(ADMA) En La Especie Humana Universitas Médica, Vol

Universitas Médica ISSN: 0041-9095 [email protected] Pontificia Universidad Javeriana Colombia

García, Grégory Alfonso; Clavijo, Dianney; Mejía, Omar Ramón; Casariego, Ciro Alfonso; García Cardona, Ananías; Hernández Vela, Sergio; Báez, Segundo Anunciación; Cobos, Claudia Biologia, patobiología, bioclínica y farmacoterapéutica de la di-metil-arginina asimétrica (ADMA) en la especie humana Universitas Médica, vol. 47, núm. 4, 2006, pp. 335-348 Pontificia Universidad Javeriana Bogotá, Colombia

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ARTÍCULOS DE REVISIÓN

Biología, patobiología, bioclínica y farmacoterapéutica de la di-metil-arginina asimétrica (ADMA) en la especie humana

Grégory Alfonso García, MD* Dianney Clavijo, MD** Omar Ramón Mejía, MD*** Ciro Alfonso Casariego, MD**** Ananías García Cardona, DDC***** Sergio Hernández Vela, MD****** Segundo Anunciación Báez, Biol MSc******* Claudia Cobos********

Al respecto del óxido nítrico (ON) y versidad El Bosque; Facultad de Medicina y Facultad de Rehabilitación, Terapia y Desarro- la molécula di-metil-arginina asimé- llo Humano, Instituto de Ciencias Básicas, Uni- trica, ADMA, de la que trataremos, se versidad del Rosario, Bogotá, D.C., Colombia. **** Docente, Director, Unidad de Educación, Fun- podría aplicar la máxima “El rey rei- dación Universitaria UNISANITAS (FUS), Bo- na pero no gobierna”. Así definía el gotá, D.C., Colombia. Docente (R) Unidad de Morfología. Universidad Nacional de Colom- bia, Bogotá, D.C., Colombia. ***** Docente, Facultad de Medicina y Facultad de * Docente, Facultad de Medicina, Fundación Uni- Rehabilitación, Terapia y Desarrollo Humano, versitaria UNISANITAS (FUS); Unidad Instituto de Ciencias Básicas, Universidad del Bioclínica, Facultad de Medicina, Escuela Co- Rosario, Bogotá, D.C., Colombia. lombiana de Medicina, Universidad El Bos- ****** Docente, Unidad Bioclínica, Facultad de Me- que; catedrático especialización en Laboratorio dicina, Escuela Colombiana de Medicina, Uni- de Inmunología Clínica, Facultad de Ciencias, versidad El Bosque; Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D.C., Universidad Militar Nueva Granada, Bogotá, Colombia. D.C., Colombia. ** Docente, Facultad de Medicina, Universidad ******* Docente, Unidad Bioclínica, Facultad de Me- Nacional de Colombia; Facultad de Medicina dicina, Escuela Colombiana de Medicina, Uni- y Facultad de Rehabilitación, Terapia y Desa- versidad El Bosque, Bogotá, D.C., Colombia. rrollo Humano, Instituto de Ciencias Básicas, ******** Estudiante, XI semestre, Facultad de Medici- Universidad del Rosario, Bogotá, D.C., Co- na, Instituto de Ciencias Básicas, Universidad lombia. del Rosario; interna junior rotatoria, Funda- *** Docente, Unidad Bioclínica, Facultad de Me- ción Santa Fe de Bogotá, Bogotá, D.C., Co- dicina, Escuela Colombiana de Medicina, Uni- lombia.

UNIVERSITAS MÉDICA 2006 VOL. 47 Nº 4 336 político e historiador francés Louis cies reactivas del oxígeno, farmacología, Adolphe Thiers (1797-1877) a la mo- homeostasis, neurociencia, óxido ní- narquía constitucional. trico, sintetasa de óxido nítrico, patobiología, patología, radical libre, Resumen señalamiento celular, radical libre, te- rapéutica. El óxido nítrico (ON) es un radical libre gaseoso que juega importantes fun- Abstract ciones en señalamiento celular, expresión y regulación génica, energé- The nitric oxide (NO) is a gaseosus free tica celular, proliferación celular y radical that plays prominent roles in citostasis, e inmunidad celular y tole- cell signaling, gene expression and rancia, e incluso, funciones inflama- regulation, cellular energetics, cell torias. Aunque el óxido nítrico tiene proliferation and cytostasis, and cell roles beneficiosos como citotrófico, immunity and tolerance including vasodilatador, antiangiogénico, an- inflammatory functions. Although titrombótico, antiinflamatorio, en de- NO serves benificial roles as fensa inmune, antiproliferativo y cytotrophic, vasodilator, anti- antioxidante, su excesiva producción angiogenic, antithrombotic, anti- puede ser citotóxica, vasoconstricto- inflammatory, host defense, ra, proangiogénica, protrombótica, antiproliferative and antioxidant, proinflamatoria, proproliferativa y excessive production can be cytotoxic, oxidante; esto se debe a la producción vasoconstrictor, pro-angiogenic, endógena de intermediarios reactivos prothrombotic, pro-inflammatory, pro- del nitrógeno, el oxígeno o ambos. El proliferative and oxidant, it is because inhibidor endógeno de las sintetasas de endogenous production of reactive óxido nítrico (NOS), di-metil-arginina nitrogen and/o oxygen intermediates. asimétrica (ADMA), al reducir la The endogenous inhibitor of the biodisponibilidad del óxido nítrico, nitric oxide synthase, asymmetric puede desencadenar efectos patológicos. dimethylarginine (ADMA), by reducing Las altas concentraciones plasmáticas de nitric oxide (NO) availability, may ADMA pueden representar un impor- trigger pathologic effects. A high plas- tante riesgo cardiovascular. Esta revi- ma concentration of ADMA may sión explora el conocimiento colectivo represent an important cardiovascular del papel del ADMA en biología, factor risk. The review explores the patobiología, bioclínica y nuevas opor- collective knowledge of the role ADMA tunidades en prevención y promoción. in human biology, pathobiology, bioclinic and new opportunities in Palabras clave: ADMA (di-metil- prevention and treatment. arginina asimétrica), bioquímica, bio- logía, biología celular y molecular, Key words: ADMA (asymmetric especies reactivas del nitrógeno, espe- dimethylarginine), biochemistry,

GARCÍA G.A., CLAVIJO D., MEJÍA O.R., Y COLS., BIOLOGÍA, PATOBIOLOGÍA, BIOCLÍNICA Y... 337 biology, cell signaling, free radical, papeles beneficiosos como citotrófico, homeostasis, molecular cell biology, vasodilatador, antiangiogénico, anti- neuroscience, nitric oxide (NO), nitric trombótico, antiinflamatorio, en oxide-synthetases (NOS), pathobiology, defensa inmune del huésped, anti- pathology, pharmacology, radical proliferativo y antioxidante, su exce- nitrogen species (RNS), radical oxygen siva producción puede ser citotóxica, species (ROS), therapeutic. vasoconstrictora, proangiogénica, pro- trombótica, proinflamatoria, propro- Introducción liferativa (mitógeno) y oxidante, a La comunicación en los organismos causa de la producción endógena de complejos es un fenómeno por medio intermediarios reactivos del nitrógeno del cual garantizan la génesis de la o el oxígeno[1-3]. homeostasis, que es la base del traba- Con esta revisión pretendemos ofre- jo en grupo, en aras de garantizar cer una visión actual del conocimiento eventos como la aclimatación frente a integral de la biología, la patología y la un cambio interno o externo. En 1980 clínica humana de la di-metil-arginina aparecen los gases en la trama, con la asimétrica (ADMA), como reguladora aparición en escena del óxido nítrico, del óxido nítrico, y las nuevas oportu- con el posterior descubrimiento en nidades en prevención, promoción y escena del monóxido de carbono (CO) terapia farmacológica de esta molécu- de producción endógena. Esta trans- la, todo esto en aras de ofrecer un ma- misión celular (gasocrina o eolocrina) terial en idioma español que sea es en la actualidad uno de los focos realmente útil. de estudio más prolíficos y, en especial, la temática del óxido nitroso es El óxido nítrico es una interesante un campo de muy rápida y creciente molécula con un comportamiento com- importancia en biología, patobiología, plejo en condiciones normales y pato- bioclínica y terapia farmacológica hu- lógicas. Su conocimiento ha sido mana, desde su mención ad honorem fundamental para explicar ciertos fenó- como la molécula del año en 1992. menos, en especial, los relacionados con entidades nosológicas que son ver- El óxido nítrico es un radical libre daderos problemas de salud pública, gaseoso que posee importantes fun- como lo son las enfermedades cardio- ciones en señalamiento celular, expre- vasculares. Es por eso que el hallazgo sión y regulación génica, energética de ADMA como un inhibidor endó- celular, proliferación celular y citos- geno de las sintetasas del óxido nítrico tasis, e inmunidad celular y toleran- abre un nuevo campo en lo relacionado cia, incluso funciones inflamatorias. con biología, patobiología, bioclínica y Aunque el óxido nítrico desempeña terapia farmacológica humana.

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Metodología Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB)[13]. Los aspectos farmaco- Para llevar a cabo la revisión, decidi- lógicos y toxicológicos se documen- mos consultar y revisar la literatura taron a partir de la Farmología y científica médica humana, haciendo terapeútica de Goodman & Gilman, una búsqueda electrónica en editada por J. G. Hardman y L. E. PUBMEDLINE (National Library of Limbird et al.[14]. Asimismo, como Medicine database)[4] y algunos ban- fuente adicional, consultamos lo que cos de genética humana, tales como se considera un texto fundamental so- el Banco del Instituto Nacional de Sa- bre las enfermedades del metabolismo lud de los Estados Unidos[6], el Ban- humano, la Enciclopedia de las enfer- co de la Universidad de Alberta en medades metabólicas humanas, edi- Canadá[7], el Banco Enciclopedia de tada por Scriver[15]. Los aspectos Genes y Genomas de Kyoto en Ja- bioclínicos se fundamentaron, además pón[6] y el Banco MIM (Mendelian de todas las fuentes anteriores, con la Inheritance McKusick)[8]. Utilizare- consulta del banco The Human Gene mos las nomenclaturas aceptadas por Mutation Database, del Instituto de la Human Genome Organization Genética Médica de la Universidad (HUGO)[9] y la codificación asigna- Cardiff[16]. Finalmente, para el sus- da por el banco MIM para nominar tento adecuado de lo relacionado con genes, proteínas y enfermedades, dado la hematología e inmunología, se con- que, en la actualidad, se utiliza amplia- sultaron tres grandes textos enciclopé- mente en biología, patología y clínica dicos en este campo, como son el texto humana; tal vez el MIM es el mayor editado por Richard Stiehm[17], el edi- banco de información existente, es tado por W. Paul[18] y el editado por actualizado día a día y es de obligato- Stamtoyannopoulos et al.[19]. rio conocimiento y consulta en estas áreas. Para documentar la función de Contextualización y definición del las proteínas codificadas consultamos problema los bancos Geneatlas[10], UniProtKB/ Swiss-Prot[11] y Genecard[12], éste Por mucho tiempo el óxido nítrico se último formado por el asocio de dos ha reconocido como un gas nocivo y grandes en genética: el Instituto un agente de contaminación ambien- Weizzman y el Instituto Xennex.Inc. tal y, dentro de los parámetros de la Para los aspectos bioquímicos, en biología, resulta bastante curioso y pa- especial en lo relacionado con radójico su papel como un mediador enzimas, se consultó también el ban- de la comunicación celular que ejerce co de la International Union of acciones celulares autocrinas, tisulares

GARCÍA G.A., CLAVIJO D., MEJÍA O.R., Y COLS., BIOLOGÍA, PATOBIOLOGÍA, BIOCLÍNICA Y... 339 paracrinas y sistémicas endocrinas; de la liberación hormonal y de esto último porque puede ser transpor- neurotransmisores[21]. tado por proteínas plasmáticas (por ejemplo, albúmina y hemoglobina) desde un sitio primario de biosíntesis Fisiología y patofisiología del a sitios blanco distantes. óxido nítrico

Se ha estimado que la concentra- Sus funciones celulares fisiológicas es- ción de nitrosotioles plasmáticos es tan tán enfocadas a la regulación del me- sólo de 1uM, cuya forma más abun- tabolismo energético, la regulación de dante es la nitroso-albúmina, y se ha la expresión génica, la regulación de la sugerido que está directamente rela- división y la proliferación celulares, la cionada con la concentración regulación de la decisión entre vida y intracelular. Otros transportadores muerte, la regulación del metabolismo plasmáticos son la proteína de mem- hidroelectrolítico y la regulación de las brana del eritrocito, AE1 (inter- cascadas de transducción de señales. cambiador aniónico), que en la no- A partir de estas funciones fisiológi- menclatura especializada de antígenos cas celulares se fundamenta la regula- de superficie hematoinmune corres- ción de la actividad contractil del ponde a CD233, y la transpeptidasa músculo liso y el músculo estriado, gamma-glutamil-cisteína a CD224[20]. tanto esquelético como cardiaco, la actividad hematoinmune (tanto inmu- En realidad, al cubrir su temática, nidad como autoinmunidad), la acti- es deducible que el panorama ha cam- vidad neurobioquímica y la actividad biado en muy pocos años desde la des- vascular, entre otras[21]. cripción inicial como una sustancia vasoactiva, hasta como una sustancia Su papel en el metabolismo ener- con múltiples funciones que actúa en gético es múltiple, pero es importante casi todo tipo de célula, con una diná- mencionar que, por medio de la gene- mica clave como: neurotransmisor, en ración de GMPc, el óxido nítrico acti- especial, en el aprendizaje, la memo- va la expresión del gen codificante de ria y la fase cefálica de la excitación PGC1A (coactivador isoforma 1 alfa sexual; panregulador del músculo liso para el factor de transcripción (por ejemplo, vasodilación, vacia- PPARG), el cual ha mostrado convin- miento gástrico y erección del pene); centemente una actividad que propi- regulador vascular de corazón y riño- cia la generación de mitocondrias nes; regulador hematoinmune (in- (biogénesis mitocondrial), ya que ac- munidad, tolerancia, inflamación, túa como un regulador positivo de la agregación plaquetaria); y regulador actividad de los factores de transcrip-

UNIVERSITAS MÉDICA 2006 VOL. 47 Nº 4 340 ción nuclear respiratory factors (NRF) células T derivado del estroma tímico y mitochondrial transcription factor A (TSTGF), como periféricamente[25]. (mtTFA), que son reguladores maes- tros de la expresión de genes nuclea- Otra función biológica del óxido res de destino mitocondrial y de genes nítrico es la regulación del metabolis- del genoma mitocondrial, respectiva- mo del hierro. Los niveles elevados de mente[22]. óxido nítrico unen a las proteínas iron regulatory proteins (IRP) Es así que se puede determinar gro- —reguladoras del hierro—, las cuales seramente que las concentraciones pasan de comportarse enzimáti- nanomolares son antioxidantes, camente como aconitasas-citosólicas vasculotróficas (vasodilatador, regula- a hacerlo como proteínas IRP, que dor de la permeabilidad, regulador de unen regiones reguladoras del tipo la angiogénesis), antitrombóticas, untranslated region (UTR) no tradu- antiinflamatorias, antiapoptóticas y cibles génicamente, es decir, que son antiproliferativas (citostasis) y, por el regiones de ARN mensajero que no contrario, las concentraciones micro- son codificadoras de segmentos molares son prooxidantes, vasopáticas proteicos en los extremos de los (vasocontrictoras, propermeabili- ARN mensajeros que codifican para dad, proangiogénicas), protrombóticas, varias proteínas involucradas en la proinflamatorias, proapoptóticas y biodinámica del hierro y, en esa for- promitógenas. En el determinante pa- ma, evitan que sean traducidas tológico para los vasos, la activación génicamente a sus proteínas corres- desaforada de la isoforma, clásicamen- pondientes. En la anemia de las enfer- te denominada inducible, se relaciona medades crónicas, mediante este con la hipotensión grave y la activi- mecanismo, hay un exceso de alma- dad cardiaca inotrópica negativa en el cenamiento de hierro reticuloen- contexto de la sepsis[23, 24]. dotelial, que no permite su disposición para la hemoglobina[26]. Una temática fundamental del papel que tiene el óxido nítrico en la inmunidad es el de la nitración como un Regulación de las sintetasas de factor asociado en la inmunogenicidad óxido nítrico por la di-metil- de antígenos, lo que es clave en in- arginina asimétrica munidad y en autoinmunidad. En re- lación con esto último, el óxido nítrico Sintetasas de óxido nítrico es un factor proapoptótico para linfocitos T autorreactivos, tanto a ni- Hasta ahora se han identificado 8 vel central, en el timo, en forma coac- isoformas de sintetasas de óxido nítri- tiva con el factor de crecimiento para co, de las cuales las mejor caracteri-

GARCÍA G.A., CLAVIJO D., MEJÍA O.R., Y COLS., BIOLOGÍA, PATOBIOLOGÍA, BIOCLÍNICA Y... 341 zadas son las isoformas NOS1, NOS2A vierte directamente la arginina estruc- y NOS3; la NOS2B, la NOS2C, la tural de la bradicinina hacia L-citrulina NOS4 y la mtNOS (mitocondrial) es- y óxido nítrico, a partir del cerebelo tán siendo caracterizadas inicialmen- de la rata. Clásicamente se ha acepta- te estructural y funcionalmente. Fuera do que las isoformas NOS1 y NOS3 de ello, la enzima NADPH-dependent son consistentes con una expresión diflavin oxidoreductase 1 (NDOR1, basal y que la isoforma NOS2 es de también denominada NR1) es una oc- expresión inducible, en particular en tava enzima con actividad de células fagocíticas. Sin embargo, el biosíntesis de óxido nítrico, de alta panorama es más complejo y hoy se expresión en la placenta y en líneas aprecia que la NOS2 es esencial en al- neoplásicas. gunos sitios de la economía y que las NOS1 y NOS3 son inducibles en otros Existen reportes sobre la existen- sitios bajo ciertas condiciones. En la cia de isoenzimas sintetasas del óxido tabla 1 se expone la genética, la ge- nítrico (NOS), como uno que muestra nómica, la proteómica y la patobio- la existencia de una enzima que con- logía de estas enzimas.

Tabla 1 Genética, genómica, proteómica y patología de las NOS y sus proteínas reguladoras

Proteína MIM Locus Código Código Códigos Función Código Entidad Gen gene-atlas gene-card UniProtKB/ enzima patológica Swiss-Prot IUBMB monogénica (código MIM) NOS1 163731 12q24.2- HGNC:7872 GC12M116111 P29475 Óxido- 1.14.13.39 Estenosis pilórica (nNOS: 24.31 reductasa hipertrófica neuronal) infantil (MIM179010) NOS2A 163370 17cen- HGNC:7873 GC17M023107 P35228 Óxido- 1.14.13.39 Hipertensión (iNOS: q11.2 reductasa arterial esencial inducible (MIM145500), macrófago- Resistencia a hepatocito) infección malárica (MIM248310), gen de susceptibilidad a diabetes mellitus tipo 1, gen modificador de nefropatía diabética en diabetes mellitus tipo 1, gen modificador en enfermedad de Parkinson, ¿esclerosis múltiple? (continúa)

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(continuación)

Proteína MIM Locus Código Código Códigos Función Código Entidad Gen gene-atlas gene-card UniProtKB/ enzima patológica Swiss-Prot IUBMB monogénica (código MIM) NOS2B 600719 17p13.1- HGNC: 7874 GC17U900582 P81272 Óxido- 1.14.13.39 Aún no q25 reductasa NOS2C 600720 17p13.1- HGNC: 7875 GC17U900583 Q14961 Óxido- 1.14.13.39 Aún no q25 reductasa NOS3 163729 7q36 HGNC: 7876 GC07P150125 P29474, Óxido- 1.14.13.39 Susceptibilidad a O14937, reductasa vasoespasmos Q495E5, coronario y Q548C1, enfermedad Q674R7, isquémica Q6GSL5 cardiaca, susceptibilidad a hipertensión gestacional, hipertensión arterial con hipertrofia ventricular izquierda, hipertensión resistente a terapia farmacológica convencional, susceptibilidad a enfermedad de Alzheimer de presentación tardía, gen modificador de nefropatía diabética en diabetes mellitus tipo 1, gen modificador en la enfermedad poliquística del adulto autosómica dominante, gen modificador en la enfermedad de Fabry. NOS4(NOS 163728 No No definido No definido No definido Óxido- 1.14.13.39 Aún no condrocito) definido aún aún aún reductasa aún NOS No 4q12 HGNC: GC04M057670 No definido Óxido- 1.14.13.39 Aún no Mitocondrial definido 28473 aún reductasa (AtNOS/ aún C4ORF14/ MGC3232) NDOR1 606073 9q34.2 HGNC: GC09P137375 Q86US9, Óxido- No Aún no (NADPH- 29838 Q96BC6, reductasa definido dependent Q9UHB4 claramente diflavin aún oxidoreductase 1-)

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Por su estructura y función, estas Las chaperoninas Hsp90 se aco- enzimas están en el grupo I en la cla- plan a las NOS y las activan. Las sificación general de enzimas, es de- Hsp90 forman un complejo con su cir, son oxidorreductasas. Actualmente familiar Hsp70 por medio de la pro- se asume que son enzimas cuya acti- teína de acople HOP/STIP1 (hsp70/ vidad es la oxigenación del nitrógeno hsp90-organizing protein/stress- del grupo guanidino de la L-arginina induced phosphoprotein 1). La activi- y la reducción de la coenzima NADPH dad moldeadora dependiente de la (forma reducida del nucleótido ATPasa de las Hsp90 es activada por fosfato de adenina-nicotinamida). la proteína p38/AHSA1 (activator of Las NOS poseen dos grandes módu- heat-shock 90 kd protein ATPase los proteicos: uno es un módulo 1)[28]. reductasa (también denominado diaforasa) carboxiterminal con un do- Definición de la di-metil-arginina minio reductasa de la coenzima asimétrica, ADMA NADPH, un dominio reductasa de la coenzima FAD, un dominio reductasa La di-metil-arginina asimétrica) es el de la coenzima FMN y un dominio que inhibidor endógeno de las NOS, ori- se une a calmodulina; y el segundo es ginalmente descubierta como una un módulo oxidasa aminoterminal con toxina urémica, la cual se une al sitio un dominio oxigenasa de la coenzima de entrada de la L-arginina compitien- BH4, un dominio oxigenasa del tipo do con ésta; esto favorece la inhibi- HEMO y el dominio ligador del ción enzimática. Otro potente sustrato L-arginina. Como parte de la inhibidor de las mismas condiciones reacción, se forma un intermediario es la N (omega)-metil-L-arginina altamente reactivo denominado N- (MMA)[29, 30]. hidroxi-L-arginina, el cual se forma por la oxidación inicial que es susten- tada por los electrones provenientes Biosíntesis: bioquímica básica de del NADPH y de la incorporación de las enzimas biosintetizadoras del un átomo de oxígeno que se obtiene a ADMA partir del oxígeno molecular. La N- hidroxi-L-arginina, tras una oxidación Se biosintetiza mediante la metila- posterior que necesita de dos electro- ción del nitrógeno guanidino de las nes donados por BH4, puede liberar argininas estructurales proteicas por las la L-citrulina y el óxido nítrico. En la enzimas proteína-arginina-metil- estequiometría total se observa que se transferasas (PRMT), cuya actividad usan 1,5 mol de NADPH y 2 mol de depende de la s-adenosil-metionina, y oxígeno molecular[27]. posteriormente, es liberada proteolíti-

UNIVERSITAS MÉDICA 2006 VOL. 47 Nº 4 344 camente. Inicialmente, se genera el nal normal que fuera de ser un meca- intermediario mono-metil (L-NMMA). nismo regulador de la función proteica, adicionalmente en forma favorable por Las PRMT se clasifican en dos competición de sustrato inhibe la mo- grandes grupos, las del tipo I (PRMT1, dificación por MG hacia productos de PRMT3, PRMT4 y PRMT6), que glicosilación avanzada, AGE. Como es sintetizan la molécula asimétrica irreversible, es evidente que sólo se (ADMA), y las del tipo II (PRMT5 y neutraliza por proteólisis[31]. PRMT7), que sintetizan la molécula simétrica (SMDA). Las transferasas PRMT2, PRMT8 y PRMT9 no se han Biocatabolismo: bioquímica clasificado aún. Las proteínas básica de las enzimas arginina-metiladas tienen una alta tasa biocatabolizadoras de recambio. La ADMA tiene su propio ciclo La metilación irreversible de la metabólico. Las di-metil-arginina-di- arginina como tal es un proceso de metil-amino-hidrolasas (DDAH) son gran esencia biológica, que regula pro- enzimas intracelu-lares que catabo- cesos como la transcripción génica, la lizan por hidrólisis la ADMA y, así, traducción génica y el corte y el em- regulan su concentración. Por medio palme alternativo del ARN mensajero de mecanismos aún no claros, la (splicing). La metilación de la arginina DDAH2 puede regular negativamen- es un mecanismo protector en contra te la secreción de su sustrato ADMA e de las modificaciones por dicarbonilos incrementa la expresión de VEGFA/ reactivos tales como el metil-glioxal VPF (factor de crecimiento vascular (MG), el cual es una molécula producto endotelial isoforma A/factor de per- colateral de la glicólisis y otras vías meabilidad vascular). No toda la metabólicas, con actividad citotóxi- ADMA es degradada y escapa a partir ca, que modifica proteínas y ácidos de las células a través de transporta- nucleicos, y el cual naturalmente se dores para aminoácidos catiónicos, los neutraliza mediante la detoxificación cuales también están implicados en la catalizada por el sistema enzimático captación por otras células o en la glioxalasa y el sistema de las carbo- recaptación por parte de la misma cé- nil-reductasas. La arginina natural y lula que lo produce. La ADMA se eli- el intermediario monometil-arginina mina por riñón e hígado y, en parte, proteicas son blanco entre otras reac- puede excretarse por vía urinaria. ciones de la deiminación por enzimas Tanto las PRMT como las DDAH son PAD (proteína-arginina-deiminasas), reguladas por estrés de oxidorre- como una modificación postraduccio- ducción[32].

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En la tabla 2 se consignan la y la patobiología de las diversas genética, la genómica, la proteómica enzimas.

Tabla 2 Genética, genómica, proteómica y patología del ADMA

Proteína MIM Locus Código Código Códigos Función Código Entidad Gen gene-atlas gene-card UniProtKB/ enzima patológica Swiss-Prot IUBMB monogénica (código MIM) DDAH1 (dimethy 604743 1p22 HGNC: GC01M085496 O94760, di-metil- EC 3.5.3.18 Aún no larginine dimethy 2715 Q5VWX2 arginina- laminohydrolase 1-) metil- amino- hidrolasa DDAH2 (dimethy 604744 6p21.3 HGNC: GC06M031803 O95865, di-metil- EC 3.5.3.18 Aún no larginine 2716 Q5SRR8, arginina- dimethylaminohydrolase Q5SRR9 metil- 2-) amino- hidrolasa PRMT1 /HRMT1L2 602950 19q13 HGNC: No definido aún Q99873, Arginina- EC 2.1.1.- Aún no (HMT1-LIKE 2)/ IR1B4 5187 Q2VP93, metil- (interferon receptor Q8WUW5 transferasa 1-bound protein 4)/ HCP1/ANM1 PRMT2/ HRMT1L1 601961 21q22.3 HGNC: No definido aún P55345, Arginina- EC 2.1.1.- Aún no 5186 Q498Y5, metil- Q49AF9 transferasa PRMT3 603190 11p15.1 HGNC: No definido aún O60678, Arginina- EC 2.1.1.- Aún no 30163 Q8WUV3 metil- transferasa PRMT4/CARM1 603934 19p13.2 HGNC: GC19P010843 Q86X55 Arginina- EC 2.1.1.- Aún no (coactivator-associated 23393 metil- arginine transferasa methyl-transferase 1) PRMT5/ HRMT 604045 14q11. HGNC: No definido aún O14744 Arginina- EC 2.1.1.- Aún no 1L5/SKB1(SHK1 2-21 10894 metil- kinase-binding protein transferasa 1, s. pombe, homolog of)/ IBP72(ICLN-binding protein, 72-KD) PRMT6/HRMT6 608274 1p13.2 HGNC: No definido aún Q96LA8 Arginina- EC 2.1.1.- Aún no 18241 metil- transferasa PRMT7 610087 16q22.1 HGNC: GC16P066902 Q9NVM4 Arginina- EC 2.1.1.- Aún no 25557 metil- transferasa PRMT8/HRMT1L3/ 610086 12p13.3 HGNC: No definido aún Q9NR22 Arginina- EC 2.1.1.- Aún HRMT1L4 5188 metil- transferasa PRMT9/ FBXO11/VIT1 607871 2p21 HGNC: GC02M047945 Q86XK2, Arginina- EC 2.1.1.- Baja 13590 Q52ZP1, metil- expresión Q53RT5 transferasa en lesiones cutáneas por vitiligo

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Patología clínica de la ADMA: un es un promisorio campo de investiga- nuevo marcador de enfermedad ción en diseño de fármacos. Además, cardiovascular teóricamente la molécula o sus derivados serían clave en estados patoló- Los niveles de ADMA están elevados gicos en los cuales la causa o la en insuficiencia renal y enfermedad consecuencia son los elevados nive- cardiovascular (enfermedad hiperten- les de óxido nítrico. Por lo tanto, es siva, incluso las variantes gesta- un blanco potencial para intervencio- cionales), diabetes, aterosclerosis, nes terapéuticas[35-37]. hiperhomocisteinemia) y en el síndro- me metabólico X (de Reaven). De tal Conclusión forma que aparece como un nuevo marcador de riesgo en este campo, pero El óxido nítrico y sus derivados su valor pronóstico permanece sin reactivos, tanto los radicales libres definirse[33, 34]. como los que no los son, generan una problemática llamativa, interesante y Terapia farmacológica de la ante todo importantísima en el com- ADMA portamiento celular, tisular y sistémico. Es un tema fascinante con múltiples Gran parte de la terapéutica far- ramas y nodos confluentes en la te- macológica y no farmacológica para mática biológica y patológica. El he- las entidades nosológicas menciona- cho de que se pueda modular la das afecta negativamente los niveles producción de ADMA, abre nuevas plasmáticos de ADMA. ventanas en terapia farmacológica, en particular, en lo relacionado con la Por otra parte, el desarrollo de patología cardiovascular. inhibidores de la biosíntesis de ADMA

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