BC01 Omeprazole R03AC02 Salbutamol B01AC06 Acetylsalicylzuur R03AK03 Fenoterol e.a. C01DX12 Molsidomine R03AK04 Salbutamol e.a.

R03AK06 Salmeterol e.a. R03AK07 Formoterol e.a. R03BB01 Ipratropium bromide R03BB04 Tiotropium bromide R03DA04 Theofylline

Darmkrampen & A03FA03 Domperidone A03BB01 Butylscopo buikpijn A06AD11 Lactulose lamine A06AD65 Macrogol, comb. A03AB06 Otilonium N05AX08 Risperidone bromide A04AD01 Scopolamine

Dementie N04BA02 Levodopa en N06DA02 Donezepil decarboxylase- N06DA04 Galantamine inhibitor N06DX01 Memantine

Depressie A02BA02 Ranitidine N06AA09 Amitryptilline A02BC01 Omeprazole N06AB03 Fluoxetine A12AX50 Calcium, comb. N06AB04 Citalopram C01AA05 Digoxine N06AB05 Paroxetine N04BA02 Levodopa en N06AB06 Sertraline decarboxylase- N06AB10 Escitalopram inhibitor N06AX03 Mianserine N05BA06 Lorazepam N06AX05 Trazodon N05CD06 Lormetazepam N06AX11 Mirtazapine N05CF02 Zolpidem N06AX16 Venlafaxine

Diabetogeen N05AX08 Risperidone A10AB01 Insuline N05CF02 Zolpidem (humaan) C03CA01 Furosemide A10AC01 Insuline C08CA01 Amlodipine (humaan) A10AD01 Insuline (humaan) A10BA02 Metformine A10BB08 Gliquidon

34 TABEL 3.19. SCHEMATISCH OVERZICHT VAN DE POTENTIËLE TRIADES (vervolg)

Bijwerking ATC Oorzaak Stofnaam ATC Remedie Stofnaam Oorzaak Remedie Diabetogeen A10BB09 Gliclazide A10BX02 Repaglinide

Diarree A02BC01 Omeprazole A07FA02 Saccharomyces A03FA03 Domperidone boulardii A06AD11 Lactulose A07DA03 Loperamide A06AD65 Macrogol, comb. A12AX50 Calcium, comb. B01AC06 Acetylsalicylzuur C01AA05 Digoxin C03CA01 Furosemide C03DA01 Spironolactone C08CA01 Amlodipine N04BA02 Levodopa en decarboxylase inhibitor N06AX05 Trazodon

Duizeligheid A02BA02 Ranitidine N07CA01 Betahistine B01AC06 Acetylsalicylzuur C01AA05 Digoxine C01DA02 Glyceryl trinitraat C03CA01 Furosemide C03DA01 Spironolactone C08CA01 Amlodipine N05AX08 Risperidone N05BA06 Lorazepam N06AX05 Trazodon

Epilepsie N05AX08 Risperidone N03AG01 Valproïnezuur N05BA06 Lorazepam N03AF01 Carbamazepine N04BA02 Levodopa en N03AB02 Fenytoïne decarboxylase M03BX07 Tetrazepam inhibitor N03AE01 Clonazepam N05CD06 Lormetazepam N05BA01 Diazepam N05CF02 Zolpidem N05BA04 Oxazepam N06AX05 Trazodon N05BA06 Lorazepam N05BA08 Bromazepam N05BA11 Prazepam N05BA12 Alprazolam N05BA21 Clotiazepam N05CD01 Flurazepam N05CD03 Flunitrazepam N05CD05 Triazolam N05CD06 Lormetazepam N05CD09 Brotizolam

35 TABEL 3.19. SCHEMATISCH OVERZICHT VAN DE POTENTIËLE TRIADES (vervolg)

Bijwerking ATC Oorzaak Stofnaam ATC Remedie Stofnaam Oorzaak Remedie Epilepsie N05CF01 Zopiclone N05CF02 Zolpidem

Euforie N04BA02 Levodopa en M03BX07 Tetrazepam decarboxylase N03AE01 Clonazepam inhibitor N05AA02 Levomepro mazine N05AD01 Haloperidol N05AD03 Melperone N05AD05 Pipamperone N05AF05 Zuclopenthixol N05AH03 Olanzapine N05AH04 Quetiapine N05AL01 Sulpiride N05AX08 Risperidone N05BA01 Diazepam N05BA04 Oxazepam N05BA06 Lorazepam N05BA08 Bromazepam N05BA11 Prazepam N05BA12 Alprazolam N05BA21 Clotiazepam N05CD01 Flurazepam N05CD03 Flunitrazepam N05CD05 Triazolam N05CD06 Lormetazepam N05CD09 Brotizolam N05CF01 Zopiclone N05CF02 Zolpidem

Extrapiramidale A03FA03 Domperidone N04AA08 Dexetimide stoornis N05AX08 Risperidone N05CD06 Lormetazepam N05CF02 Zolpidem

Hallucinaties A02BA02 Ranitidine ZELFDE ALS ZELFDE ALS BIJ A02BC01 Omeprazole BIJ EUFORIE EUFORIE C01AA05 Digoxine N04BA02 Levodopa en decarboxylase inhibitor N05BA06 Lorazepem N05CD06 Lormetazepam

Hoest C08CA01 Amlodipine N02AA59 Codeïne

36 TABEL 3.19. SCHEMATISCH OVERZICHT VAN DE POTENTIËLE TRIADES (vervolg)

Bijwerking ATC Oorzaak Stofnaam ATC Remedie Stofnaam Oorzaak Remedie Hoofdpijn A02BA02 Ranitidine B01AC08 Acetylsalicylzuur A02BC01 Omeprazole N02BE01 Paracetamol C01AA05 Digoxine M01AC01 Piroxicam C01DA02 Glyceril trinitraat M01AC06 Meloxicam C01DX12 Molsidomine N02AX02 Tramadol C03CA01 Furosemide M01AX17 Nimesulide C08CA01 Amlodipine N02AX52 Tramadol, comb. N04BA02 Levodopa en N02BE51 Paracetamol, decarboxylase comb. inhibitor N05AX08 Risperidone N05BA06 Lorazepam N05CD06 Lormetazepam N05CF02 Zolpidem N06AX05 Trazodon

Huideruptie/ A02BA02 Ranitidine R06AE07 Cetirizine Huidreactie/ A02BC01 Omeprazole R06AE079 Levocetirizine Huiduitslag/ A06AD65 Macrogol, comb. R06AX02 Cyproheptadine B01AC08 Acetylsalicylzuur R06AX27 Loratadine C01DA02 Glyceril trinitraat C01DX12 Molsidomine C03DA01 Spironolactone C08CA01 Amlodipine N02BE01 Paracetamol N04BA02 Levodopa en decarboxylase inhibitor N05BA06 Lorazepam N05CD06 Lormetazepam N05CF02 Zolpidem N05AX08 Risperidone N06AX05 Trazodon

Hyperurecemie/ B01AC08 Acetylsalicylzuur M04AA01 Allopurinol Jichtaanval C03CA01 Furosemide

Maagdarmulcus/ B01AC08 Acetylsalicylzuur A02BA02 Ranitidine Pyrosis N04BA02 Levodopa en A02BC01 Omeprazole Dyspepsie decarboxylase A02BC02 Pantoprazole inhibitor A02BC04 Rabeprazole A02BC05 Esomeprazole A02AD02 Magaldraat

37 TABEL 3.19. SCHEMATISCH OVERZICHT VAN DE POTENTIËLE TRIADES (vervolg)

Bijwerking ATC Oorzaak Stofnaam ATC Remedie Stofnaam Oorzaak Remedie Mictiestoornis/ A12AX50 Calcium, comb. G04BD04 Oxybutinine Polyurie/ C08CA01 Amlodipine G04BD07 Tolterodine Urine- N05AX08 Risperidone G04BX70 Comb. in incontinentie N04BA02 Levodopa en oplossing decarboxylase G04CA02 Tamsulosin inhibitor

Nausea/braken A02BC01 Omeprazole A04AD01 Scopolamine A06AD11 Lactulose A03FA01 Metoclopramide A06AD65 Macrogol, comb. A03FA03 Domperidone A12AX50 Calcium, comb. B01AC08 Acetylsalicylzuur C01AA05 Digoxine C01DA02 Glyceril trinitraat C01DX12 Molsidomine C03CA01 Furosemide C03DA01 Spironolactone C08CA01 Amlodipine N04BA02 Levodopa en decarboxylase inhibitor N05AX08 Risperidone N05BA06 Lorazepam N05CD06 Lormetazepam N05CF02 Zolpidem N06AX05 Trazodon

Obstipatie A02BC01 Omeprazole A06AC01 Isphagula A12AX50 Calcium, comb. A06AD11 Lactulose C08CA01 Amlodipine A06AB02 Bisacodyl N04BA02 Levodopa en A06AB08 Natriumpico decarboxylase sulfaat inhibitor A06AB52 Bisacodyl, comb. N05AX08 Risperidone A06AG01 Natriumfosfaat N05CD06 Lormetazepam A06AG10 Natriumdocusaat comb. A06AD15 Macrogol A06AD65 Macrogol, comb. A06AB56 Senna glycoside comb.

Oedeem A02BC01 Omeprazole C03BA04 Chloortalidon A06AD65 Macrogol, comb. C03BA11 Indapamide B01AC08 Acetylsalicylzuur C03CA01 Furosemide C01DA02 Glyceril trinitraat C03CA02 Bumetanide C08CA01 Amlodipine C03DA01 Spironolactone

38 TABEL 3.19. SCHEMATISCH OVERZICHT VAN DE POTENTIËLE TRIADES (vervolg)

Bijwerking ATC Oorzaak Stofnaam ATC Remedie Stofnaam Oorzaak Remedie Oedeem N04BA02 Levodopa en C03EA01 Chloorthiazide decarboxylase en K-sparende inhibitor middelen N05AX08 Risperidone C03EA04 Altizide en K-sparende middelen

Pruritus/ A02BC01 Omeprazole R06AE07 Cetirizine Rash/ A03FA03 Domperidone R06AE079 Levocetirizine Urticaria A06AD65 Macrogol, comb. R06AX02 Cyproheptadine A12AX50 Calcium, comb. R06AX27 Loratadine B01AC08 Acetylsalicylzuur C01AA05 Digoxine C01DA02 Glyceril trinitraat C03CA01 Furosemide C03DA01 Spironolactone C08CA01 Amlodipine N02BE01 Paracetamol N04BA02 Levodopa en decarboxylase inhibitor

Psychosen C01AA05 Digoxine N05AA02 Levomepro N04BA02 Levodopa en mazine decarboxylase N05AF05 Zuclopenthixol inhibitor N05AD01 Haloperidol N05BA06 Lorazepam N05AD03 Melperon N05CD06 Lormetazepam N05AD05 Pipamperone N05AL01 Sulpiride N05AH03 Olanzapine N05AH04 Quetiapine N05AX08 Risperidone

Spierpijn A02BA02 Ranitidine B01AC08 Acetylsalicylzuur N02BE01 Paracetamol M01AC01 Piroxicam M01AC06 Meloxicam N02AX02 Tramadol M01AX17 Nimesulide N02AX52 Tramadol, comb. N02BE51 Paracetamol, comb.

Vertigo A02BC01 Omeprazole N07CA01 Betahistine C01AA05 Digoxin C01DA02 Glyceril trinitraat C01DX12 Molsidomine

39 TABEL 3.19. SCHEMATISCH OVERZICHT VAN DE POTENTIËLE TRIADES (vervolg)

Bijwerking ATC Oorzaak Stofnaam ATC Remedie Stofnaam Oorzaak Remedie Vertigo C03CA01 Furosemide N94BA02 Levodopa en decarboxylase inhibitor N05CF02 Zolpidem

3.2.5. Coderingen

Al de bijwerkingen die onder 3.2.3. voorkomen zijn gecodeerd volgens de ICPC- en ICD-codes, door Dhr. Marc Jamoulle. Deze codes zijn terug te vinden in de elektronische bijlage 3 “ICPC-codes van de bijwerkingen”.

3.3. VELDONDERZOEK

3.3.1. Onderzoeken van de frequentie van mogelijke triades

Een eerste resultaat is de frequentie van het gelijktijdig voorkomen van geneesmiddelen die potentieel behandelbare bijwerkingen hebben met geneesmiddelen die mogelijks een therapeutisch antwoord zijn op deze bijwerking, een triade genoemd.

De eerste vraag die we ons stelden was op hoeveel van de fiches zo'n mogelijke triade voorkwam per fiche. De volledige lijst is terug te vinden in de elektronische bijlage 4 “ Aant_Med_Triad_Leth_AntiChol_Bew”.

Op de hele PHEBE-database van 2510 medicatiefiches zijn er slechts 185 waar geen enkele potentiële triade op voorkomt. Op 92,63% van alle patiëntenfiches zijn er 446 patiënten met één dergelijke potentiële triade, 350 met 2 mogelijke triades, 227 met 3 triades, 207 met 4 potentiële trades en 139 met 5 triades. Dit zijn de belangrijkste resultaten. Dit resultaat is terug te vinden in fig 3.4.

40 Aantal patiënten in functie van aantal potentiële triades per medicatiefiche 500

450

400

350

300

250

200

150 Aantal patiëntenAantal

100

50

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 32

Aantal potentiële triades per medicatiefiche

FIG. 3.4. AANTAL PATIËNTEN IN FUNCTIE VAN HET AANTAL POTENTIËLE TRIADES PER MEDICATIEFICHE

In totaal zijn er op de medicatiefiches waar ten minste één van de 20 meest voorkomende therapeutische middelen op voorkwam (zonder ranitidine 19) 6612 potentiële triades gevonden. Ranitidine is door een programmafout niet opgenomen in de resultaten. Hierdoor zullen er minder triades op voorkomen, wat een invloed heeft op ons resultaat.

De procentuele verdeling van de geneesmiddelen die aan de basis kunnen liggen van een mogelijke triade is weergegeven in tabel 3.20.

Er wordt ook op zoek gegaan naar triades die het meest voorkomen in de praktijk. Hier beperkt het zich tot de 20 meest voorkomende triades, deze lijst zou anders te groot zijn. De volledige lijst is wel terug te vinden in de elektronische bijlage 5 “overzicht triades”. De twintig meest voorkomende triades worden weergegeven in tabel 3.21.

41 TABEL 3.20. OVERZICHT VAN HET AANTAL VOORGEKOMEN POTENTIËLE TRIADES PER GENEESMIDDEL

Stofnaam oorzaak Aantal keer Stofnaam oorzaak Aantal keer voorgekomen (=n) voorgekomen (=n) Omeprazole 925 (13,99%) Nitroglycerine 259 (3,92%) Lormetazepam 694 (10,50%) Zolpidem 241 (3,65%) Levodopa 656 (9,92%) Calcium, comb. 223 (3,37%) Acetylsalicylzuur 605 (9,15%) Trazodon 214 (3,24%) Risperidone 569 (8,61%) Molsidomine 190 (2,87%) Lorazepam 452 (6,84%) Lactulose 66 (0,99%) Macrogol, comb. 424 (6,41%) Domperidone 34 (0,51%) Amlodipine 377 (5,70%) Paracetamol 19 (0,29%) Furosemide 342 (5,17%) Spironolactone 8 (0,12%) Digoxine 314 (4,75%)

TABEL 3.21. TWINTIG MEEST VOORKOMENDE TRIADES

Bijwerking Oorzaak Remedie Aantal keer voorgekomen Oedeem Acetylsalicylzuur Furosemide 183 Hoofdpijn Furosemide Paracetamol 150 Oedeem Macrogol Furosemide 124 Hoofdpijn Omeprazole Paracetamol 124 Oedeem Acetylsalicylzuur Spironolactone 98 Obstipatie Lormetazepam Lactulose 95 Obstipatie Lormetazepam Macrogol 92 Obstipatie Omeprazole Macrogol 82 Hoofdpijn Molsidomine Paracetamol 81 Hoofdpijn Levodopa Paracetamol 77 Obstipatie Risperidone Macrogol 74 Oedeem Nitroglycerine Furosemide 69 Obstipatie Risperidone Lactulose 68 Hoofdpijn Nitroglycerine Paracetamol 67 Nausea/braken Macrogol Domperidone 67 Hoofdpijn Amlodipine Paracetamol 66 Obstipatie Omeprazole Lactulose 64 Oedeem Macrogol Spironolactone 64 Oedeem Acetylsalicylzuur Altizide 63 Agitatie/Hallucinaties Omeprazole Lormetazepam 63

42 3.3.2. Onderzoeken van de frequentie van levensbedreigende bijwerkingen

Om tot de frequentie en de identiteit van levensbedreigende bijwerkingen te komen, moet eerst een lijst worden gemaakt van welke levensbedreigende bijwerkingen er zijn en door welk geneesmiddel ze worden veroorzaakt (ranitidine is hier wel aanwezig). Dit kan teruggevonden worden in tabel 3.22.

TABEL 3.22. DE FREQUENTIE HET AANTAL LEVENSBEDREIGENDE BIJWERKINGEN PER GENEESMIDDEL

Bijwerking Stofnaam oorzaak Aantal keer voorgeschreven (=n) Acute interstitiële nefritis Ranitidine 287

Acute nierinsufficiëntie Acetylsalicylzuur 846

Acute pancreatitis Ranitidine 287 Furosemide 489

Anafylactische shock Omeprazole 352 Domperidone 208 Macrogol. comb. 547 Acetylsalicylzuur 846 Molsidomine 245 Furosemide 489 Paracetamol 787 Lorazepam 365 Lormetazepam 395 Trazodon 13

Atriumfibrillatie Amlodipine 211

Cerebrovasculair accident Risperidone 313

Darmnecrose Digoxine 192

Leverinsufficiëntie Omeprazole 352

Longoedeem Macrogol, comb. 547

Maagbloeding Acetylsalicylzuur 846 Spironolactone 259 Paracetamol 787

Myocardinfarct Amlodipine 211 Paracetamol 787

43 TABEL 3.21. DE FREQUENTIE HET AANTAL LEVENSBEDREIGENDE BIJWERKINGEN PER GENEESMIDDEL (vervolg)

Bijwerking Stofnaam oorzaak Aantal keer voorgeschreven (=n) Nierinsufficiëntie Spironolactone 259

Pancreatitis Amlodipine 211 Zolpidem 91

Wat ook in tabel 3.21. kan worden teruggevonden, is het aantal mogelijke ernstige bijwerkingen die kunnen voorkomen, veroorzaakt door de 20 meest gebruikte geneesmiddelen. In deze resultaten is ranitidine wel verwerkt. In totaal zijn er 5611 levensbedreigende bijwerkingen die kunnen voorkomen aan de hand van de frequentie van de voorgeschreven geneesmiddelen. Om tot deze resultaten te komen is er gebruik gemaakt van de gegevens die terug te vinden zijn in de elektronische bijlage 6 “levensbedreigende bijwerkingen”.

Een tweede resultaat dat uit dit veldonderzoek kan gehaald worden is het aantal levensbedreigende bijwerkingen per medicatiefiche. Hiervoor zijn de gegevens uit de elektronische bijlage 4 gebruikt. De resultaten zijn terug te vinden in fig. 3.5. In totaal zijn er 2158 patiënten die ten minste één potentiële levensbedreigende bijwerking hebben. Dit is 85% en er zijn zelfs patiënten die het risico lopen op 8 of 9 levensbedreigende bijwerkingen.

Aantal patiënten in functie van het aantal levensbedreigende bijwerkingen per medicatiefiche 700

600

500

400

300

Aantal patiëntenAantal 200

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Aanta levensbedreigende bijwerkingen per medicatiefiche

44 FIG. 3.5. AANTAL PATIÊNTEN IN FUNCTIE VAN HET AANTAL LEVENSBEDREIGENDE BIJWERKINGEN PER MEDICATIEFICHE

3.3.3. Onderzoeken van de frequentie van anticholinerge geneesmiddelen.

Er is ook onderzoek gedaan naar de aanwezigheid van anticholinerge geneesmiddelen. Een overzicht van het aantal en een grafiek met het aantal patiënten in functie van het aantal anticholinerge geneesmiddelen per medicatiefiche is terug te vinden in fig. 3.6. In totaal zijn er 536 patiënten die ten minste één anticholinerg geneesmiddel bevatten. Hiervan zijn er slechts 107 fiches die meer dan 1 anticholinerg geneesmiddel bevatten.

Aantal patiënten in functie van het aantal 500 anticholinerge GM die voorkomen per medicatiefiche

400

300

200

Aantal patiënten 100

0 1 2 3

Aantal anticholinerge GM per f iche

FIG. 3.6. AANTAL PATIÊNTEN IN FUNCTIE VAN HET AANTAL ANTICHOLINERGE GENEESMIDDELEN DIE VOORKOMEN PER MEDICATIEFICHE

45 4. DISCUSSIE

4.1. MAKEN VAN EEN MODEL OM MEDICATIEFICHES TE CONTROLEREN

Er komt meer en meer interesse om onaangepast voorschrijfgedrag in de geriatrie te analyseren. De hoge kost en de daling van de levenskwaliteit voor de patiënt zorgen ervoor dat dit gebied van de farmacotherapie grondig moet worden onderzocht. Er zijn reeds enkele systemen die sommige stappen analyseren, maar er is één systeem, de MAI, dat dieper ingaat op elk geneesmiddel dat een oudere inneemt. Aan de hand van tien vragen per geneesmiddel zal het een besluit trekken of er eventueel sprake is van onaangepast voorschrijfgedrag.

Het grote probleem is dat dit nog steeds manueel dient te gebeuren en dus enorm tijdverslindend is. In deze Masterproef is een poging ondernomen om één vraag van de MAI, wat de indicatie is van een geneesmiddel, te automatiseren.

Om tot ons theoretisch model te komen, hebben we gebruik gemaakt van het aangepast raamwerk en is gekeken welke bijwerkingen het meest kunnen voorkomen en op welk orgaanstelsel ze betrekking hebben.

Uit de resultaten blijkt dat de de stelsels met de breedste waaier aan potentiële bijwerkingen het gastro-intestinaal stelsel en het zenuwstelsel zijn, met elk 18 potentiële mogelijke bijwerkingen.

Ook de geneesmiddelen die tot zeer ernstige gevolgen kunnen leiden werden gecontroleerd en in theorie zijn het vooral geneesmiddelen die bijwerkingen veroorzaken ter hoogte van het hart, de lever, de nieren en ook het immuunstelsel.

4.2 VELDONDERZOEK

In een poging om de ene vraag van de MAI te automatiseren, is gebruik gemaakt van de patiëntenfiches van het PHEBE-onderzoek. Op deze fiches is ons theoretisch bekomen programma dan toegepast. Van de 2510 fiches, waren er 2325 patiënten die ten minste één potentiële triade hebben, dat is meer dan 9 op 10, een zeer hoog percentage.

46 Omeprazole, lormetazepam en levodopa zijn de geneesmiddelen die de oorzaak vormen van het grootste aantal potentiële triades terwijl paracetamol en spironolactone het minst aanleiding geven tot triades. Uit dit onderzoek blijkt ook dat oedeem, hoofdpijn en obstipatie het meest voorkomen als bijwerking. Ze worden veroorzaakt door meerdere, verschillende geneesmiddelen en kunnen symptomatisch behandeld met furosemide en spironolactone voor oedeem, paracetamol voor hoofdijn, en macrogol en lactulose voor obstipatie. Dit is terug te vinden in tabel 4.1.

TABEL 4.1. MEEST VOORKOMENDE POTENTIËLE TRIADES

Bijwerking Oorzaak Remedie Frequentie Oedeem Acetylsalicylzuur Furosemide 183 Spironolactone 98 Altizide 63 Macrogol, comb. Furosemide 124 Spironolactone 64 Nitroglycerine Furosemide 69

Hoofdpijn Furosemide Paracetamol 150 Omeprazole Paracetamol 124 Molsidomine Paracetamol 81 Levodopa Paracetamol 77 Nitroglycerine Paracetamol 67 Amlodipine Paracetamol 66

Obstipatie Lormetazepam Lactulose 95 Macrogol, comb. 92 Risperidone Lactulose 74 Macrogol, comb. 68 Omeprazole Macrogol, comb. 82 Lactulose 64

Van de 20 meest gebruikte geneesmiddelen zijn er 16 die aanleiding kunnen geven tot levensbedreigende bijwerkingen. In totaal zijn er op de 2510 patiëntenfiches 5611 mogelijke levensbedreigende bijwerkingen gevonden, verdeeld over 2158 patiënten. Ongeveer 9 op de 10. van alle patiënten neemt dus minstens één geneesmiddel dat mogelijks een zeer ernstige bijwerking kan veroorzaken. Er zijn zelfs uitschieters van patiënten die 8 of 9 potentieel levensbedreigende bijwerkingen hebben, wat eigenlijk onverantwoord is. Deze patiënten moeten constant gemonitord worden om te kijken of ze deze bijwerking niet ontwikkelen.

47 Over de anticholinerge geneesmiddelen zal weinig worden gezegd. Er zijn slechts 1 op 5 patiënten die één of meerdere anticholinerge geneesmiddelen bevatten en ze veroorzaken weinig levensbedreigende bijwerkingen. Het is dus niet noodzakelijk dat deze geneesmiddelen als een aparte groep behandeld worden. Dit kan wel een onderwerp zijn met betrekking tot het anticholinerg syndroom.

48 5. CONCLUSIE

Er worden in de geriatrie zeer veel geneesmiddelen gebruikt die aanleiding kunnen geven tot zeer ernstige en eventueel levensbedreigende bijwerkingen. Ook vinden we zeer veel mogelijke combinaties van geneesmiddelen die aanleiding kunnen geven tot bepaalde bijwerkingen, die dan mogelijks een behandeling vergen van een ander geneesmiddel. In de praktijk zal deze combinatie zich niet altijd manifesteren, maar er is altijd een kans op.

Het is van groot belang dat dit geneesmiddelengebruik goed gemonitord wordt. Dit gebeurt nu nog veel te weinig. De apotheker moet een actievere rol krijgen waarbij hij beroep moet kunnen doen op verschillende hulpmiddelen zoals computersystemen. Wij hebben in deze proef een eerste aanzet gegeven tot de automatisering van zo'n controle en er komen veelbelovende resultaten uit.

Er kan echter nog niet besloten worden dat ons model werkt. Het heeft te kampen met verschillende beperkingen. Éen van de beperkingen is dat de selectie van bijwerkingen slechts éénmaal is gebeurd, alsmede het feit of ze al dan niet juist vermeld staan in het raamwerk. Dit vergt verdere validatie van experts.

Een tweede probleem ligt bij de triades. Ze kunnen in theorie wel voorkomen, maar de resultaten moeten nog in de praktijk worden afgetoetst. Verplegend personeel, de arts en de klinisch apotheker moeten nagaan of de potentiële triades ook effectief aanwezig zijn en dus of de remedie niet is voorgeschreven voor een andere indicatie. Zo kan men tot een meer waarheidsgetrouwe weergave komen. De triades die voorkomen in deze Masterproef kunnen ook fouten vertonen. Nazicht van de potentiële triades is dus nodig.

Dit model is slechts op 2510 fiches toegepast, wat weinig is. Een grootschalig onderzoek met een aangepast model zou binnen de mogelijkheden moeten liggen. Dit was echter onmogelijk om uit te voeren binnen deze beperkte tijd.

Indien al deze tekortkomingen kunnen worden nagekeken en verbeterd, is er de mogelijkheid dat deze vraag van de MAI geautomatiseerd kan worden. Zo zal er tot een vlotter nazicht van de patiëntenfiches worden gekomen, waardoor het risico op onaagepast voorschrijfgedrag zal gereduceerd worden.

49 In deze thesis hebben we slechts één vraag van de MAI behandeld. Nu is het maar de vraag of er ook een aanzet mogelijk is tot het ontwikkelen van een model op de systematische controle van de 9 andere vragen. Verder onderzoek is echter nodig hiervoor.

50 6. REFERENTIELIJST

Belgisch Instituut voor Farmacologische Informatie (BCFI)

Beers, M. H. (1997).Explicit Criteria for Determining Potentially Inappropriate Medication Use by the Elderly. Arch Intern Med, 153, 1531-1536

Cresswell, K.M. ; Fernando, B. ; McKinstry, B. ; Sheikh, A. (2007). Adverse drug events in the elderly. British Medical Bulletin, 83 : 259–274

Davis, R.G. ; Hepfinger, C.A. ; Sauer, K.A. ; Wilhardt, M.S. (2007). Retrospective evaluation of medication appropriateness and clinical pharmacist drug therapy recommendations for home-based primary care veterans. The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy, 5, 40-47

Evans, R.S. ; Lloyd, J.F. ; Stoddard, G.J. ; Nebeker, J.R. and Samore, M.H. (2005). Risk Factors for Adverse Drug Events: A 10-Year Analysis. The Annals of Pharmacotherapy, 39, 1161-1168

Field, T.S. Dsc ; Gurwitz, J.H. MD,; Harrold, L.R. MD, MPH ; Rothschild, J. M. MD, MPH ; DeBellis, K.R. PharmD ; Seger, A.C. Rph ; Auger, J.C. Rph ; Garber, L.A. Rph ; Cadoret, C. ; Fish, L.S. PharmD ; Garber, L.D. MD ; Kelleher, M. MD and Bates, D.W. MD, MS. (2004). Risk Factors for Adverse Drug Events Among Older Adults in the Ambulatory Setting. Journal of American Geriatry Society , 52:8, 1349-1354

Field, T.S. Dsc ; Gurwitz, J.H. MD,; Harrold, L.R. MD, MPH ; Rothschild, J. M. MD, MPH ; DeBellis, K.R. PharmD ; Seger, A.C. Rph ; Auger, J.C. Rph ; Garber, L.A. Rph ; Cadoret, C. ; Fish, L.S. PharmD ; Garber, L.D. MD ; Kelleher, M. MD and Bates, D.W. MD, MS. (2004). Strategies for Detecting Adverse Drug Events among Older Persons in the Ambulatory Setting. Journal of the American Medical Informatics Association, 11:6 , 493-498

Field, T.S. Dsc ; Gurwitz, J.H. MD ; Avorn, J. MD ; McCormick, D. MD, MPH ; Jain, S. Rph; Eckler, M.RN, MS, CS, CRRN, GNP ; Benser, M. RN, MS ; Bates, D.W. MD. (2001). Risk Factors for Adverse Drug Events Among Nursing Home Residents. ARCH INTERN MED, 161, 1629-1634

51 Finkers, F.; Maring J.G.; Boersma, F. MD PhD and Taxis, K.* MSc PhD (2007). A study of medication reviews to identify drug-related problems of polypharmacy patients in the Dutch nursing home setting. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 32, 469-476

Gandhi, T.K. M.D.; Weingart, S.N. M.D., Ph.D.; Borus, B.A. ; Seger, A.C. ; Peterson, R.Ph. M.D. ; Burdick, M.S. ; Seger, D.L.; Kirstin Shu, B.A. ; Frank Federico, R.Ph.; Leape, L.L. M.D. and Bates, D.W, M.D. (2003). Adverse Drug Events in Ambulatory Care. New England Journal of Medicine, 348 , 1556-1664

Gurwitz, J.H ; Field, T.S. ; Harrold, L.R. et al. (2003). Incidence and Preventability of Adverse Drug Events Among Older Persons in the Ambulatory Setting. JAMA , 289 (9), 1107-1116

Gurwitz, J.H. MD ; Field, T.S. Dsc ; Judge, J. MD ; Rochon, P. MD, MPH ; Harrold, L.R. MD, MPH ; Cadoret, C. ; Lee, M. Rph ; White, K. Rph ; LaPrino, J. ; Erramuspe- Mainard, J. ; DeFlorio, M. Rph ; Gavendo, L. Rph ; Auger, J. Rph ; Bates, D.W. MD, Msc (2005). The incidence of adverse drug events in two large academic long-term care facilities. The American Journal of Medicine, 118, 251–258

Gurwitz, J.H. MD ; Field, T.S. Dsc ; Avorn, J. MD ; McCormick, D. MD, MPH ; Jain, S. Rph ; Eckler, M. RN, MS ; Benser, M. RN, MS ; Edmondson, A.C. PhD ; Bates, D.W. MD. (2000). Incidence and Preventability of Adverse Drug Events in Nursing Homes. THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE, 109, 87-94

Handler, S. M. MD, MSI,2 ; Wright, R.M. MD, MAI ; Ruby, C.M. PharmD3 ; Hanlon, J.T. PharmD, MS 1,3,4. (2006) Epidemiology of Medication-Related Adverse Events in Nursing Homes. The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy, 4 (3), 264-272

Kassam R, Martin LG, Farris KB. Reliability of a modified medication appropriateness index in community pharmacies. Ann Pharmacother. 2003;37:40–46.

Kucukarslan, S.N. PhD ; Peters, M. RPh, BCPS ; Mlynarek, M. RPh, BCPS ; Nafziger, D.A. MD, MS. (2003). Pharmacists on Rounding Teams Reduce Preventable

52 Adverse Drug Events in Hospital General Medicine Units. ARCH INTERN MED, 163, 2014-2018

Morimoto, T. ; Gandhi, T.K. ; Seger, A.C. ; Hsieh, T.C. ; Bates, D.W. (2004). Adverse drug events and medication errors: detection and classification methods. Qual. Saf. Health Care,13, 306-314

Ness, J. MDI ; Hoth, A. PharmD2 ; Barnett, M.J. PharmD2 ; Shorr, R. I. MD3 ; Kaboli, P.J. MD 1,2. (2006). Anticholinergic Medications in Community-Dwelling Older Veterans: Prevalence of Anticholinergic Symptoms, Symptom Burden, and Adverse Drug Events. The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy, 4(1), 42-51

Nguyen, J.K. PharmDI,2 ; Fours, M.M PharmD2,3 ; Kotabe, S.E. PharmD2,3 ; Lo, E. PharmD 2,3. (2006). Polypharmacy as a Risk Factor for Adverse Drug Reactions in Geriatric Nursing Home Residents. The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy, 4(1), 36-41

Onder G, Petrovic M, Tangiisuran B, Rajkumar C, Bernabei R, van der Cammen T. Development of a score to identify older adults at risk of adverse drug reactions: The Gerontonet ADR risk score. Publication in preparation.

Ruths, S. ; Straand, J. ; Nygaard, H.A. (2003). Multidisciplinary medication review in nursing home residents: what are the most significant drug-related problems? The Bergen District Nursing Home (BEDNURS) study. Qual Saf Health Care, 12, 176-180

Vander Stichele RH, Van de Voorde C, Elseviers M, Verrue C, Soenen K, Smet M, et al. Geneesmiddelengebruik in de Belgische rusthuizen en rust- en verzorgingstehuizen. Health Services Research (HSR). Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de gezondheidszorg (KCE); (2006). KCE reports 47 A (D/ 2006/10.273/61)

Viktil, K.K. ; Blix, H.S. ; Moger, T.A. ; Reikvam, A. (2006). Polypharmacy as commonly defined is an indicator of limited value in the assessment of drug-related problems. British Journal of Clinical Pharmacology, 63(2), 187-195

53 Vinks, T.H.A.M. ; De Koning, F.H.P. ; de Lange, T. M. ;Egberts, T.C.G. (2006). Identification of potential drug-related problems in the elderly: the role of the community pharmacist. Pharm World Sci, 28, 33-38

54