El estrés y sus bases fisiopatológicas turaleza y la estructura social en el y El estrés sus bases que interactúan variables persona­ fisiopatológicas les, como la adaptación o el afron­ (Repercusión sobre el tamiento, y de conjunto, por ejem­ y plo las soluciones y el soporte que sistema inmunitario ofrece la sociedad (Figura 1). De el cáncer). la perfecta armonía entre estos ManuelFreire-GarabalNúñez elementos depende en gran me­ ~ Jesús Núñez Iglesias dida la salud u homeostasia, o en su defecto, la aparición de enfer­ l. El estrés: su influen­ medad. El estrés es, sin lugar a cia sobre la salud y la dudas, uno de los factores que enfermedad pueden alterar este sistema ecológico. Hans Selye, a fmales de la dé­ El Sistema Ecológico Hu­ cada de los años 30 importó la mano es una complejo equilibrio palabra strain de la Física. Este entre la biología individual, la na-

SISTEMA ECOLÓGICO HUMANO

Naturaleza

Estímulos Estimulas Mecanismos Precursores Fa~a de fisicos y + psicobiol6gicos - (p.e. Estrés) - de + bienestar psicosociales enfennedad Enfei1Tledad i i i 1 l cambiando la situación

Soporte social INTERACTIVIDAD Adaptación

Cambiando las emociones

Figura l. El Sistema Ecológico Humano (Lennart Levi).

81 Comunicación, estrés y accidentabilidad término se utilizaba para definir las psicológicos (ansiedad, tensión, tensiones a las que se veía sorne- miedo), y es capaz de desenca­ tido un material a lo largo del tiem- denar alteraciones patológicas que po y que conducían inexorable- afecten a diversos órganos y sis­ mente a su "fatiga", caracterizada temas de la economía. acompañada de la pérdida de re- Existe una gran controversia sistencia y subsecuente rotura ante sobre las propiedades beneficio­ mínimos traumatismos. Este autor, sas ypeljudiciales del estrés. Fren­ transcribió incorrectamente el tér- te a quienes valoran positivamen­ mino, adoptando la palabra te la tensión causada por la expo­ "stress" que pronto fue aceptada sición a estímulos estresantes, por la comuniadd científica ínter- otros individuos la responsabilizan nacional. Cuando Selye descubrió del desequilibrio orgánico y psí• el error lingüístico ya era dema- quico que les ha conducido al su­ siado tarde para rectificar, y se frimiento de alguna enfermedad. convirtió en el concepto que defi- Desde el punto de vista científico, ne la acción simultánea de estímu- son múltiples los hallazgos en am­ los cognitivos o no cognitivos que bas direcciones, aunque la tenden­ alteran el balance, el equilibrio y cia habitual es considerar al estrés la armonía u "homeostasia ",fa- como factor etiológico de voreciendo la aparición de cam- síndromes cardiovasculares bios psíquicos y orgánicos en el (hipertensión arterial, las arritmias ser vivo. cardíacas) (Cooper, 1983 ), Desde el punto de vista neurológicos (cefaleas), fisiopatológico, el estrés puede gastrointestinales (úlcera definirse como una reacción del gastroduodenal), neuroendocrinos organismo frente a agentes que (amenorrea, impotencia, tienden a alterar su equilibrio hipertiroidismo ), del aparato loco­ fisiológico normal. Puede ser motor, psiquiátricos (depresión), medido mediante parámetros obstétrico-pediátricos (bajo peso bioquímicos (adrenalina y alnacer)(NewtonyHunt, 1984) noradrenalina séricas, esteroides y oncológicos (Lehrer, 1980; adrenales), fisiológicos (:frecuen- Cooper, 1988). cia cardíaca, presión arterial) o Parece existir una susceptibili-

82 El estrés y sus bases fisiopatológicas dad individual, condicionada por como importante, suelen activar­ factores genéticos y ambientales, se centros y circuitos cerebrales a los efectos patológicos del que alteran la el equilibrio estrés. Es más, esta variabilidad neuroendocrino y la homeostasis condiciona una mayor o menor del organismo en su conjunto, ori­ vulnerabilidad de ciertos órganos ginándose una respuesta orgánica y tejidos del sujeto frente a la ac­ al estrés. Por el contrario, cuando ción nociva de un agente el estímulo es valorado evaluado estresante. como no importante o como fá­ La respuesta individual al cilmente controlable, no apare­ estrés está también mediada por ce una respuesta de magnitud ante los mecanismos de afrontamiento al estrés, siendo menos probable que va desarrollando el sujeto que esta repercuta sobre la salud como fruto de sus vivencias pre­ del individuo. vias. Cuando el sujeto carece no Cada día se otorga más impor­ tiene estrategias para manejar un tancia al entorno social como estímulo estresante considerado modulador de las reacciones ante el estrés. El incremento en la de­ manda social, acompañado de una disminución en el control individual

MODELO EN 3 DIMENSIONES DEL ENTORNO SOCIAL son factores desencadenantes de

DEMANDA una situación de alto riesgo de padecer estrés. En este estado, la repercusión psicológica y fisológica del estrés se incrementa conforme disminuye el soporte social (Figura 2).

2. Influencia del estrés sobre el sistema inmunitario: Figura 2. Modelo tridimensional psiconeuroinmunología sobre la influencia del entamo social en el riesgo de padecer estrés

83 Comunicación, estrés y accidentabilidad Bumet, en 1970, sentó las ba- La antigua opinión de que el ses según las cuales el sistema sistema inmunitario era ajeno a los inmunitario es un elemento clave influjos de carácter psicológico o en la génesis del cáncer. El dete- neurológico, se cimentaba en una rioro del sistema de interpretación simplista de la teo­ inmunovigilancia dificulta el reco- ría de la selección de anticuerpos nacimiento de células que han su- y de la comprobación de que di­ frido alteraciones cromosómicas versos elementos del sistema in­ queconducenasumalignización. mune eran capaces de desenca­ Estahipótesis, ampliamentecom- denar reacciones frente a partida, tiene su paradigma en en- antígenos in vitro. Esta concep­ fermedades como el SIDA o en ción, del todo errónea, pronto el tratamiento con fármacos encontró detractores que aseve­ inmunosupresores. raban que los tipos de personali- Se han llevado a cabo múlti- dad o alteraciones psiquiátricas ples ensayos encaminados a eva- bien definidas eran capaces de in­ luar la repercusión de las variables fluir en el número o funcionalidad psíquicas, a través de su papel de las células del sistema de de­ modulador sobre el sistema fensadel huésped. Algunos auto­ inmunitario, en la etiología y la evo- res demostraon que los animales lución de la enfermedad somática, de laboratorio sometidos a estrés particularmente sobre el cáncer. sufríanmofdificaciones significati­ N o han faltado detractores como vas en el peso del timo, las activi­ Angell (1985) quien llegó a tachar dades citotóxica y fagocítica, la defolclóricacualquierimplicación respuesta proliferativa de los del estado mental en el comienzo linfocitos T y B, en la producción o evolución de la enfermedad físi- de anticuerpos (Ac) e interleucinas ca. Quizás esta postura obedezca (IL) (Riley, 1981; Stein y cols., al rechazo de ciertas interpretacio- 19 81). nes simplistas de la efermedad Todos estos conocimientos como la de algunos gurús que condujeron al nacimiento de una aseguran poder controlar el ere- nueva disciplina definida por Ader cimiento tumoral bajo el influjo de (197 5) como N euro inmunología lamente. y por Spector (1981) como

84 El estrés y sus bases fisiopatológicas Psiconeuroinmunología. En la do de una exposición a estímulos actualidad, existe una amplia con­ estresantes de gran intensidad, ciencia de que el estrés y otras al­ aunque, e n ninguno de los traba­ teraciones psicológicas y psiquiá­ jos utlizados se llevó a cabo un tricas, al actuar sobre individuos estudio detallado del sistema de un determinado perfil genético inmunitario de los pacientes, mos­ y sujetos a diversas variables bio­ trando solamente una relación sim­ lógicas, son capaces de provocar ple entre estrés y enfermedad. alteraciones psicológicas o psi­ Por encima del propio estímu• quiátricas que vulneran su estado lo estresante, la capacidad de re­ neuroendocrino. Como conse­ acción frente a la situación de cuencia, se producen cambios estrés puede constituir un elemen­ inmunitariosqueserianlosrespon­ to de mayor relevancia en la co- sables de una mayor o menor pre­ municación psico-neuro- disposición a padecer enfermeda­ des somáticas como el cáncer, las infecciones o trastornos autoinmunitarios (Figura 3). fACTORES MEDIOA1~8!ENTAU:S FACTORES BIOiOGJ COS Ac~"~"~lmuln\<>5 tiQColte,¡_ PREDI SPOSICJ ON GENETICA $;F;tr('sante~ En el campo de la clínica, des­

AJENUADORES SOCIALES Y tacan apreciaciones como la de PI SCOLÓGI COS Apmndtzaj<> uno de los padres de la Medicina Sopo~te S"ctal moderna, Sir Willien Osler, quien, en referencia a la tuberculosis, su­ girió que una buena forma de pre­ decir lo que acontecía en el tórax ~, At:TERACIO/IIES INMUUITARIAS era "investigar lo que sucedía lmfoC>h ~ T l S " en la cabeza del paciente. En Acto••d<>d!J>!j

DESARROLLO Y O realizada por Rahe y Arthur EVOLQCI ON DE lA ENfi!~MEOAD Ct!r\C

85 Comunicación, estrés y accidentabilidad inmunológica. En un grupo de es- El estrés causado por la pre­ tudiantes voluntarios sometidos a paración de exámenes puede ori­ un alto nivel de estrés, Locke y ginar cambios en el número total cols. (1984), observaron que de linfocitos T, en la relación aquellos con problemas de afron- linfocitos T -cooperadores/T -su­ tamiento (coping) tenían una me- presores o citotóxicos ( CD4+/ nor actividad de las células NK CD8+ ), en la respuesta (natural killer) que los que eran proliferativa en presencia de buenos afrentadores. Era eviden- mitógenos, en la producción de y­ te que un mismo suceso podía ser interferón por leucocitos de san­ percibido como un estresante sua- gre periférica estimulados con un ve por un "buen afrentador" o mitógeno, y en la respuesta celu­ como severo por un "mal lar frente a virus herpes latentes afrentador". Esta capacidad de (Glaser y cols., 1985, 1987). afrontamiento puede ser un factor Kiecolt-Glasery cols. (1984 a,b; importante a la hora de valorar los 1986) también comprobaron que cambios en el sistema inmune, ya el estrés provocado por los exá­ que el grado de alteración menesseasociabaaundescenso inmunitaria se relaciona con la va- en la actividad y el número de las !oración del suceso por el propio células NK. Además, en estos individuo. estudios se apreció un mayor gra- Aunque parece claro que pue- do de inmunosupresión en los es­ den existir variaciones entre dife- tudiantes más solitarios (Kiecolt­ rentes tipos de pacientes, el signi- Glaser y cols., 1984; Glasser y ficado clínico de las alteraciones cols., 1985). inducidas por el estrés aún está El impacto inmunológico cau­ todavía por determinar (S te in y sado por el desempleo fue estu­ cols., 1991 ). Una gran parte de diado por Ametzy cols. (1987). los estudios publicados se han Un grupo de mujeres tenía menor centrado en determinar los efec- respuesta linfocitaria en presencia tos inmunológicos de tres tipos de de mitógeno tras un período de situaciones estresantes específicos: desempleo en comparación con los exámenes, la aflicción y los otras, utilizadas como control, que problemas conyugales. mantenían su actividad laboral.

86 El estrés y sus bases jisiopatológicas En pacientes afligidos se han una respuesta linfocitaria disminui­ demostrado diferentes alteracio­ da tras la estimulación con nes inmunitarias: supresión de la fitohemaglutinina (PHA). La aflic­ respuesta linfocitaria, disminución ción, en ausencia de depresión de la actividad NK, cambios en moderada o severa, no fue sufi­ las subpoblaciones de células T. ciente para inducir cambios Bartrop y cols. ( 1977) publicaron inmunitarios. La respuesta psico­ uno de los primeros trabajos en lógica, no simplemente el suceso, esta línea. Estudiaron la prolifera­ es la que puede mediatizar las al­ ción de linfocitos T y B en pre­ teraciones de la función ínmune. sencia de mitógenos El divorcio también ha sido (fitomehaglutinina y concanavalina considerado como un estresante A) en 26 personas que reciente­ crónico. Kiecolt-Glaser y cols. mente habían sufrido el falleci­ (1987 a, 1988) realizaron diferen­ miento de su cónyuge, comparán­ tes estudios ínmunológicos (proli­ dolas con un grupo control de 26 feración linfocitaria estimulada por personas pertenecientes al cuadro PHA y concanavalina A, títulos de de personal del hospital. Aprecia­ anticuerpos frente a virus herpes ron una disminución significativa en latentes, virus de Epstein-Barr la función de las células T Des­ (VEB) y número de células T y pués del fallecimiento del cónyu• NK) en grupos de personas se­ ge en comparación con el grupo paradas o divorciadas, comparán­ control. dolas con grupos control Un estudio de Linn y cols. superponibles sociodemográfica­ (1984) considera que una posible mente. En el grupo de personas explicación para el cambio en la separadas o divorciadas, se evi­ respuesta inmunitaria observada denció un mayor aumento de los en personas afligidas debería te­ títulos de anticuerpos VEB, me­ ner en cuenta el papel mediador nores porcentajes de células NK de la depresión. Sólo los pacien­ y una diferencia significativa en la tes afligidos con puntuaciones al­ respuesta blastogénica en presen­ tas de sintomatología depresiva cia de PHA. La función inmunitaria (medidos por el Hopkins más alterada se apreciaba en Sympton Check List) mostraron aquellos sujetos en los que había

87 Comunicación, estrés y accidentabilidad pasadouncortoperíodo detiem- 1977; Keller y cols., 1981, po desde la separación o el divor- Laudenslager y Ryan, 1983). Se cio y en aquellos en los que exis- han descrito cambios en el núme­ tía un fuerte apego a su pareja. ro absoluto de células del sistema En una serie de experimentos, inmune durante la exposición a Palmblad y cols. (1976, 1979) estímulosestresantes.Enratones estudiaron los efectos de la falta sometidos a estrés por inmovili­ de sueño y sus respuestas zación, existe un aumento signifi­ inmunológicas. En un primer en- cativo del número de linfocitos y sayo, sometieron a 8 mujeres a una leucocitos durante los primeros privación del sueño de 77 horas, minutos de exposición el estímulo observando que la capacidad de estresante, normalizándose a partir producción de interferón se ele- de los 15 minutos (Vogel y Bower, vaba durante y después de la vi- 1991 ). gilia. En el período de privación En animales sometidos a estrés de sueño, también observaron por descargas eléctricas en los descensos en la actividad pies ifootshock) durante 30 mi­ fagocítica. En otro estudio, apre­ nutos, se puede evidenciar una ciaron que la estimulación disminución del número total de linfocítica inducida por PHA es­ linfocitos T, T -cooperadores y T taba reducida después de un pe­ -supresores (Keller y cols., ríodo de 48 horas de privación de 1988). Esto sólo ocurre en aque­ sueño. Investigaciones realizados en llos animales con glándulas animales han demostrado que pituitarias intactas, lo que parece existe una gran variedad de indicar un mecanismo de control estresantes que pueden alterar la hormonal. Steplewski y cols. función de las células B y T, efec­ (1985) sometieron a ratas a un tos que están también relaciona­ período de 11 días de inmoviliza­ dos con la naturaleza, duración e ción, tras el cual se comprobó un intensidad del agente estresante, descenso significativo en el número y con las características y respues­ total de linfocitos T -cooperado­ tas aprendidas del individuo res y T -supresores. Los contajes estresado (Mortian y Collector, celulares se elevaban por encíma

88 El estrés y sus bases jisiopatológicas de los niveles basales tras un pe­ denciaron una reducción de la pro­ ríodo de recuperación de 12 días. liferación de linfocitos esplénicos Okimuray cols. (1986) com­ inducida por mitógeno, aunque probaron efectos adversos del esta disminución dependía del estrés sobre la actividad NK, la mitógeno utilizado (Dunn, 1988). actividad fagocítica y de la hiper­ Laudenslagery cols. (1982), sensibilidad. El estrés inhibe nor­ en experimentos realizados en malmente la actividad de las célu­ crías de monos a las que se so­ las NK esplénicas (Morley y metía a un período de separación cols., 1987; Steplewski y cols., de la madre, comprobaron una 1985; Shavit y cols., 1984). El supresión en la proliferación de número de linfocitos esplénicos linfocitos en presencia de formadores de anticuerpos en pre­ mitógenos. Tras volver a reunir a sencia de eritrocitos de camero, la cría con su madre, la actividad fue la mitad en ratones estresados se recuperaba hasta los niveles que en los controles. La adminis­ basales. Hoffman-Goetzy cols. tración de naltrexona, antagonista (1986) vieron que tras el estrés opiáceo, puede revertir parcial­ por ejercicio crónico estaba dis­ mente este efscto (Shavity cols., minuido el número de linfocitos así 1984), lo que parece implicar a como su respuesta ante la las endorfinas en este proceso. estimulación por mitógenos. En Henricks y cols. (1986) obser­ animales de mayor edad, los cam­ varon que existía una reducción bios descritos parecen ser más significativa de la actividad evidentes. Ghoncum y cols. fagocítica de los linfocitos ( 19 87) apreciaron que el descen­ polimorfonuclerares obtenidos de so de la actividad NK era más temeros estresados. La formación evidente en ratas de 12 meses de de anticuerpos, en particular la edad que en las de 3 meses de producción de IgG e lgM, se en­ edad. contraba inhibida en ratas Aunque se desconocen los estresadas por descargas eléctri- · mecanismos exactos, es evidente cas (Keller y cols., 1984). Tras que el estrés ejerce una influencia una exposición al mismo tipo de sobre el sistema inmunológico. El estrés, Odio y cols., (1986) evi- replanteamiento del concepto de

89 Comunicación, estrés y accidentabilidad estrés, sería, probablemente, la agentes estresantes pueden oca­ primera medida para la interpre­ sionar una gran diversidad de res­ tación de los fenómenos mencio­ puestas psicológicas, fisiológicas nados. Cuando un individuo ha de y patológicas, en función del tiem­ enfrentarse a situaciones po y de las características cultu­ novedosas o amenazantes, apare­ rales y medioambientales. Un mis­ cen una serie de respuestas emo­ mo estímulo puede ser el respon­ cionales y fisiológicas que se han sable de un síndrome de ansiedad, definido con el término de estrés. de angustia o de pánico, o bien Las repercusiones a nivel orgáni­ provocar reacciones de ira. co pueden ser muy diferentes, en Con el fm de evaluar el perfil función de variables psíquicas y neuroendocrino e inmunitario ca­ fisiológicas, el aprendizaje o el racterístico de las reacciones de propio entorno de cada sujeto. ira y ansiedad, nuestro grupo de El término de estrés, llegó a ser trabajo ha desarrollado varios ampliamente utilizado por los cien­ modelos de experimentación. En tíficos y la población en general, la Figura 4, se expone un mode­ ya que resultaba conceptual, lo muy sencillo, que consiste en un etimológica y fonéticamente agra­ laberinto por el que los ratones, dable. Por el contrario, su excesi­ en ayunas, tienen que caminar en va utilización condujo a una im­ busca de su alimento. El animal, precisión del mismo concepto que guiado por su olfato, recorre el impidió, en múltiples ocasiones, laberinto. Al cometer un error, este aplicar el método científico con es castigado mediante la aplica­ éxito. ción de una descarga eléctrica (a Las variaciones en la intensi­ través del suelo). Cuando el ratón dad o en el cambio de sentido de no conoce el camino correcto (A), la respuesta a un estímulo se elevan las tasas plasmáticas de estresante se posibilitan por la hormona adrenocorticotropa aparición de conductas de evita­ (ACTH) y corticosterona, ambas ción o adaptación. Las escuelas sustancias inmunosupresoras. Al psicológicas contemporáneas más mismo tiempo, se produce una importantes han adoptado esta disminución significativa en el peso propuesta, considerando que los del timo, número de linfocitos T y

90 El estrés y sus bases fisiopatológicas B, y en la respuesta proliferativa reacciones de marcado carácter de los linfocitos T. inmunoestimulador. Parece poder Con el paso del tiempo, el deducirse, aunque los resultados animal memoriza y aprende el re­ son muy incipientes, que los cua­ corrido, con lo que evita las des­ dros de ansiedad tienen un papel cargas. Las tasas de ACTH y inmunosupresor (A), mientras que corticosterona disminuyen paula­ los estados de ira (B) ejercen un tinamente, incrementándose los papel estimulador sobre el siste­ niveles de ~-endorfina y ma inmunitario. melatonina, hormonas La aparición de un perfil inmunoestimuladoras y se recupe­ neuroendocrino e inmunitario bien ran los parámetros inmunitarios diferenciado acompaña a los pro­ anteriormente citados. Tras varios cesos de interiorización (anger in) días de entrenamiento, el ratón lle­ o de exteriorización (anger out) ga a desempeñar el ejercicio con de las reacciones de ira ante un gran habilidad (B), observándose agente estresante. Una persona que es despedida de su empleo

A 8

Figura 4. Modelo de experimentación utilizado para discernir reacciones de ansiedad (A) y de ira (B)

91 Comunicación, estrés y accidentabilidad puede afrontar la situación refu­ inmigrantes, fundamentalmente giándose en la soledad, evitando coreanas, por su cultura son más a las personas de su entQmo, ca­ tendentes alanger-out, exteriori­ yendo paulatinamente en una con­ zando su ira. Según algunos inves­ ducta de ansiedad (anger-in). tigadores, la asociaciónanger-in/ Pero el sujeto, en base a su cono­ inmunosupresión - anger-out/ cimiento de la realidad social, pue­ inmunoestimulación, podría expli­ de adoptar una postura de lucha car la mayor predisposición de la para evitar los elementos que con­ población japonesa a padecer dujeron a su fracaso (anger-out). cáncer de estómago. En esta segunda situación, la ten­ Los factores genéticos y dencia es a provocar reacciones medioambientales que afectan a de marcado tipo inmunoes­ cada individuo, condicionados por timulante. la forma de observar el mundo El cáncer de estómago es una desde la óptica de sus sentidos e patología con una alta incidencia interpretaciones, son los que de­ en la población japonesa, relacio­ terminarán que acontecimientos nándose con el alto consumo de resultan estresantes y cuáles, en pescado fresco condimentado función de sus reacciones, deter­ con talco, que, en ocasiones, pre­ minarán la influencia sobre su sa­ senta una alta contaminación por lud, haciendo del estrés una ex­ asbesto azul. Sin embargo en la periencia sumamente población inmigrante, procedente personalizada (Vogel y Bower, de otros países asiáticos, la inci­ 1991). dencia de cáncer de estómago, La ansiedad, como reacción aunque elevada, era menor que en ante estímulos estresantes, pare­ la población japonesa, aún con­ ce estar asociada a sumiendo los mismos alimentos. inmunosupresión. En los modelos Diferentes estudios llevados a de laboratorio, según nuestras cabo por psicólogos, permitieron propias experiencias, en los que determinar la mayor propensión de se provocan cuadros de depre­ la población japonesa a sufrir sión inmunitaria a los animales de anger-in, interiorizando sus sen­ experimentación, aparecía como timientos. Las poblaciones constante la incapacidad para evi-

92 El estrés y sus bases fisiopatológicas tar el estímulo estresante. Cabe pacientes con enfermedad depre­ deducir que el estado psicológico siva con tratamiento ambulatorio, inducido era compatible con la con menor grado de afectación ansiedad, interpretación apoyada que los pacientes ingresados, y los porotrostrabajos(VogelyBower, sujetos del grupo control no se 1991 ), en los que se observa una encontraron diferencias significa­ correlación entre la ansiedad y la ti vas (Schleifer, 1985; Albrecht, menor esperanza de vida en mu- 1985). jeres diagnosticadas de cáncer de Comparando los resultados de mama. los diferentes estudios, los resul- Diferentes estudios (Kronfol y tados sugieren que la menor res­ cols., 1983; Schleifer y cols., puesta proliferativa a mitógeno 1984, 1985) han demostrado la observada era debida, con mayor importante correlación de la de- probabilidad, a la gravedad de la presión con el sistema inmune. En depresión, más que a los efectos pacientes hospitalizados por una de la hospitalización. De modo enfermedad depresiva grave, se general, se asume que los pacien­ observó una disminución de la tes deprimidos que precisan hos­ estimulación linfocitaria inducida pitalización, presentan un cuadro por mitógenos. Cuando el cuadro de depresión mayor que los pa­ psiquiátrico se encuentra en fase cientes que reciben el tratamiento de remisión se observa un incre- de manera ambulatoria. mento en la actividad linfocitaria Otro factor condicionante en (Cappely cols., 1978). Schleifer estos pacientes parece ser la y cols. ( 1989), relacionaron las edad. Diferentes trabajos (Evans alteraciones del sistema inmune y cols., 1983; Evans y N emeroff, asociadas a la enfermedad depre- 1987) encontraron que la vejez y si va, con grados severos de afee- los grados severos de depresión tación. Aquellos pacientes que te- están asociados con una mayor nían una menor puntuación en la probabilidad de alteración del sis­ escala HDS (Escala de Depresión tema neuroendocrino, pudiendo de Hamilton) (Hamilton, 1960) ser esta la afectación que deter­ presentaron una menor respuesta minase cambios en el sistema linfocitaria a mitógeno. Entre los inmunitario, asociándose la vejez

93 Comunicación, estrés y accidentabilidad con una menor respuesta presivos han encontrado alteracio­ inmunitaria. nes significativas de las Diferentes autores (Evans y subpoblaciones de células T, así cols., 1988; Irwinycols., 1987a), como de los parámetros de la fun­ observaron una disminución en el ción celular inmune. Frecuente­ número de células NK y de mente, las personas que sufren linfocitos totales en pacientes hos­ estrés o aquellas que padecen pitalizados con síntomas de de­ aflicción tienen un humor deprimi­ presión severa, en comparación do y síntomas similares a los de la con grupos control de pacientes depresión (Claytony cols., 1972), psiquiátricos con diagnósticos di­ lo que hace pensar que una de­ ferentes o grupos control de suje­ presión severa puede estar aso­ tos normales. Sin embargo, no ciada a cambios inmunes. existía una correlación entre la Syvalahti y cols. (1985) identifi­ actividad o el número de las célu­ caron que los pacientes deprimi­ las NK y la severidad de la de­ dos mostraban un menor porcen­ presión. Probablemente, las dife­ taje de células T supresoras/ rencias entre los subtipos de des­ citotóxicas y un mayor índice de ordenes depresivos, edad de las T -cooperadoras que las encontra­ pacientes y la severidad de la de­ das en sujetos de control, todo ello presión podría explicar las discre­ en concordancia con los estudios pancias entre los diferentes estu­ de Irwiny cols. (1987a) en los dios. Syvalathi y cols. (1985), cuales la gravedad de los sínto• apreciaron un incremento en los mas estaba relacionada con un valores de células T -cooperado­ aumento en el índice T-coopera­ ras y una disminución en el por­ dores/T -supresores en mujeres centaje de T -supresoras o afligidas. Sin embargo, no todos citotóxicas. Otros autores (Wahlin los estudios (Darko y cols., 1988; y cols., 1984; Evans y cols., Schleifery cols., 1989) encontra­ 1989), por el contrario, no pudie­ ron diferencias en las medidas ron demostrar diferencias signifi­ cuantitativas de linfocitos. cativas en el número de estas pa­ En diferentes estudios realiza­ cientes con esta sintomatologia. dos en grupos de pacientes de­ Los estudios en pacientes de- presivos y sujetos control, se com-

94 El estrés y sus bases fisiopatológicas pararon las respuestas linfocitarias po control, comparable en edad a estimulación pormitógenos, todo y sexo, la gravedad de los sínto• ello con el fin de examinar el pa­ mas depresivos estaba en relación pel de la depresión en la disminu­ con una actividad linfocítica redu­ ción de la función y el número de cida en los pacientes deprimidos. células inmunes. Las respuestas a Entre ambos grupos de pacientes PHA en pacientes deprimidos no se encontró una reducción sig­ psicóticos durante los primeros nificativa de la respuesta a días de la enfermedad, eran mitógeno. significativamente más bajas que La medida de la actividad las encontradas en el momento de citolítica de los linfocitos la remisión (Cappel y cols., periféricos ha sido incluida en di­ 1978). Kronfol y cols. (1983) ferentes estudios. Irwin y cols. observaron una reducción en la (1987a) estudiaron un grupo de estimulación linfocítica por 19 pacientes hospitalizados, con mitógenos (Con A, PHA o criterios de enfermedad depresi­ mitógeno de la grana (PWM) en va grave y que no recibían trata­ 26 pacientes deprimidos, pero miento, frente a un grupo control, que no recibían tratamiento, com­ superponible en edad y sexo, parados con los sujetos control. comparando los valores de En una serie de estudios llevados citotoxicidad. En los 19 pacientes a cabo por Schleifer, la gravedad hospitalizados, la actividad celu­ de los síntomas depresivos se lar NK era significativamente más correlaciona con la reactividad baja que en el grupo control. Las linfocítica suprimida. Se demostró puntuaciones totales en la HDS una respuesta linfocitaria inhibida estaban correlacionadas en aquellos pacientes internos con inversamente con la actividad NK. depresión grave, pero no en pa­ Paradójicamente, estos resultados cientes con depresión leve se reprodujeron en otros estudios (Schleifery cols., 1984; Schleifer posteriores (Urichy cols., 1988; y cols., 1985). En otro estudio Mohl y cols., 1987) pero no en más amplio (Schleifer y cols., otros (Schleifery cols., 1989) que 1989), sobre una muestra de 91 no encontraron diferencias signi­ pacientes deprimidos y otro gru- ficativas de la citotoxicidad en

95 Comunicación, estrés y accidentabilidad pacientes deprimidos comparados Harris, 1978). con los grupos control. En las personas que sufren su- La hipótesis de que tanto la cesos graves y amenazantes para depresión como los síntomas de- su vida, que están sin signos de presivos asociados con sucesos de depresión clínica, la actividad NK riesgo para la vida pueden con- también está reducida ducir a cambios en la función significativamente, a un nivel com­ inmunológica, se apoya en todos parable con el observado en los los estudios realizados en pacien- pacientes deprimidos (Brown y tes deprimidos y personas afligi- Harris, 1978). Mientras que la das. La depresión y el estrés gra- actividad lítica era menor en los ve pueden interactuar para con- pacientes de control muy tribuir a un descenso adicional de estresados, comparados con el lasmedidasínmunológicascelula- grupo control de sujetos poco res. Durante los episodios depre- estresados, los dos grupos de pa­ sivos, los pacientes deprimidos cientes deprimidos que diferían en son más propensos a experimen- la gravedad de su estrés vital te­ tar sucesos estresantes graves en nian similares valores de la activi­ su vida, y pueden presentar más dad NK. alteraciones inmunológicas que Tanto la depresión como los personas deprimidas pero que no sucesos y dificultades graves en la sufren estrés. En las personas que vida están asociados con una re­ sufren acontecimientos vitales ad- ducción de la actividad citotóxica versos, los cambios ínmunológicos NK de una forma independiente. pueden aparecer sólo si estas per- Sin embargo, la presencia de sonas presentan síntomas depre- estrés vital grave en pacientes de­ si vos o han tenido cuadros clíni- primidos no parece que produje­ ces de depresión. La evaluación ra una posterior reducción de la delacontribuciónindividualycon- actividad NK (Brown y Harris, junta de depresión y sucesos gra- 1978). Se puede deducir que exis­ ves y amenazantes para la vida te una asociación entre sucesos que alteran la función inmune, marcadamente amenazantes para debe realizarse simultáneamente la vida y una reducción de la acti­ (Irwin y cols., 1987; Brown y vidad NK, que es independiente

96 El estrés y sus bases fisiopatológicas de la depresión y de los síntomas ron el número total de linfocitos, depresivos. Puede existir una si- células T -cooperadoras y T­ militud entre las respuestas bioló- supresoras, así como la actividad gicas a cambios que son citotóxica. Los síntomas depresi­ amenazantes para la vida y los vos en los grupos moderado y alto cambios psicológicos de ladepre- de la escala SRS fueron sión (Gold, 1988). La depresión significativamente más severos que clínicayelestrésvitalcomparten en el grupo SRS bajo (mujeres una alteración común cuyosmaridosestabansanos).La neuroinmunológica de la actividadNK, expresada en uni­ citotoxicidad natural. El cambio dades líticas, fue significativamente inmunológico en la depresión y en diferente entre los tres grupos. Los los estados de alto estrés puede grupos moderado y alto tenían una estar mediatizado por mecanis- actividad NK reducida, en com­ mos centrales comunes, que se paración con el grupo control discutirán posteriormente. (SRS bajo). Con el fin de intentar clarificar Para determinar la contribución el papel del proceso psicológico de los síntomas depresivos en los en la modulación de la función in­ cambios de la citotoxicidad duran­ mune, Irwinycols. (1987a) eva­ te la aflicción, Irwin y cols., luaron la relación entre los sínto• (1987b) estudiaron un grupo de mas depresivos y las alteraciones mujeres afligidas, realizando simul­ en las subpoblaciones de células táneamente medidas de síntomas T y en la actividad celular NK. En depresivos y de la actividad NK. un primer estudio, establecieron La variación en las medidas de la tres grupos de mujeres: aquellas actividad NK y de las puntuacio­ con maridos en fase terminal por nes en la HDS fue cáncer de pulmón, aquellas cuyos significativamente mayor después maridos habían fallecido por cán­ del desenlace en comparación con cer de pulmón y mujeres cuyos las medidas previas al desenlace. maridos estaban sanos. Las clasi­ La gravedad de los síntomas ficaron según la escala SRS (So­ depresivos puede modificar la in­ cial Readjustment Scale) tensidad en la respuesta celular (Holmes y Rahe, 1967) y estudia- inmune. Son los síntomas, y no

97 Comunicación, estrés y accidentabilidad simplemente el evento estresante, inmunidad y, en consecuencia, la los que pueden predecir y, poten­ salud, los planteamientos que de­ cialmente, determinar la disminu­ bemos resolver deben ser los si­ ción de la inmunidad celular. To­ guientes: ¿que enfermedades, de dos los estudios de la inmunidad manera específica, son el resulta­ en el estrés por aflicción han de­ dos o son exacerbadas por los mostrado que las medidas de la efectos inmunológicos específicos inmunidad celular (respuestas del estrés?; ¿en enfermedades es­ linfocitarias a estimulación por pecíficas, cuáles son los efectos mitógeno, actividad celular NK, del tratamiento del estrés?. La in­ subpoblaciones de células T) se vestigación debe dirigirse hacia el alteran en personas que están su­ intento de identificar los grupos de friendo un estrés importante. personas que son claramente más Kronfoly cols. (1982) aprecia­ susceptibles a los efectos ron respuestas debilitadas a la inmunológicos del estrés así como estimulación por PHA, Con A y los factores de riesgo, para poder PWM, en un grupo de pacientes establecer un posible tratamiento deprimidos en comparación con profiláctico en los grupos de ries­ un grupo control de pacientes psi­ go. quiátricos con otro diagnóstico diferente al de depresión. Darko 3. Comunicación y cols. (1986) parecieron confir­ bidireccional entre el mar estos hallazgos, aunque otros sistema nervioso y el estudios (Albrechty cols., 1985; Sengarsycols., 1982) no consi­ sistema inmunitario. guieron reproducir los mismos re­ Hoy en día se sabe que todos sultados, argumentando quepo­ dían verse afectados por el hecho los sistemas fisiológicos están bajo de que los pacientes estaban re­ el control, directo o indirecto del sistema nervioso, aunque, duran­ cibiendo tratamiento durante el estudio (anticonvulsivantes, te mucho tiempo, se pensó que el sistema inmune se trataba de un antidepresivos tricíclicos, etc.). "organismo independiente" Ya que es un hecho bien con­ autorregulado por un sistema de trastado que el estrés modula la

98 El estrés y sus bases fisiopatológicas citocinas. Entre el sistema nervio­ autonómica, siendo capaces de so y el sistema inmunitario se es­ inducir cambios en su tablece una comunicación funcionalidad (Riley, 1981; bidireccional, en la que intervie­ Weigent y Blalock, 1990; Weigent nen neurotransmisores, y cols., 1990). Diferentes estudios neuropéptidos, neurohormonas y han demostrado que la integridad citocinas, que forman un comple­ anatómica del cerebro es funda­ jo entramado que aún no ha sido mental para el normal funciona­ descrito en su totalidad. La rela­ miento de la respuesta inmune ción existente entre el cerebro y periférica. La inducción de lesio­ sistema inmunológico y cómo éste nes o la estimulación de ciertas envía información acerca de su áreas cerebrales causa alteracio­ estado funcional, ha sido demos­ nes en uno u otro sentido sobre la trada en numerosos trabajos de función del sistema inmune. Tam­ investigación. bién se producen importantes al­ Felteny Felten(l989), demos­ teraciones en el sistema traron que la inervación autonó• inmunológico inducidas por cam­ mica del sistema inmunitario, fun­ bios en los niveles de damentalmente simpática y en neurotransmisores centrales espe­ menor medida parasimpática, es cíficos. La función linfocitaria se un elemento fundamental, ya que ve afectada significativamente por afecta a los órganos linfoides pri­ la lesión de áreas cerebrales que marios (médula ósea, timo) y se­ contienen neuronas 5-HT cundarios (bazo, ganglios linfáticos (Devoino y cols., 1987). Cross y y tejido linfoide intestinal). cols. (1986), encontraron que la El sistema nervioso central re­ administración de 6- conoce e integra ciertos estímulos hidroxidopamina induce una sensoriales originando cambios en simpatectomía química central, la síntesis y liberación de algunos originando una disminución de la neurotransmisores, hormonas y actividad citotóxica en ratones. neuropetidos, que llegan a los ór• El papel regulador de los ganos y células linfoides a través neuropéptidos y de las del árbol vascular o bien directa­ neurohormonas de origen central, mente a través de la inervación fundamentalmente hipotalámico e

99 Comunicación, estrés y accidentabilidad hipofisario, sobre el sistema vivo como in vitro se pueden ori­ inmunitario, es otra de las áreas ginar cambios bien definidos en la más conocidas de la funcionalidad de estas células tras Psiconeuroinmunología. La res­ la activación de estos receptores puesta de los linfocitos de sangre mediante agonistas selectivos periférica a la estimulación por (Bullock, 1987), originándose fitohemaglutinina estaba reducida siempre, a concentraciones den­ tras la hipofisectomía, según ob­ tro de los márgenes fisiológicos, servaron Keller y cols. (1988). la máxima respuesta de las célu­ Diferentes estudios (Blalock y las inmunitarias a estos agonistas cols., 1985; Hall y Goldstein, (FiguraS). 1981; Jankovic y Spector, 1986; La variedad de efectos que Ovadia y Abramsky, 1987; sobre el sistema inmunitario tienen Wiedermann, 1987; Weigent y las hormonas de estrés es muy Blalock, 1987) han demostrado amplia. La mayor parte de los es­ que las células del sistema tudios se han llevado a cabo en inmunitario contienen receptores condiciones in vitro, utilizando para catecolaminas, dosis farmacológicas, en ausencia noradrenalina, adrenalina, de otras hormonas. In vivo, por dopamina, serotonina, el contrario, no es posible evaluar colecistocinina, hormona fielmente la repercusión sobre el adrenocorticotropa (ACTH), sistema inmunitario, ya que exis­ metionina-encefalina, leucina­ ten diferentes hormonas a diferen­ encefalina, ~-endorfina, tes concentraciones (Deitch y neurotensina, substancia P, Bridges, 1987), haciendo que la polipéptido intestinal vasoactivo administración con fines (VIP), prolactina (PRL ), hormo­ farmacológicos de cualquiera de na de crecimiento, hormona esti­ ellas no permita realizar dicha eva­ mulante de la glándula tiroides luación. (TSH), la melatonina, la dinorfina, El proceso de diferenciación de el factor liberador de los linfocitos T se inicia primero corticotropina ( CRF), el cortisol, en el timo, con la interacción en­ la supresina, la somatoestatina y tre las células tímicas diferencia­ las hormonas gonadales. Tanto in das y las células del estroma. Los

100 El estrés y sus basesfisiopatológicas neuropéptidos juegan un papel mosintracelulares(Geenenycals., muy importante en este proceso. 1986), entre los que destaca la Hakanson y cols., ( 197 4) demos- movilización de fosfolípidos de traron, mediante técnicas inositol, desencadenados por la histológicas y ultraestructurales, la liberación de neuropéptidos y la existencia de células productoras activación de receptores acopla­ de neuropéptidos en el timo de dos a la proteína G, que pueden pollos, que sintetizan moléculas si- contribuir a la selección de célu­ milares a la neurotensina, las T inmaduras. Se han formula­ somastotatina (Sundler y cols., do diferentes hipótesis sobre la 1978), oxitocina (Geeneny cols., función trófica de los 1986; Markwichy cols., 1986), neuropéptidos en el sistema neurofisinayvasopresina(Geenen inmunitario. El factor de creci­ y cols., 1987) y factor liberador miento tumoral tiene receptores en de la hormona luteinizante (LH- los órganos linfoides del pollo RH) (Marchetti y cols., 1989). (Christensson y Enfors, 1987) y Existen una serie de mecanis- la molécula de adhesión neuronal

Concentraciones plasmáticas

Figura 5. A concentraciones dentro de los márgenes fisiológicos, la respuesta de las células inmunitarias a los neuropéptidos y neurohormonas es siempre máxima.

101 Comunicación, estrés y accidentabilidad (N-CAM) tiene receptores en las 1987). También inhibe reacciones células Ten desarrollo de los roe­ linfocitarias mixtas, disminuye la dores (Brunetycols., 1989). Es­ generación de linfocitos T tos hallazgos, entre otros, demos­ citotóxicos y produce un traron que existe un paralelismo decremento en las poblaciones T entre los sistemas de diferencia­ esplénicas. ción celular del sistema nervioso En sangre periférica, la central y del sistema inmunitario. serotonina (5-HT) se localiza, En cuanto a los fundamentalmente, en las neurotransmisores y hormonas, la plaquetas y se libera en los teji­ información de su acción a nivel dos lesionados. Su farmacología de las distintas células y tejidos es muy compleja, con una amplia que componen el sistema variedad de subtipos de recepto­ inmunitario es muy amplia y, en res que median respuestas con ocasiones, contradictoria. diferentes niveles de afinidad Kristoffery cols. (1985) demos­ (Petrouka, 1988). La serotonina traron que la adrenalina incrementa tiene un posible papel en la regu­ la actividad de las células NK. La lación de la respuesta inmunitaria capacidad del interferón para ac­ a nivel local. Henson ( 1970), en­ tivar los macrófagos peritoneales contró que los mastocitos de al­ con el fin de desarrollar su activi­ gunas especies pueden captar y dad tumoricida puede verse blo­ liberar 5-HT. queada completamente por la ac­ Los efectos de la serotonina ción de la noradrenalina (Koffy sobre la función inmunitaria han Dunegan, 1985), así como puede sido demostrados en varios estu­ aumentar la capacidad de los dios. Los realizados in vitro in­ linfocitos T citotóxicos para des­ cluyen efectos complejos de la 5- truir células diana y la respuesta HT sobre las subpoblaciones primaria mediada por anticuerpos linfocitarias, la supresión de la res­ (Hillhouse y cols., 1991 ). La res­ puesta inmunitaria (disminución de puesta de hipersensibilidad retar­ IgM e IgG, formación de rosetas dada puede verse disminuida por ante glóbulos rojos de camero) la acción de la dopamina (Jacksonycols., 1985)yunpa­ plasmática (Kouassi y cols., pel facilitador de la hipersensibili-

102 El estrés y sus bases fisiopatológicas dad retardada (Ameiseny cols., na para muchos ansiolíticos de 1989). En los estudios realizados nueva generación, lo que genera in vivo se observó que la expectativassobreelposibleefec­ serotonina es capaz de inducir una to inmunomodulador de estas sus­ disminución en la actividad tancias. linfocitaria en presencia de El factor de secreción de mitógeno,unainhibicióncasicom- corticotropina (CRF) es un pleta de la producción de neuropéptido que determina las interferón-y (IFN-y) y de otras vías por las cuales el cerebro se linfocinas (Arzty cols., 1988), la comunica con el sistema inhibición en la liberación de inmunológico. La administración antígenos murinos inducidos por central de CRF puede utilizarse IFN -y en macrófagos y fagocitos como un modelo animal para in­ (Stenbergy cols., 1987), una dis- vestigar como la depresión y el minución en la liberación de cier- estrés severo pueden producir tas linfocinas y factor quimiotáctico cambios en la función inmune. por parte de los TayloryFishmann(1988)en­ polimorfonucleares (Paegelow y contraron que el CRF actúa en el cols., 1985) y un incremento del cerebro para iniciar las respues- 50 % en la actividad NK tasbiológicasalestrés.Podríano (HellstrandyHermodsson, 1987). sólo alterar las funciones Un estudio posterior endocrinas,yaquealtratarsede (Hellstrand y Hermodson, 1990) un regulador fisiológico del siste­ demostró que el subtipo de recep- ma nervioso central con propie­ tor serotoninérgico conocido dades integradoras (Axelrod y como 5-HT1a es el responsable de Resine, 1984),podria también al­ la activación de las células NK por terar las funciones autonómicas y parte de los monocitos. Resulta viscerales, incluyendo la función curioso que sea este mismo tipo inmune. Diferentes estudios de receptor (5-HT 1a) uno de los (Olschowkaycols., 1982; Bloom queintervienenenlaliberaciónde y cols., 1982; Swanson y cols., ACTH por parte del eje 1983) encontraron que la mayor hipotálamo-hipofisario (Calogero densidad de células y cols., 1990) y es, además, dia- inmunoreactivas al CRF se en-

103 Comunicación, estrés y accidentabilidad cuentra en los núcleos ron, en animales a los cuales se paraventriculares del hipotálamo y les había administrado CRF, la en la eminencia media, aunque en aparición de un patrón de res­ el resto del tejido cerebral tam- puesta de conducta, tal como una bién tienen una importante presen- mayor actividad motora, comer cia. Los receptores de CRF, re- menos, etc. lativamente ausentes en el EsposiblesuponerqueelCRF hipotálamo, se encuentran en es- puede regular la reducción de la tructuras extrahipotalámicas en actividad NK en pacientes depri­ relación con el sistema límbico y mi dos. N emeroff y cols. (1984) el control del sistema nervioso encontraron, en este tipo de pa­ autónomo (DeSouza y cols, 1984; cientes, un aumento de la concen­ Wynnycols., 1984). tración de CRF en el líquido Además de su conocido papel cefalorraquídeo. Irwin y cols. comoreguladorhipotalámicode (1988) administraron CRF la secreción pituitaria de ACTH y intraventricular a ratas y encontra­ de ~-endorfmas, el CRF también ron que se producía una disminu­ puede actuar en localizaciones ción significativa de la actividad extrahipotalámicas del sistema NK. Por lo tanto, utilizando dosis nervioso central (Vale y cols., similares a las utilizadas para la 1981; Kalinycols., 1983). Otros activaciónautonómica,pituitariao estudios han demostrado que el de conducta, el CRF era capaz de CRF altera varias funciones cere- modular la función inmune in vivo. brales: cambios EL CRF actúa electroencefalográficos sugestivos intracerebralmente para inducir de un aumento de estímulos yac- cambios en la función inmune ya tivación del sistema nervioso au- que ni la administración de CRF tónomo (Ehlers y cols., 1983 ), subcutáneo, ni la incubación de reflejado en el aumento de la con- células NK con CRF in vitro pro­ centración plasmática de dujeron un descenso significativo adrenalina ynoradrenalina (Fisher de la actividad NK. La adminis­ y cols., 1982; Brown y cols., tración de un antagonista (a- 1981). Sutton y cols. (1982) y helical CRF [9-41]) bloquea los Brittony cols. (1982) encontra- efectos del CRF. Cuando el anta-

104 El estrés y sus bases fisiopatológicas gonista se administraba ronquelaactivaciónautonómica periféricamente, el CRF parece tener un papel directo en intraventricularfuecapazderedu- la supresión de la actividad NK cir significativamente (p < 0.05) la inducida por CRF. El bloqueo actividad NK. ganglionar periférico es capaz de El flujo eferente desde el cere- antagonizar la acción central del bro podria mediatizar la acción del CRF y la activación autonómica CRF para reducir la actividad NK es un camino que puede comuni­ esplénica, a través del sistema carla acción del cerebro con las neuroendocrino o del sistema ner- células NK. La administración de vio so autónomo. Esta vía puede clorisondamina, bloqueador comunicar los cambios en el ce­ ganglionar periférico, antagoniza rebro a las células del sistema in­ las elevaciones de adrenalina y mune. Tanto primaria como se­ noradrenalina inducidas por el cundariamente, los tejidos CRF (Lenzy cols., 1987) y su­ linfáticos están inervados por fi­ prime completamente su acción bras nerviosas que se localizan en inmunosupresora (Irwin y cols., la región vascular y en el 1988). parénquima (Bullock y Moore, Algunos estudios sugieren que 1981; Livnat, 1985). Las fibras la supresión inmune inducida por noradrenérgicas terminan en las el CRF es independiente de la células T (Felten y Olschowka, activación del eje pituitario­ 1987). Los linfocitos son capaces adrenal, aunque, a través de éste, de recibir señales desde las fibras el CRF puede suprimir la activi­ nerviosas simpáticas. Otros estu­ dad NK. Irwiny cols. (1987) en­ dios (Haddenycols., 1970; Hall contraron que cuando se adminis­ y Golstein, 1981) demostraron tró el antagonista CRF a dosis que la epinefrina, norepinefrina y suficientes para inhibir la secreción la dopamina se unen e los recep­ de ACTH y P-endorfinas induci­ tores de los linfocitos y son capa­ da por CRF, se producía una su­ ces de regular las respuestas in­ presión significativa de la actividad munes, tales como la actividad NK. La acción del CRF para re­ líticaNK. ducir la actividad NK se demues­ Irwin y cols. ( 1988) encontra- tra incluso cuando se antagoniza

105 Comunicación, estrés y accidentabilidad la activación del eje central. Es molécula a los diferentes tipos de más, cuando se produce una re- leucocitos mononucleares difiere ducción significativa de la activi- cuantitativamente. Son positivas dad NK, puede haber un aumen- para este receptor el4 7 % de las to brusco de los niveles célulasesplénicasmurinas,el37 plasmáticos de estas %de las células de los ganglios neurohormonas, inducidos por el linfáticos y menos de un 1 % de CRF. los timocitos. Con relación a la Las acciones del CRF no se población esplénica purificada de limitan a las células monocitarias. leucocitos mononucleares, son McGillisyca/s.(l989)hanob- positivas un 47% de los servado los efectos del CRF so- macrófagos,47%deloslinfocitos bre la proliferación de los linfocitos B y un 24 % de los linfocitos T. B, así como su papel directo o in- Se produce un incremento impar­ directo a través del eje tanteen esta estimulación tras la hipotálamo-pituitario-adrenal estimulaciónconrnitógenos(Con (HPA)enlaactividadNKyenla A, PHA). Si se produce su funcionalidad de los linfocitos T. estimulación, un 4 7 % de los En los linfocitos y macrófagos macrófagos peritoneales son po­ existen receptores para la molé- si ti vos para el receptor de la cula de A CTH, que tiene, por tan- ACTH. to, una acción directa sobre los En diferentes estudios (Clarke leucocitos mononucleares. Existen y Bost, 1989) se encontró que los dos tipos de receptores: de gran linfocitos T y B de las ratas fija­ afinidad, descrito por Mcilhenney ban ACTH. No ocurría así con los y Schuester (1975), muypareci- timocitos. Utilizando do a los encontrados en las célu- radioligandos, observaron que las adrenales; de baja afinidad, tanto las células T y B tenían una descrito por Smith y cols. (1987). afinidad similar por el ACTH. Sin Jhonson y cols. ( 1982) obser- embargo, el número de lugares de varon, usando técnicas de fijación era de 1000 en los inmunofluorescenciaconunanti- linfocitos T y de 3500 en los cuerpo para el receptor de linfocitos B. Ambas poblaciones ACTH, que la fijación de esta celulares, en presencia de

106 El estrés y sus bases fisiopatológicas mitógeno, incrementaban el núme- formación de TNF -a inducida rodereceptores,peronolacons- por IFN-y en estas células tante de afmidad. En las células B, (Hughes y Smith, 1990). también se han encontrado dos El papel de los receptores subtipos de receptores: de alta y inmunitarios en determinadas en­ baja densidad (Bost y cols., fermedadeshasidoestudiadopor 1987). Smithycols. (1991), debido, fun- En ensayos in vitro (Blalock y damentalmente, a la similitud en­ cols., 1985; WeigentyBlalock, tre los receptores endocrinos e 1987) se demostró que la ACTH inmunológicos para la ACTH. es un potente inhibidor de la for- Shepard y cols. (1959) des­ mación de anticuerpos. Sin que cribieron el síndrome de insensi­ exista una correlación con su ac- bilidad a la ACTH. La herencia tividad esteroidogénica, se ha ob- es autosómica recesiva, en un nú­ servado que la ACTH disminuye mero importante de pacientes la actividad de las células Ty de (Kershnarycals., 1972), que tie­ la actividad fagocítica (Weigent y nen niveles elevados de ACTH y Blalock, 1987). muy bajos de cortisol. La La ACTH reduce la activación aldosterona y los andrógenos na­ linfocitaria al incrementar el calcio turales presentan concentraciones intracelular en respuesta a normales. Las glándulas mitógenos (Kavelaars y cols. suprarrenales sufren incrementos ( 1988) y, tanto en presencia como en la producción de aldosterona, en ausencia de antígenos, dismi- al someter a los pacientes a dietas nuye la respuesta mediada por bajas en sal, pero no responden a anticuerpos por parte de las célu- la ACTH exógena. En un pacien­ las T así como la producción de te afecto de esta patología, se de­ interferón-y (Smith y Blalock, mostró que los linfocitos también 1986). También se ha demostra- eran incapaces de fijar la ACTH, do que laACTH (1-39) induce la de lo que se deduce que el pro­ formación de factor de necrosis blema afecta a ambos tipos de tumoral-a(TNF-a)porpartede receptores: adrenales e la fracción adherente de los inmunitarios. linfocitos periféricos y potencia la La adrenoleucodistrofia

107 Comunicación, estrés y accidentabilidad (ALD), enfermedad ligada al Sabiston (1983) comprobaron cromosoma X, cursa con fracaso que, al mismo tiempo que se pro­ adrenal y deterioro progresivo del duce el pico máximo de respues­ SNC (Moser y cols., 1983). Se ta inmunitaria tras la inyección de caracteriza por una insensibilidad antígenos, se incrementaban los a la ACTH, así como por un in­ niveles plasmáticos de cremento en las concentraciones glucocorticoides. plasmáticas de ácidos grasos de La inyección de sobrenadante cadena larga ( C26) y en la mayo­ procedente de cultivos de ría de las poblaciones celulares. linfocitos activados produce au­ Las concentraciones plasmáticas mentos significativos en las con­ de ACTH están elevadas y estos centraciones plasmáticas de pacientes presentan atrofia de las corticosterona (Besedovsky y glándulas adrenales. Tanto en los cols., 1986). La molécula respon­ receptores adrenales como en los sable de este incremento (que no leucocitarios, existe un problema era la IL-1, IL-2, pirógenos, de fijación de la ACTH. endotoxinas o interferón-y) reci­ Con respecto a los bió el nombre de glucocorticoides, cabe destacar "glucocorticoid.increasing factor'' que la respuesta proliferativa de (GIF). Esta molécula debería ac­ los linfocitos T frente a mitógenos tuar sobre la hipófisis, pues su ac­ y la producción de interleucinas ción se ve aumentada por la (IL-1, IL-2, factor de crecimien­ ACTH. La inyección to de las células T) se inhiben por intracerebroventricular de GIF, el cortisol (Tsokos y Balow, incrementa las tasas plasmáticas 1986). Además disminuye la fun­ de glucocorticoides al actuar di­ ción monocitaria, la producción de rectamente sobre el hipotálamo. inmunoglobulinas séricas, la acti­ Los glucocorticoides pueden vi dad NK y la formación de célu­ inhibir la producción de IL-1 y IL- las supresoras (Figura 6). 2, actuando como feed-back ne­ En animales que sufren una in­ gativo (Besedovsky y cols., tensa reacción inmunitaria, lo que 1986). Otros estudios comproba­ demuestra que es necesario alcan­ ron aumentos de los niveles zar un cierto umbral, Shek y plasmáticos de corticosteroides

108 El estrés y sus basesfisiopatológicas inducidos por la IL-1 y la fracción que parece razonable pensar que 5 de la timosina (TSN -5) la metionina-encefalina tiene un (Besedovsky y cols., 1986). papel fisiológico en el sistema La melatonina presenta un inmunitario. Parece activar los claro papel inmunoestimulador. En linfocitos T a través de recepto­ pacientes inmunodeprimidos, fun­ res opiáceos, desencadenando una damentalmente, la melatonina serie de señales intracelulares, ac­ incrementa la celularidad del timo, tivando los receptores de la producción de anticuerpos y la interleucina2 (IL-2), CDlO+ (cé­ resistencia frente a virus. lulas pre-linfocitos B), y recepto­ La metionina-encefalina res activos para los glóbulos ro­ también puede afectar al sistema jos de carnero. inmunitario, demostrándose tanto La proliferación linfocitaria en en ensayos in vivo como in vitro. presencia de mitógeno se Estos últimos requieren bajas con­ incrementa por la acción de la centraciones de producto, por lo metionina-encefalina, así como la

Plasma SNC 1 ' HO!lllOna UberadoreT de Corticotropina # {CRF) /' Sistema // fnmunilario /_/; Cortisol

ACTHl 1 ~" CélUla Hpolisaria Mactófago á-- Figura 6. Interacción entre el sistema inmunitario y el eje hipotalámico­ hipofisario-suprarrenal

109 Comunicación, estrés y accidentabilidad actividad de las células NK y, a 1991 ). Durante el ejercicio agu­ su vez, induce la producción de do, este incremento puede jugar IL-2, la cual puede reclutar y ac­ un papel importante en la dismi­ tivar otras subpoblaciones de cé­ nución en el desarrollo de cáncer lulas T (CD3, CD4, .. ). en individuos que realizan un ejer­ Múltiples trabajos (Faith y cicio moderado. El alcohol, en cols., 1984a, 1984b, 1987a;Faith sujetos susceptibles, puede pro­ y Murgo, 1988; Fisher y Falke, ducir fluctuaciones mediante la li­ 1984; Jankovic, 1987a; Jankovic beración de péptidos endógenos, yMaric, 1987b; Johnsonycols., por parte de los mastocitos, que 1982; Kukain y cols., 1982; facilitan la liberación de sustancias Mathewsy cols., 1983; McCain vaso dilatadoras. y cols., 1982; Miller y cols., La administración crónica de 1983; Morley y cols., 1985; morfina altera los niveles de Murgo y cols., 1986; Plotnikoffy péptidos opiáceos en el bazo y en cols., 1985; Wybrian y el timo, de lo que se puede dedu­ Schandene, 1986) han objetivado cir que la inmunomodulación ejer­ que la ~-endorfina aumenta la cida por la morfina y otros formación de rosetas por células opiáceos puede tener lugar tanto T, la respuesta proliferativa de las a nivel central como periférico mismas en presencia de mitógenos (Bhargava y cols., 1989). y que disminuye el crecimiento y La función inmunitaria puede la capacidad metastatizante de los verse suprimida tanto por la ad­ tumores. También se demostró ministración aguda como crónica que, durante el estrés, la ~­ de morfina, aunque no está claro endorfina modula los efectos de si se trata de un efecto directo o los corticosteroides sobre la fun­ indirecto. La administración cró• ción inmunitaria. nica de opiáceos y el U-59,488H Durante la exposición a agen­ (agonista opiáceo K) produce una tes estresantes agudos, la ~­ disminución de la actividad de los endorfina juega un papel impor­ receptores cerebrales (Bhargava tante, desde el punto de vista fi­ y cols., 1989a; Bargava y Gulatti, siológico, en el incremento de la 1990a), afectando a otros actividad NK (Morley y cols., neurotransmisores como la

110 El estrés y sus bases fisiopatológicas dopamina y la serotonina NK en ratas Fisher adultas. Por (Bhargava y Gulati, 1990b). Esta otra parte, inhibe los afectos su­ hipótesis puede verse sostenida presores de los glucocorticoides por la existencia de receptores sobre la formación de anticuerpos, dopaminergicos en los linfocitos favoreciendo la repoblación de (Ovadia y Abramsky, 1987) y la timocitos corticales tras la ínvolu• inervación simpática del timo y ción tímica inducida por el estrés bazo (Feltenyco/s., 1985). (Kelley y Dantzer, 1991 ). Barrecay cols. (1987) encon­ Diversos estudios preliminares traron que la dinorfma incrementa sobre lasgonadotropinas, com­ la proliferación linfocitaria en pre­ probaron diferencias en la función sencia de fitohemaglutinina, cuan­ inmunitaria entre sexos, tras lacas­ do se añade a los cultivos 48 ho­ tración/reemplazo hormonal y el ras después de la estimulación embarazo. Este ha sido definido mitogénica, pero no cuando se como un autotransplante y, de añade antes o durante la misma. hecho, hay datos (Harbour y Diversos autores (Pierpaoliy Blalock, 1990a) que apuntan ha­ cols., 1971; Pandian y Talwar, cia que cuanto más diferentes son 1971; Frabris y cols., 1971; los antígenos de Arezzini y cols., 1987) demostra­ histocompatibilidad (HLA) entre ron que el desarrollo del timo se los progenitores, la implantación ve favorecido por la hormona de del óvulo fecundado y, en conse­ crecimiento (GH), que, a su vez, cuencia, el embarazo, serán más tiene un papel estimulador de las factibles. Un dato llamativo y que reacciones inmunitarias mediadas sugiere que el sistema inmunitario por las células T. In vitro, inhibe juega un papel importante en la la síntesis de inmunoglobulinas in fecundación es el hallazgo de que vitro y la proliferación de células la gonadotropina coriónica (GC) T. In vivo, tiene un efecto contra­ se produce en cultivos mixtos de rio. Estimula la liberación de linfocitos (CML) (Harbour y histamina por mastocitos. Blalock, 1990a). Davilay cols. (1987) aprecia­ Harbour y Blalock (1990a) ron que la GH incrementa la res­ también demostraron que la puesta proliferativa y la actividad estimulación alogénica es una re-

111 Comunicación, estrés y accidentabilidad acción linfocitaria mixta estimula a inmunotropismo. los linfocitos humanos a producir La gonadotropina coriónica moléculas similares a la GC (ir­ posee también numerosas propie­ CG). La caracterización dades inmunomoduladoras, entre bioquímica de este material mos­ otras: supresión de la actividad tró que la GC linfocitaria tiene una NK y CTL, inhibición de la reac­ estructura de doble cadena, un ción de CML y en la actividad peso molecular, glicosilación y proliferativa (Berczi, 1986). Sin antigenicidad similares a la embargo, otros autores (Smithy placentaria. La GC de origen cols., 1991) no han encontrado linfocitario es igualmente estos efectos de la GC o bien, si leucotrópica, estimula a las célu­ se producen, aparecen a dosis las de Leydig del ratón a producir muy elevadas. testosterona bajo condiciones in Harbour y cols. (1986) en­ vitro. La implantación del óvulo contraron que la ir-GC produci­ requiere GC y un reconocimiento da en CML, además de ser del injerto como extraño, por lo luteotrópica, tiene un efecto que la producción de GC por inmunomodulador. A concentra­ leucocitos sensibilizados entes del ciones muy bajas, tanto en huma­ implante puede ser vital para la nos como en ratones, estimula la correcta implantación y modula­ respuesta linfocitaria en los CML ción de la respuesta inmunitaria. A dosis muy elevadas produce el El hallazgo de que la GC produ­ efecto inverso. Este "efecto cida en un CML posee actividad bimodal" sugiere la existencia de luteotrópica sugiere que estema­ un mecanismo por el cual la GC terial puede ser importante para podría inducir la respuesta promover la producción de alogénica en una fase muy tempra­ progesterona a nivel local. El na, respuesta que se suprime cuan­ estrés y los cambios do la concentración de ir-GC au­ neuroquímicos y biológicos que menta. El implante exitoso y la ocasiona pueden tener protección del blastocisto puede implicaciones en la liberación lo­ verse promovido por la ir-GC, a cal de factores involucrados en la través de este mecanismo. actividad luteotrópica y en el En combinación con la fracción

112 El estrés y sus bases fisiopatológicas V de la timosina, la hormona esplénicas Lyt-2+. luteinizante (LH), incrementa la Laparticipaciónenlaactividad actividad NK, tanto in vivo como proliferativa de las células T en in vitro y modula la actividad de presencia de IFN-y, es una de las los linfocitos T (Roubinian y cols., propiedades, entre otras, que 1979).Losmismosautoresotor- comparten la AVP con la garon a esta hormona un papel en oxitocina. Elands y cols. (1988) los trastornos autoinmunitarios, así describieron receptores para la como en la formación de oxitocinaenel timo de ratas. anticuerpos y en el proceso de La hormona estimulante maduración de los linfocitos T y tiroidea (TSH), hormona B (Edinger y Garret, 1972). glicoproteica que se libera tras la En condiciones in vitro, la ac­ fijación de factor liberador de la tividad mitótica calcio-dependien­ tirotrojina (TRH) a los recep­ te en los timocitos de la rata es tores hipofisarios, está compues­ estimulada por la vasopresina ta por dos unidades no covalentes (AVP). Además, tanto in vivo (a y ¡3). Entre sus efectos como in vitro, estimula la activi­ inmunitarios más desatacados está dad mitótica de la médula ósea tras el incremento en las respuestas una hemorragia (Hunt y cols., mediadas por anticuerpos, media­ 1977). Los fagocitos tienen luga­ dos o no por linfocitos T (Kruger res de fijación para la AVP, aun­ y cols., 1989), en condiciones in que su función todavía se desco­ vitro. Aumenta la capacidad noce(Blockycols., 1981). Tam­ formadora de rosetas por parte de bién se ha demostrado en el timo las células esplénicas en presen­ la presencia de AVP. cia de glóbulos rojos de camero LaAVP es capaz de incremen­ de una forma dosis-dependiente tar la producción de PGE2 (Weigent y Blalock, 1987). Se fija (Locker y cols., 1983; Johnson y a los linfocitos B, Torres, 1988). Johnson y cols. polimorfonucleares e incrementa la ( 1982) observaron que la AVP es formación de AMPc disminuyen­ capaz de reemplazar las necesi­ do la actividad fagocítica dades de IL-2 para la producción (Harboury cols., 1989b). de IFN-y por parte de las células En células Molt 4 y en células

113 Comunicación, estrés y accidentabilidad esplénicas de ratón que expresan neuroendocrino, está basada en genes de la TSH, se han descrito cuatro postulados : l. capacidad lugares de fijación para el TRH, de síntesis de neurohormonas después del tratamiento del trata­ por parte del sistema miento con la propia TRH inmunitario; 2. existencia de (Harboury cols., 1989a). Para la receptores en las células del TRH, se han descrito dos tipos de sistema inmune para la mayo­ receptores en estas células: uno ría de esos péptidos; 3. capaci­ compatible con el hipofisario y dad de las neurohormonas para otro, que no ha sido descrito a ni­ regular el sistema vel central y que presenta gran inmunitario; 4. efectos de las actividad. Simardycols. (1989), linfocinas sobre los tejidos demostraron que existen fuentes neuroendocrinos. extrahipotalámicas de TRH, como La regulación endógena de la el bazo. inmunidad celular y humoral ante La proliferación celular se la presencia de antígenos, clásica­ inhibe por 1asupresina. La dife­ mente se consideró que estaba renciación en la médula ósea está mediada por inmunoglobulinas cir­ favorecida por los mielopéptidos. culantes, segregadas por células La substancia P incrementa la inmunitarias activadas y síntesis de ADN tras la subpoblaciones de linfocitos T y estimulación con concanavalina A células de soporte (ej.: de los linfocitos de las placas de macrófagos). Sin embargo, exíste Peyer, la síntesis de una creciente evidencia de que las inmunoglobulinas, la liberación de células del sistema inmunitario son histamina y estimula la respuesta capaces de producir una amplia proliferativa. Elpéptido intesti­ variedad de moléculas de carác­ nal vasoactivo (VIP) disminuye ter neuroendocrino que sirven para la producción de Ig, la prolifera­ modular tanto el funcionamiento ción de células T, la producción del sistema inmunitario como del de IL-2 tras la estimulación con sistema nervioso y endocrino. Con-Ay la actividad NK. Diferentes estudios corrobora­ La comunicación exístente en­ ron esta capacidad en los tre el sistema inumne y el sistema linfocitos. Son capaces de sinteti-

114 El estrés y sus bases fisiopatológicas zar y liberar moléculas idénticas a traron que la liberación de ACTH la ACTH, TSH, GH, PRL, por los linfocitos puede estimularse gonadotrofinas y ~-endorfinas por CRF. Smith y cols. (1982) (Weigent y cols., 1990; Homo­ demostraron que la secreción de Delarche y Dardenne, 1986), ACTH puede ser la responsable proopiomelanocortina (POMC), de incrementos en la producción preproencefalina, · VIP, de corticosterona adrenal en ra­ somatostatina, GN-RH, FSH, tones hipofisectomizados. LH, oxitocina y neurofisina Diferentes investigadores (Blalocky cols., 1985; Farrar y (Blalock y Smith, 1980; Smith y cols, 1987; Geenenycols., 1986; Blalock, 1981; Smith y cols., Martiny cols., 1987; Weigent y 1982, 1986; Meyer y cols., Blalock, 1987), cuya misión es la 1987) han encontrado que, en si­ de servir como vectores de co­ tuaciones in vivo e in vitro, tanto municación entre las propias cé­ el CRF como agentes inducidos lulas del sistema inmune y la de por el interferón, estimulan al sis­ modular la función del aparato tema inmunitario a producir neuroendocrino, actuando sobre ACTH. La procedente de sus receptores correspondientes a leucocitos mononucleares es ca­ nivel central. paz de estimular, por parte de cé­ Blalock y Smith (1980), des­ lulas adrenales Y -1 mantenidas en cubrieron que los leucocitos cultivo, la formación de mononucleares del ratón y del ser corticosterona (Smith y Blalock, humano eran capaces de produ­ 1981 ). La ACTH producida por cir ACTH. En otro estudio el sistema inmunitario tiene una (Blalock y Smith, 1985), los mis­ secuencia idéntica a la ACTH de mos autores encontraron que el origen hipofisario (Smithy cols., papel de las hormonas puede ser 1990). más complicado que el clásico Los macrófagos esplénicos son otorgado por los endocrinológos. capaces de producir ACTH Han mostrado que los linfocitos (Lolait y cols, 1986). En las célu­ pueden producir ACTH y ~­ las del sistema inmune se ha iden­ endorfmas. tificado se ha identificado el Meyer y cols. (1987) encon- RNAm para la POMC. La de-

115 Comunicación, estrés y accidentabilidad mostración de producción laactividadadenil-ciclasaenlas ectópica (in vivo) de ACTH en células esplénicas de ratón pacientescontumoresmalignosde (WebsteryDe Souza, 1988). origen linfoide (Pfluger y cols., La síntesis de ACTH por par- 1981; Buzzetti y cols., 1989), ha te del sistema inmunitario se blo­ reforzado los hallazgos anteriores. que a por los glucocorticoides Los primeros en describir la (Blalock y Smith, 1982), median­ producción in vivo de ACTH en te un mecanismo similar a como un granuloma benigno fueron lo hacen en la hipófisis. Smith y Dupont y cols. (1984). Los co/s.(1982),enunaseriedeex­ leucocitos producían suficiente perimentos realizados con aníma• ACTH como para causar un sín- les hipofisectomizados, encontra­ drome tipo Cushing. Otros estu- ron que se producía una cantidad dios identificaron la producción de suficiente de ACTH por parte de ACTH en los leucocitos ratonesinfectadosconelvirusde mononucleares de pacientes con N ewcastle como para conseguir esclerosis múltiple. una secreción adrenocortical ade­ En animales cuada. hipofisectomizados, el CRF pue­ En individuos normales y en de estimular la producción de pacientes con hipopituitarismo, se ACTH por los linfocitos, y esta ha demostrado (Meyer y cols., última es capaz de incrementar la 1987) que un estímulo como la producción de corticosterona hipoglucemia inducida por insulina (Meyery cols., 1987; Heijneny o la vacunación contra el tifus pue­ cols., 1987). Estos estudios de­ den provocar un incremento en la mostraron que el CRF puede in­ producción de ACTH por parte ducir indirectamente la liberación de los leucocitos mononucleares de péptidos derivados de la periféricos. Larsson y cols., POMC a través de la inducción 1988) demostraron que las célu­ de IL-1 por los macrófagos. las esplénicas de ratón producen Otros hallazgos demostraron la fi­ POMC en respuesta al tumor jación específica de CRF en áreas ascítico de Erlich. La ACTH (1- esplénicas con alta concentración 39) se libera por acción del CRF. de macrófagos. La CRF estimula Sin embargo, Smith y cols.

116 El estrés y sus bases fisiopatológicas (1990), encontraron que una incluida su antigenicidad, peso ACTH truncada (1-24) se libera molecular, composición en cade­ bajo la acción del interferón indu­ na múltiple y cromatografia líqui• cido por la presencia de da de alta presión (HPLC) lipopolisacárido bacteriano (Harbour y cols., 1989a). Se ha (LPS). comprobado que la línea de célu­ Tanto el sistema inmunitario las linfoblásticas T molt 4 produ­ como el sistema endocrino, en cen ir-TSH en respuesta a la TRH conclusión, producen ACTH que y que se ha detectado el RNAm se fija a receptores de alta afini­ para las dos cadenas de la TSH dad en ambos sistemas. Se pue­ (a y p) Northen blotting. Otra lí• de hacer una aproximación de las nea celular T (HUT 78), expresa características del receptor el RNAm relacionado con la ca­ adrenal mediante el estudio del dena p de la TSH, pero no se tra­ receptor para la ACTH en las cé­ duce en la cadena p de la proteí• lulas del sistema inmunitario (ej.: na. leucocitos mononucleares ) .. Me­ La producción de TSH por diante este método, en las enfer­ parte de los linfocitos, al igual que medades descritas anteriormente, ocurre con la TSH de origen se han identificado anormalidades hipofisario, responde a los mismos en los receptores de ACTH. reguladores negativos. La pro­ La TSH no se produce única­ ducción de ir-TSH, inducida por mente en la hipófisis. Parece ser la TRH, se reduce con el trata­ que los linfocitos T son la estirpe miento previo de los linfocitos con celular más productora de molé­ triiodotironina (T3) (Harbour y culas similares a la TSH (ir-TSH) cols., 1989a). El número de célu­ en respuesta a estímulos como la las que expresan esta hormona, así Con A, la entero toxina A del Es­ como la cantidad de TSH produ­ tafilococo (Smithy cols., 1983) cida, se ven afectadas por esta o la TRH de origen hipotalámico inhibición. (Harbour y cols., 1989a). La ir­ La importancia funcional de TSH así producida parece idénti­ esta ir-TSH se ve confirmada por ca a la de origen hipofisario en la el hecho de que los ratones mayor parte de sus características, atímicos son hipotiroideos

117 Comunicación, estrés y accidentabilidad (Pierpaoli y Sorkin, 1972). ron alteraciones inmunitarias en Harbour y cols. (1990 b) postu­ pacientes con síndrome laron incluso que existe un eje premenstrual. En series de pacien­ hipotalámico-linfoide-tiroideo tes afectos de enfermedad depre­ (HLT) que sugiere que las células siva mayor (Harbour y cols., inmunitarias responden a los mis­ 1990b), se ha comprobado que mos estímulos y producen TSH de existe un número significativo que la misma manera que las células tienen una respuesta anormal a la pituitarias. El eje hipotalámico-pi­ TRH en la hipófisis y en los tuitario-tiroideo (HPT) está regu­ linfocitos (Figura 7). Parece exis­ lado por cambios tir una alta correlación entre la pro­ medioambientales como aquellos ducción de TSH in vitro por los causados por el estrés, tempera­ linfocitos y la producción in vivo tura, ritmos circadianos, etc., me­ de TSH. Esto puede tener canismos que también parecen implicaciones en enfermedades operar sobre el eje HLT. como la tiroiditis autoinmunitaria Harbour y cols. (1989a) de­ o en el hipotiroidismo. Por otra terminaron que el efecto sobre la parte, puede existir una activación síntesis y liberación de TSH del eje HLT durante el estrés, ya linfocítica es la acción más impor­ que la TSH forma parte del eje tante de la TRH sobre las células HPT. inmunitarias. Bajo condiciones in Ebaugh y Smith (1989), de­ vitro, también se ha visto que la mostraron que los linfocitos huma­ TRH aumenta las respuestas me­ nos son capaces de sintetizar LH diadas por anticuerpos. Este in­ (ir-LH). Es muy probable que esta cremento tiene lugar a través de hormona, de origen linfocitario, su acción sobre la cinética de la tenga un papel en la función TSH, en tanto que tras la reproductora, ya que su secreción estimulación con TRH se produ­ se incrementa en presencia de ce un aumento en el RNAm de la GnRhH. La linfopenia, de hecho, TSH-~ (Kruger y cols., 1989). está presente en ciertas anomalías El eje HLT parece tener una de la capacidad reproductora. implicación en la enfermedad. El sistema nervioso o el siste­ Halbreich y Liu ( 1989) descubrie- ma neuroendocrino se ven sorne-

118 El estrés y sus basesfisiopatológicas ti dos a algún tipo de modulación ron que la liberación de hormo­ por determinados factores nas luteinizantes (LH-RH y LH) humorales generados por el siste­ se estimula por el TNS-5 y el ma inmunitario. Farrar y cols. TNS-84. La IL-1 incrementa las (1987) descubrieron receptores concentraciones plasmáticas de para la IL-1 i la IL-3. Ambas po­ GH y PRL y disminuye las de seen receptores en áreas especí• TSH. El factor del complemento ficas para el SNC. En el cerebro C3a reproduce los efectos de la de la rata, la distribución de re­ doparnina en las vías hipotalárnicas ceptores para la IL-1 es muy am­ (Hall y Goldstein, 1981). plia, detectable fácilmente en de­ La proliferación de terminadas localizaciones, inclu­ oligodendrocitos en ratas en con­ yendo el hipotálamo ventrom

TRH Glu-His-Pro f'i.H TRH t (-) (-) 1 T3

Sistema Inmunitario ~7 Célula Hípofisaria Glándula Tiroides

Figura 7. Interacciones entre el Sistema Inmunitario y el eje hipotálamo­ hipofisario-tiroides

119 Comunicación, estrés y accidentabilidad DNA y RNA en cultivos de entorno, y el sistema inmune, ac­ glioblastos indiferenciados (Hall y tuando como órgano sensorial in­ Goldstein, 1981). Por último, se temo es capaz de reconocer estí• ha comprobado (Farrar y cols., mulos no cognitivos (bacterias, 1987) que algunos tejidos nervio­ virus, antígenos,.) enviando infor­ sos (ej.: células de la microglía) mación al sistema neuroendocrino sintetizan interleucinas (IL-1, IL- mediante hormonas originadas en 2, IL-3, IL-6, TNF-a), molécu­ los linfocitos (Figura 8). las de marcado carácter inmunitario. En conclusión, el sistema ner­ vi oso es capaz de modular al sis­ tema inmune en función de los es­ tímulos sensoriales que percibe del

Sistema Nervioso Central

Inervación IL mierogliales

Citoquinas Neuropéptidos ··wf 11;

Células Inmunitarias

Figura 8. Sistema Nervioso y Sistema inmunitario : comunicación bidireccional.

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